ΑΠΟΦΑΣΗ ΤΟΥ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟΥ της 28ης Ιουλίου 1989 για την αποδοχή εκ μέρους της Ευρωπαϊκής Οικονομικής Κοινότητας αποφάσεως/συστάσεως του ΟΟΣΑ για τη συμμόρφωση με τις αρχές της Ορθής Εργαστηριακής Πρακτικής ( 89/569/ΕΟΚ )

ΤΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ΤΩΝ ΕΥΡΩΠΑΙKΩΝ ΚΟΙΝΟΤΗΤΩΝ,

ιΕχοντας υπόψη :

τη συνθήκη για την ίδρυση της Ευρωπαϊκής Οικονομικής Κοινότητας, και ιδίως το άρθρο^113,

την πρόταση της Επιτροπής,

Εκτιμώντας :

ότι το Συμβούλιο του Οργανισμού Οικονομικής Συνεργασίας και Ανάπτυξης ( ΟΟΣΑ ) εξέδωσε στις 12^Μαΐου 1981 απόφαση σχετικά με την αμοιβαία αναγνώριση των δεδομένων κατά την αξιολόγηση χημικών ουσιών και ότι σύντομα θα υιοθετήσει απόφαση/σύσταση για τη συμμόρφωση με τις αρχές της Ορθής Εργαστηριακής Πρακτικής, που προβλέπει την εφαρμογή της Ορθής Εργαστηριακής Πρακτικής, από τις χώρες μέλη του ΟΟΣΑ, καθώς και την αμοιβαία αναγνώρισή τους στις χώρες μέλη του ΟΟΣΑ

ότι η εν λόγω απόφαση/σύσταση θα αποτελέσει το αναγκαίο πλαίσιο για τη σύναψη συμφωνιών μεταξύ των χωρών μελών του ΟΟΣΑ σχετικά με την αμοιβαία αναγνώριση της συμμόρφωσης με την Ορθή Εργαστηριακή Πρακτική

ότι κύριος στόχος οποιασδήποτε συμφωνίας σχετικά με την αμοιβαία αποδοχή των αποτελεσμάτων των μη κλινικών

δοκιμών χημικών προϊόντων σύμφωνα με την Ορθή Εργα -

στηριακή Πρακτική, προκειμένου να αξιολογηθεί η ασφά -

λεια τους προτού τοποθετηθούν στην αγορά, είναι κατά κύριο λόγο να καταστεί δυνατή η αρμονική ανάπτυξη του εμπορίου μεταξύ των ενδιαφερομένων μερών

ότι μια τέτοια συμφωνία θα καταστήσει δυνατή την αποφυγή της επανάληψης δοκιμών στη χώρα προορισμού και την εξάλειψη των εμποδίων στο διεθνές εμπόριο, που αυτό συνεπάγεται ότι ως εκ τούτου θα διευκολυνθεί η τόνωση των εξαγωγών

ότι μόνο η αναγνώριση των αποτελεσμάτων στο επίπεδο της Κοινότητας θα εξασφαλίσει για όλους τους κοινοτικούς

κατασκευαστές και εργαστήρια ισοδύναμες συνθήκες ανταγωνισμού στις αγορές των ενδιαφερομένων τρίτων χωρών

ότι και η λειτουργία της εσωτερικής αγοράς απαιτεί την ενιαία αντιμετώπιση σε όλη την Κοινότητα των χημικών προϊόντων καταγωγής τρίτων χωρών, και ως εκ τούτου των αποτελεσμάτων των δοκιμών που διενεργούνται στις εν λόγω χώρες για τα προϊόντα αυτά προκειμένου να τοποθετηθούν στην αγορά

ότι, με την οδηγία 87/18/ΕΟΚ του Συμβουλίου της 18ης Δεκεμβρίου 1986 για την εναρμόνιση των νομοθετικών, κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων σχετικά με την εφαρμογή των αρχών της ορθής εργαστηριακής πρακτικής και τον έλεγχο της εφαρμογής τους κατά τις δοκιμές των χημικών ουσιών^(1 ) και της οδηγίας 88/320/ΕΟΚ του Συμβουλίου της 7ης Ιουνίου 1988 για την επιθεώρηση και τον έλεγχο της Ορθής Εργαστηριακής Πρακτικής ( ΟΕΠ)^(2 ), η Κοινότητα έχει ήδη εφαρμόσει διαδικασίες σχετικές με την εφαρμογή και τον έλεγχο της Ορθής Εργαστηριακής Πρακτικής σύμφωνα με την προτεινόμενη απόφαση/σύσταση του ΟΟΣΑ

ότι είναι ως εκ τούτου σκόπιμο να εγκριθεί από την Κοινότητα η εν λόγω απόφαση/σύσταση,

ΑΠΟΦΑΣΙΖΕΙ :

Άρθρο 1

Εγκρίνεται εξ ονόματος της Κοινότητας η απόφαση/σύσταση του Συμβουλίου του ΟΟΣΑ η σχετική με τη συμμόρφωση με τις αρχές της Ορθής Εργαστηριακής Πρακτικής .

Το κείμενο του σχεδίου της απόφασης/σύστασης επισυνάπτεται σε παράρτημα .

Εφαρμόζεται, ως εκ τούτου, η διαδικασία που θεσπίσθηκε την 1η^Ιουνίου 1988 και η οποία επιτρέπει τη συμμετοχή της Κοινότητας σε πράξεις του ΟΟΣΑ .

Βρυξέλλες, 28 Ιουλίου 1989 .

Γιο το Συμβούλιο

Ο Πρόεδρος

M . CHARASSE

( 1 ) ΕΕ αριθ . L 15 της 17 . 1 . 1987, σ . 29 .

( 2 ) ΕΕ αριθ . L 145 της 11 . 6 . 1988, σ . 35 .

ΑΠΠΕΝΔΙΨΕ 1 ΠΡΟΞΕΤ ΔΕ ΔΈΨΙΣΙΟΝ-ΡΕΨΟΜΜΑΝΔΑΤΙΟΝ ΔΘ ΨΟΝΣΕΙΛ ΣΘΡ ΛΑ ΜΙΣΕ ΕΝ ΨΟΝΦΟΡΜΙΤΈ ΑΘΧ ΠΡΙΝΨΙΠΕΣ ΔΕ ΒΟΝΝΕΣ ΠΡΑΤΙQΘΕΣ ΔΕ ΛΑΒΟΡΑΤΟΙΡΕ ΛΕ ΨΟΝΣΕΙΛ,

ωθ λεσ αρτιψλεσ 5 α ) ετ 5 β ) δε λα ψονωεντιον ρελατιωε α λ'Οργανισατιον δε ψοοπέρατιον ετ δε δέωελοππεμεντ έψονομιqθεσ εν δατε δθ 14 δέψεμβρε 1960,

ωθ λα ρεψομμανδατιον δθ ψονσειλ, εν δατε δθ 7 ξθιλλετ 1977, φιχαντ λεσ λιγνεσ διρεψτριψεσ ποθρ λα προψέδθρε ετ λεσ έλέμεντσ νέψεσσαιρεσ α λ'έωαλθατιον δεσ εφφετσ ποτεντιελσ δεσ προδθιτσ ψηιμιqθεσ σθρ λ'ηομμε ετ δανσ λ'ενωιροννεμεντ Ψ(77)97

( φιναλ ),

ωθ λα δέψισιον δθ ψονσειλ, εν δατε δθ 12 μαι 1981, ρελατιωε α λ'αψψεπτατιον μθτθελλε δεσ δοννέεσ ποθρ λ'έωαλθατιον δεσ προδθιτσ ψηιμιqθεσ Ψ(81)30^(φιναλ ) ετ, εν παρτιψθλιερ, λα ρεψομμανδατιον ινωιταντ λεσ παζσ μεμβρεσ, λορσ δ'εσσαισ δε προδθιτσ ψηιμιqθεσ, α αππλιqθερ λεσ πρινψιπεσ δε λ'ΟΨΔΕ δε βοννεσ πρατιqθεσ δε λαβορατοιρε, πρέσεντέσ δανσ λ'αννεχε 2 α ψεττε δέψισιον,

ωθ λα ρεψομμανδατιον δθ ψονσειλ, δθ 26 ξθιλλετ 1983, ρελατιωε α λα ρεψονναισσανψε μθτθελλε δε λα μισε εν ψονφορμιτέ αθχ βοννεσ πρατιqθεσ δε λαβορατοιρε, Ψ(83)95^(φιναλ ),

ωθ λεσ ψονψλθσιονσ δε λα τροισιεμε ρέθνιον α ηαθτ νιωεαθ δθ γροθπε δεσ προδθιτσ ψηιμιqθεσ ( ΟΨΔΕ, Παρισ, 1988 ),

ψονσιδέραντ λα νέψεσσιτέ δ'ασσθρερ qθε λεσ δοννέεσ δ'εσσαισ σθρ δεσ προδθιτσ ψηιμιqθεσ, φοθρνιεσ αθχ αθτοριτέσ ρεσπονσαβλεσ α δεσ φινσ δ'έωαλθατιον ετ ποθρ δ'αθτρεσ θτιλισατιονσ λιέεσ α λα προτεψτιον δε λα σαντέ ηθμαινε ετ δε λ'ενωιροννεμεντ, σοντ δε ηαθτε qθαλιτέ, ωαλιδεσ ετ φιαβλεσ;

ψονσιδέραντ λα νέψεσσιτέ δε ρέδθιρε αθταντ qθε ποσσιβλε λα ρέπέτιτιον δεσ εσσαισ δε προδθιτσ ψηιμιqθεσ ετ δονψ δ'θτιλισερ δε φα ον πλθσ εφφιψαψε λε νομβρε λιμιτέ δε λαβορατοιρεσ ετ δε σπέψιαλιστεσ ετ δε διμινθερ λε νομβρε δ'ανιμαθχ θτιλισέσ δανσ λεσ εσσαισ;

ψονσιδέραντ qθε λα ρεψονναισσανψε δεσ σζστεμεσ δε ωέριφιψατιον δε λα μισε εν ψονφορμιτέ αθχ βοννεσ πρατιqθεσ δε λαβορατοιρε φαψιλιτερα λ'αψψεπτατιον μθτθελλε δεσ δοννέεσ ετ,

δε ψε φαιτ, λιμιτερα λα ρέπέτιτιον δ'εσσαισ δε προδθιτσ

ψηιμιqθεσ;

ψονσιδέραντ qθε λα ρεψονναισσανψε δεσ σζστεμεσ δε ωέριφιψατιον δε λα μισε εν ψονφορμιτέ ρεποσε σθρ λα ψομπρέηενσιον δεσ σζστεμεσ έταβλισ δανσ λε παζσ μεμβρε οθ λεσ δοννέεσ σοντ οβτενθεσ ετ σθρ λα ψονφιανψε α λεθρ αψψορδερ;

ψονσιδέραντ qθε δεσ αππροψηεσ ηαρμονισέεσ δε λα ωέριφιψατιον δε λα μισε εν ψονφορμιτέ φαψιλιτεραιεντ ψονσιδέραβλεμεντ λ'έταβλισσεμεντ δε λα ψονφιανψε νέψεσσαιρε qθε λεσ σζστεμεσ έταβλισ δανσ δ'αθτρεσ παζσ δοιωεντ ινσπιρερ;

σθρ λα προποσιτιον δε λα ρέθνιον ψονξοιντε δθ ψομιτέ δε γεστιον δθ προγραμμε σπέψιαλ σθρ λε ψοντρο λε δεσ προδθιτσ ψηιμιqθεσ ετ δθ γροθπε δεσ προδθιτσ ψηιμιqθεσ, αππροθωέε παρ λε ψομιτέ δε λ'ενωιροννεμεντ,

ΠΑΡΤΙΕ Ι

Principes de BPL et verification de la mise en conformite

1 . DECIDE : Les pays membres dans lesquels, a des fins d'evaluation liee a la protection de la sante et de l'environnement, des essais de produits chimiques sont realises, conformement a des principes de bonnes pratiques de laboratoire compatibles avec les principes de l'OCDE de bonnes pratiques de laboratoire tels qu'ils sont presentes dans l'annexe 2 de la decision du conseil C(81)30 ( final ) (" Principes de BPL "),

iii ) instituent au niveau national des systemes de verification de la mise en conformite aux principes de BPL, fondes sur des inspections de laboratoire et sur des verifications d'etudes :

iii ) designent une ou plusieurs autorites pour remplir les fonctions requises par les systemes de verification de la mise en conformite

et

iii ) exigent de la direction des laboratoires qu'elle produise, le cas echeant, une declaration etablissant qu'un essai a ete effectue conformement aux prin -

cipes de BPL et a toutes autres dispositions contenues dans les reglementations ou les procedures administratives nationales relatives aux bonnes pratiques de laboratoire .

2 . RECOMMANDE que les pays membres, en instituant et en mettant en oeuvre des systemes de verification de la mise en conformite aux principes de BPL, se conforment aux "Guides pour les systemes de verification de la mise en conformite aux bonnes pratiques de laboratoire" et aux "Directives pour la conduite d'inspections de laboratoire et de verifications d'etudes", figurant respectivement aux annexes I et II qui font partie integrante de la presente decision-recommandation .

PARTIE II

Reconnaissance, entre pays membres, de la mise en

conformite aux BPL

1 . DECIDE : Les pays membres reconnaissent l'assurance donnee par un autre pays membre que les donnees

d'essais ont ete obtenues conformement aux principes de BPL, si cet autre pays membre se conforme a la partie I ci -dessus et a la partie II paragraphe 2 ci-dessous .

2 . DECIDE : Les pays membres, a des fins de reconnaissance de l'assurance dont il est question au paragraphe 1 ci-dessus :

iii ) designent une ou plusieurs autorite(s ) chargee(s ) d'assurer la liaison sur le plan international et de remplir d'autres fonctions liees a la reconnaissance, telles que celles mentionnees dans la presente partie

et dans les annexes a la presente decision-recommandation;

iii ) echangent avec d'autres pays membres des informations utiles relatives a leurs systemes de verification de la mise en conformite, conformement aux orientations figurant a l'annexe III, qui fait partie integrante de la presente decision-recommandation

et

iii ) mettent en place des procedures permettant, si des justifications existent, que des informations concernant la mise en conformite aux BPL d'un laboratoire situe sur leur territoire ( y compris des informations concernant un essai particulier ) puissent etre obtenues par un autre pays membre .

3 . DECIDE : La recommandation du conseil relative a la reconnaissance mutuelle de la mise en conformite aux bonnes pratiques de laboratoire C(83)95 ( final ) est abrogee .

PARTIE III

Activites futures de l'OCDE

1 . CHARGE le comite de l'environnement et le comite de gestion du programme special sur le controle des produits chimiques de s'assurer que les "Guides pour les systemes de verification de la mise en conformite aux bonnes pratiques de laboratoire" et les "Directives pour la conduite d'inspections de laboratoire et de verifications d'etudes" figurant aux annexes I et II sont mis a jour et completes, le cas echeant, a la lumiere de l'evolution des connaissances et de l'experience des pays membres, ainsi que des travaux pertinents menes dans d'autres organisations internationales .

2 . CHARGE le comite de l'environnement et le comite de gestion du programme special sur le controle des produits chimiques de mener un programme de travail destine a faciliter la mise en oeuvre de la presente decision-recommandation, et de s'assurer que les questions techniques et administratives associees a l'application des principes de BPL et a la mise en oeure de systemes de verification de la mise en conformite a ces bonnes pratiques de laboratoire, font l'objet d'un echange continu d'informations et d'experiences .

3 . CHARGE le comite de l'environnement et le comite de gestion du programme special sur le controle des produits chimiques d'examiner les actions entreprises par les pays membres en application de la presente decision -

recommandation .

ΑΝΝΕΧΕ Ι GUIDES POUR LES SYSTEMES DE VERIFICATION DE LA MISE EN CONFORMITE AUX BONNES PRATIQUES DE LABORATOIRE Afin de faciliter l'acceptation mutuelle des donnees d'essai obtenues en vue de leur soumission aux autorites responsables des pays membres de l'OCDE, il est essentiel d'harmoniser dans une certaine mesure les systemes adoptes afin de verifier la mise en conformite aux bonnes pratiques de laboratoire, leur equivalence, leur qualite et leur rigueur . Ce document a pour objet de fournir aux pays membres de l'OCDE des conseils pratiques et detailles sur la structure, les dispositifs et les systemes qu'ils doivent adopter pour elaborer les programmes nationaux de verification de la mise en conformite aux bonnes pratiques de laboratoire, de maniere a ce que leurs programmes soient acceptables a l'echelon international .

Il est entendu que les pays membres adopteront des principes de BPL et etabliront des systemes de verification de la mise en conformite, conformement aux pratiques legales et administratives en vigueur dans leur pays et aux priorites fixees pour certaines questions telles que les categories de produits chimiques et les types d'essais entrant dans le domaine d'application, initial et ulterieur de ces mesures . Etant donne que les pays membres peuvent etablir plus d'une autorite chargee de controler la mise en conformite aux bonnes pratiques de laboratoire en raison du cadre juridique qu'ils ont instaure en vue du controle des produits chimiques, il se peut que plus d'un programme de mise en conformite aux bonnes pratiques de laboratoire soit etabli . Les conseils formules dans les paragraphes suivants valent, le cas echeant, pour chacune de ces autorites et chaque programme de mise en conformite .

DEFINITIONS

Les definitions des termes donnees dans les "Principes de l'OCDE de bonnes pratiques de laboratoire" [annexe 2 a la decision-recommandation du conseil C(81)30(final )] sont applicables a ce document . S'y ajoutent les definitions suivantes :

Principes de BPL : principes de bonnes pratiques compatibles avec les principes de l'OCDE de bonnes pratiques de laboratoire .

Verification de la mise en conformite aux BPL : inspection periodique de laboratoires et/ou verification d'etudes realisees afin de s'assurer du respect des principes de BPL .

Programme ( national ) de mise en conformite aux BPL : dispositif particulier etabli par un pays membre pour verifier la mise en conformite aux BPL effectuee par des laboratoires situes sur son territoire, au moyen d'inspections et de verifications d'etudes .

Autorite ( nationale ) de verification en matiere de BPL : organisme cree dans un pays membre pour controler la mise en conformite aux BPL par les laboratoires situes sur son territoire et remplir d'autres fonctions du meme ordre relatives aux BPL, qui pourront etre definies au niveau national . Il est entendu que plusieurs organismes de ce type peuvent etre crees dans un pays membre .

Inspection de laboratoire : examen sur place des procedures et des methodes appliquees dans le laboratoire, afin d'evaluer le degre de conformite aux principes de BPL . Au cours des inspections, la structure administrative et les modes operatoires normalises du laboratoire sont examines, le personnel technique d'encadrement est interviewe, la qualite ainsi que l'integrite des donnees obtenues par le laboratoire sont evaluees, et il en est rendu compte dans un rapport .

Verification d'etude : comparaison des donnees brutes et des rapports qui y sont associes avec le rapport provisoire ou final, en vue de determiner si les donnees brutes ont ete notifiees avec exactitude, de verifier si les essais ont ete menes conformement au plan d'etude et aux modes operatoires normalises, d'obtenir des informations complementaires ne figurant pas dans le rapport, et d'etablir si les methodes utilisees pour obtenir les donnees ne risquaient pas d'entacher leur validite .

Inspecteur : personne qui realise l'inspection du laboratoire pour le compte de l'autorite ( nationale ) de verification en matiere de BPL .

Degre de conformite aux BPL : degre d'adhesion aux principes de BPL d'un laboratoire, qui est evalue par l'autorite ( nationale ) de verification en matiere de BPL .

Autorite reglementaire : organisme national ayant juridiquement competence pour les questions touchant au controle des produits chimiques .

COMPOSANTES DES SYSTEMES DE VERIFICATION DE LA MISE EN CONFORMITE

Administration

Un programme ( national ) de mise en conformite aux BPL doit relever des competences d'un organisme constitue dans les regles, ayant une identite juridique, pourvu d'un personnel adequat et fonctionnant dans un cadre administratif bien precis .

Les pays membres doivent :

- s'assurer que l'autorite ( nationale ) de verification en matiere de BPL est directement responsable des activites menees par une "equipe" appropriee d'inspecteurs, ayant les competences techniques et scientifiques necessaires, ou est responsable en dernier ressort des activites de ladite "equipe",

- publier les documents concernant l'adoption des principes de BPL sur leur territoire,

- publier des documents fournissant des informations detaillees sur le programme ( national ) de mise en conformite aux BPL, y compris des informations sur le cadre juridique ou administratif de ce programme et des references aux lois promulguees, textes normatifs ( reglements, codes d'usage, par exemple ), manuels d'inspection, notes d'orientation, etc.

- conserver des archives sur les inspections de laboratoires ( et leur degre de conformite aux BPL ), et les verifications d'etudes .

Pour favoriser le rapprochement et les contacts au niveau international, les pays membres sont invites a communiquer a l'OCDE et aux autres pays membres ( par exemple par le biais du mecanisme complementaire d'echange d'informations de l'OCDE) des informations sur la nature et la disponibilite de la documentation portant sur les BPL, qui a ete etablie, ainsi que l'adresse et le numero de telephone de l'autorite ( nationale ) de verification en matiere de BPL .

Confidentialite

Les autorites ( nationales ) de verification en matiere de BPL ont acces a des informations ayant une valeur commerciale et, eventuellement, peuvent meme avoir besoin de retirer d'un laboratoire des documents sensibles sur le plan commercial, ou de s'y referer de facon detaillee dans leurs rapports .

Les pays membres doivent :

- prendre des dispositions appropriees pour empecher toute divulgation, non seulement par les inspecteurs mais aussi par toute autre personne ayant acces a des informations confidentielles du fait d'activites de verification de la mise en conformite aux BPL,

- s'assurer que, excepte le cas ou toutes les informations sensibles sur le plan commercial et confidentiel ont ete retirees, les rapports d'inspections des laboratoires et de verifications d'etudes ne sont mis a la disposition que des autorites reglementaires et, le cas echeant, des laboratoires inspectes ou concernes par les verifications d'etudes et/ou des commettants des etudes .

Les noms des laboratoires soumis a des inspections dans le cadre d'un programme ( national ) de mise en conformite aux BPL, leur degre de conformite aux principes relatifs aux BPL et les dates des inspections doivent etre mis a la disposition des autorites ( nationales ) de verification en matiere de BPL d'autres pays membres sur demande .

Personnel et formation

Les autorites ( nationales ) de verification en matiere de BPL doivent :

- s'assurer qu'il y a un nombre suffisant d'inspecteurs .

Le nombre d'inspecteurs requis depend :

a ) du nombre de laboratoires inclus dans le programme ( national ) de mise en conformite aux BPL;

b ) de la periodicite a laquelle le degre de conformite des laboratoires doit etre evalue;

c ) du nombre et de la complexite des etudes entreprises par ces laboratoires;

d ) du nombre d'inspections ou de verifications particulieres, expressement demandees par les autorites reglementaires,

- s'assurer que les inspecteurs possedent des qualifications suffisantes et une formation adequate .

Les inspecteurs doivent avoir des qualifications et une experience pratique dans l'ensemble des disciplines interessant les essais de produits chimiques . Les autorites ( nationales ) de verification en matiere de BPL doivent :

a ) faire en sorte que des dispositions soient prises pour donner une formation appropriee aux inspecteurs, compte tenu des qualifications et de l'experience de chacun;

b ) encourager les consultations, y compris les activites conjointes de formation, le cas echeant, avec le personnel des autorites ( nationales ) de verification en matiere de BPL des autres pays membres en vue de favoriser l'harmonisation, au niveau international, de l'interpretation et de l'application des principes relatifs aux BPL et de la verification de la mise en conformite avec ces principes,

- s'assurer que le personnel d'inspection n'a pas un interet financier ou autre dans les laboratoires inspectes, les etudes verifiees ou dans les entreprises participant au financement de ces etudes,

- fournir aux inspecteurs un moyen approprie d'identification ( par exemple, une carte d'identite ).

Les inspecteurs peuvent :

- faire partie du personnel permanent de l'autorite ( nationale ) de verification en matiere de BPL,

- faire partie du personnel permanent d'un organisme distinct de l'autorite ( nationale ) de verification en matiere de BPL

ou

- etre employes sous contrat, ou sous une autre forme, par l'autorite ( nationale ) de verification en matiere de BPL pour realiser des inspections de laboratoire ou des verifications d'etudes .

Dans ces deux derniers cas, l'autorite ( nationale ) de verification en matiere de BPL doit avoir en dernier ressort la responsabilite de determiner le degre de mise en conformite aux BPL des laboratoires et la qualite et l'acceptabilite d'une verification d'etude, et de prendre toute mesure pouvant s'averer necessaire, compte tenu des resultats des inspections de laboratoire ou des verifications d'etudes .

Programmes de mise en conformite aux BPL

La verification de la mise en conformite aux BPL vise a etablir si les laboratoires ont applique, pour la conduite de leurs etudes, les principes de bonnes pratiques de laboratoire et s'ils sont en mesure de garantir une qualite suffisante pour les donnees obtenues . Comme cela est indique ci-dessus, les pays membres doivent publier des informations detaillees sur leurs programmes ( nationaux ) de mise en conformite aux BPL . Ces informations doivent entre autres:

- definir la portee et l'ampleur du programme .

Un programme ( national ) de mise en conformite aux BPL peut porter seulement sur une gamme restreinte de produits chimiques, par exemple les produits chimiques industriels, les pesticides, les produits pharmaceutiques, etc ., ou peut inclure tous les produits chimiques . La portee du controle de la mise en conformite doit etre precisee en ce qui concerne tant les categories de produits chimiques que les types d'essais en faisant l'objet, qui peuvent etre notamment physiques, chimiques, toxicologiques et/ou ecotoxicologiques,

- donner une indication sur le mecanisme par lequel les laboratoires sont inscrits au programme de mise en conformite aux BPL .

L'application des principes de BPL aux donnees concernant l'innocuite des produits pour la sante et l'environnement, qui ont ete obtenues a des fins reglementaires, peut etre obligatoire . Il convient de mettre en place une procedure en vertu de laquelle les laboratoires pourront faire verifier par l'autorite ( nationale ) de verification en matiere de BPL competente, leur mise en conformite aux BPL,

- contenir des informations sur les categories d'inspections de laboratoire et de verifications d'etudes .

Un programme ( national ) de mise en conformite aux BPL doit comprendre :

ii ) des inspections regulieres de laboratoires - autrement dit le controle periodique des laboratoires, en principe tous les deux ans . Ces inspections comprennent a la fois une inspection generale du laboratoire et la verification ( limitee ) d'une etude en cours ou deja achevee;

ii ) des inspections de laboratoires et verifications d'etudes speciales faites a la demande d'une autorite reglementaire - par exemple les inspections et verifications declenchees par une demande formulee a la suite de la soumission des donnees a une autorite reglementaire,

- definir les pouvoirs des inspecteurs quant a leur acces aux laboratoires et aux donnees detenues par ceux-ci .

Si les inspecteurs ne veulent pas le plus souvent penetrer dans les laboratoires contre le gre de la direction du laboratoire, il peut se produire que l'acces au laboratoire et aux donnees soit essentiel pour proteger la sante publique ou l'environnement . Les pouvoirs, dont dispose l'autorite ( nationale ) de verification en matiere de BPL, doivent etre definis pour de telles circonstances,

- decrire les procedures d'inspection et de verification d'etudes pour controler la mise en conformite aux BPL .

La documentation doit indiquer les methodes qui seront employees pour examiner a la fois la structure administrative et les conditions dans lesquelles les etudes de laboratoire sont preparees, realisees, controlees et enregistrees . Les directives applicables a ces procedures figurent dans l'annexe II a la presente decisionrecommandation,

- decrire les mesures susceptibles d'etre prises dans le cadre du suivi des inspections de laboratoire et verifications d'etudes .

Suivi des inspections de laboratoires et des verifications d'etudes

Lorsqu'une inspection de laboratoire ou verification d'etude a ete achevee, l'inspecteur doit etablir un rapport ecrit sur ses conclusions .

Les pays membres doivent prendre des mesures lorsque des ecarts par rapport aux principes de BPL sont constates pendant ou apres une inspection ou une verification d'etude . Ces mesures doivent etre decrites dans des documents emanant de l'autorite ( nationale ) de verification en matiere de BPL .

Si une inspection de laboratoire ou une verification d'etude ne revele que des ecarts mineurs par rapport aux principes de BPL, le laboratoire est tenu de rectifier de tels ecarts mineurs . L'inspecteur peut avoir besoin, a un moment opportun, de retourner sur les lieux pour verifier que des rectifications ont ete apportees .

Si aucun ecart n'est constate, ou seulement un ecart mineur, les autorites ( nationales ) de verification en matiere de BPL peuvent :

- publier une declaration indiquant que le laboratoire a ete inspecte et que son fonctionnement a ete estime conforme aux principes de BPL . La date de l'inspection doit y figurer, et, le cas echeant, les categories d'essais inspectes dans le laboratoire a ce moment-la devront etre inclus; ces declarations peuvent etre utilisees pour fournir des informations aux autorites ( nationales ) de verification en matiere de BPL dans d'autres pays membres

et/ou

- communiquer a l'autorite reglementaire qui a demande la verification d'etude un rapport detaille sur les conclusions .

Quand de graves ecarts sont constates, les mesures que peuvent prendre les autorites de verification en matiere de BPL dependent des circonstances particulieres a chaque cas et des dispositions legales ou administratives en vertu desquelles le controle de la mise en conformite aux BPL a ete institue dans chaque pays . Sans qu'elles ne se limitent a cela, les mesures susceptibles d'etre prises consistent notamment a :

- publier une declaration fournissant des details sur les defaillances ou anomalies constatees et susceptibles d'alterer la validite des etudes conduites dans le laboratoire,

- suspendre les inspections ou verifications d'etudes d'un laboratoire et, par exemple, lorsque cela est possible sur le plan administratif, exclure le laboratoire du programme ( national ) de mise en conformite aux BPL ou de toute liste ou de tout registre existants de laboratoires soumis aux inspections en matiere de BPL,

- exiger qu'une declaration indiquant de facon detaillee les ecarts soit jointe aux rapports d'etudes specifiques,

- introduire une action devant les tribunaux, des lors que la situation le justifie et que les procedures legales ou administratives le permettent .

Si de graves ecarts sont releves qui peuvent avoir affecte certaines etudes, l'autorite ( nationale ) de verification en matiere de BPL doit envisager la necessite de transmettre ses conclusions aux autorites reglementaires competentes ou aux autorites ( nationales ) de verification en matiere de BPL d'autres pays membres .

Procedures d'appel

Les problemes ou divergences de vues surgissant entre les inspecteurs et la direction des laboratoires sont normalement resolus pendant l'inspection ou la verification d'etude . Toutefois, il n'est pas toujours possible de parvenir a un accord . Il faut faire en sorte qu'il existe une procedure donnant la possibilite au laboratoire d'exposer son point de vue concernant les conclusions d'une inspection de laboratoire ou d'une verification d'etude en vue de controler la mise en conformite aux BPL et/ou les mesures que l'autorite de verification en matiere de BPL se propose de prendre .

ΑΝΝΕΧΕ ΙΙ DIRECTIVES POUR LA CONDUITE D'INSPECTIONS DE LABORATOIRES ET DE VERIFICATIONS D'ETUDES INTRODUCTION

L'objet de la presente annexe est d'enoncer des directives mutuellement acceptables par les pays membres de l'OCDE, pour la conduite d'inspections de laboratoires et de verifications d'etudes . Elle traite principalement des inspections de laboratoires, auxquelles se consacrent en grande partie les inspecteurs charges de verifier la mise en conformite aux BPL . Les inspections de laboratoires comportent le plus souvent une verification d'etude a caractere limite, ou "examen ". Ces verifications d'etudes devront aussi etre menees de temps a autre a la demande, par exemple, d'une autorite reglementaire . On trouvera a la fin de cette annexe des indications d'ordre general sur la conduite de verifications d'etudes detaillees .

Les inspections de laboratoires visent a determiner le degre de conformite des installations d'essais et des etudes de laboratoire aux principes de BPL et a verifier l'integrite des donnees pour s'assurer que les resultats obtenus sont d'une qualite suffisante pour que les autorites nationales reglementaires puissent proceder a une evaluation et prendre des decisions . Les inspections donnent lieu a l'etablissement de rapports qui decrivent le degre de conformite des installations d'essais aux principes de BPL . Les laboratoires doivent etre inspectes de facon reguliere sur une base routiniere afin que l'on puisse constituer et tenir a jour un dossier sur la mise en conformite aux BPL d'un laboratoire .

DEFINITIONS

Les definitions de termes dans les "Principes de l'OCDE de bonnes pratiques de laboratoire" [annexe I a la decision du conseil C(81)30 ( final )] et dans l'annexe I a cette decision-recommandation s'appliquent a la presente annexe .

INSPECTIONS DE LABORATOIRES

Des inspections visant a verifier la mise en conformite aux principes de BPL peuvent etre effectuees dans tout laboratoire ou sont obtenues, a des fins de reglementation, des donnees sur l'innocuite des produits pour la sante et l'environnement . Les inspecteurs peuvent etre tenus de verifier les donnees relatives aux proprietes physiques, chimiques, toxicologiques ou ecotoxicologiques d'une substance ou d'une preparation . Dans certains cas, les inspecteurs peuvent avoir besoin de l'aide de specialistes de disciplines particulieres .

Compte tenu de la grande diversite des installations (s'agissant tant de l'agencement des locaux que de la structure administrative ) et des differents types d'etudes rencontres lors des inspections, le jugement des inspecteurs charges d'evaluer le degre et l'ampleur de la mise en conformite aux principes de BPL est essentiel . Il n'en reste pas moins que les inspecteurs doivent s'efforcer d'adopter une demarche uniforme pour evaluer si, dans le cas d'un laboratoire precis ou d'une etude particuliere, un degre de conformite adequat est atteint pour chaque principe de BPL .

Dans les sections suivantes, des directives sont donnees sur les divers aspects de l'installation d'essais, y compris a son personnel et aux procedures qui sont susceptibles d'etre examinees par les inspecteurs de laboratoires . Dans chacune des sections, l'objet vise est indique et les points precis qui pourraient faire l'objet d'un examen lors d'une inspection de laboratoire sont enumeres a titre d'exemple . Ces listes ne se veulent pas exhaustives et ne doivent pas etre considerees comme telles .

Les inspecteurs ne doivent pas se preoccuper de la necessite ou des objectifs de l'etude, ni de l'interpretation des resultats obtenus dans les etudes portant sur les risques pour la sante humaine et l'environnement . Ces questions sont du ressort des autorites reglementaires auxquelles les donnees sont soumises a des fins de reglementation .

Les inspections de laboratoires et les verifications d'etudes perturbent inevitablement les activites normales des laboratoires . Les inspecteurs doivent donc effectuer leur travail de facon methodique et selon un plan soigneusement etabli, et dans la mesure du possible, tenir compte des souhaits de la direction du laboratoire quant aux heures auxquelles ils peuvent se rendre dans certaines parties de l'installation .

Lors des inspections de laboratoires et verifications d'etudes, les inspecteurs ont acces a des donnees confidentielles ayant une valeur commerciale . Il est indispensable qu'ils veillent a ce que ces informations ne soient vues que par le personnel autorise . Leurs obligations a cet egard auront ete definies dans leur progamme ( national ) de verification de la mise en conformite aux BPL .

PROCEDURES D'INSPECTION

Pre-inspection

Objet : faire connaitre a l'inspecteur le laboratoire soumis a inspection, notamment sa structure administrative, l'agencement de ses locaux et l'eventail des etudes qui y sont effectuees .

Avant d'effectuer une inspection de laboratoire ou une verification d'etude, les inspecteurs doivent se familiariser avec l'installation qu'ils vont visiter . Ils doivent passer en revue toutes les informations existantes sur le laboratoire . Ces informations peuvent comprendre des rapports d'inspection anterieurs, un plan des locaux, des organi -

grammes, des rapports d'etude, des protocoles d'essai, ainsi qu'un curriculum vitae ( CV ) du personnel d'encadrement . Ces documents apporteront des renseignements sur :

- la nature, les dimensions et l'agencement du laboratoire,

- l'eventail des etudes susceptibles d'etre rencontrees au cours de l'inspection

et

- la structure administrative du laboratoire .

Les inspecteurs doivent noter en particulier les carences eventuelles des inspections de laboratoire precedentes . Lorsqu'aucune inspection de laboratoire n'a ete realisee auparavant, il est possible d'effectuer une visite de pre-inspection afin d'obtenir les renseignements pertinents .

Les laboratoires doivent etre informes de la date et de l'heure d'arrivee des inspecteurs, de l'objectif et de la duree de la visite d'inspection . Les laboratoires peuvent ainsi veiller a ce que le personnel concerne soit present et que la documentation appropriee soit disponible . Dans les cas ou des documents ou dossiers particuliers doivent etre examines, il peut etre utile d'en informer le laboratoire a l'avance afin que celui-ci puisse les communiquer immediatement a l'inspecteur au cours de sa visite .

Reunion preliminaire

Objet : informer la direction et le personnel du laboratoire des raisons de l'inspection de laboratoire ou de la verification d'etude qui va avoir lieu et identifier les secteurs de laboratoire, les etudes choisies pour verification, les documents et les membres du personnel susceptibles d'etre concernes .

Les details administratifs et pratiques d'une inspection de laboratoire ou d'une verification d'etude doivent etre examines avec la direction du laboratoire au debut de la visite . A la reunion preliminaire, les inspecteurs doivent :

- presenter dans leurs grandes lignes l'objet et la portee de leur visite,

- indiquer la documentation dont ils ont besoin pour proceder a l'inspection du laboratoire, telle que listes des etudes en cours et terminees, plans des etudes, modes operatoires normalises, rapports d'etude, etc . C'est a ce stade qu'il convient de decider de l'acces aux documents pertinents et, le cas echeant, de prendre des dispositions permettant leur reproduction,

- demander des precisions ou des informations sur la structure administrative (organisation ) et le personnel du laboratoire,

- demander des informations sur la conduite parallele d'etudes soumises aux BPL et d'autres etudes auxquelles ceux-ci ne s'appliquent pas,

- proceder a une premiere determination des parties du laboratoire concernees par l'inspection,

- decrire les documents et specimens qui seront necessaires pour l'etude ( les etudes ) en cours ou terminee(s ) selectionnee(s ) en vue d'une verification d'etude(s ).

Avant de mener plus loin une inspection de laboratoire, il est souhaitable que l'inspecteur prenne contact avec le service du laboratoire charge de l'assurance qualite ( AQ ).

En regle generale, les inspecteurs trouvent utile d'etre accompagnes par un membre du service interne charge de l'assurance qualite lors de la visite d'une installation .

Les inspecteurs peuvent eventuellement demander qu'une piece leur soit reservee pour examiner les documents et pour d'autres activites .

Organisation et personnel

Objet : determiner si le laboratoire dispose d'un personnel qualifie, de ressources en personnel et de services de soutien suffisants pour la diversite et le nombre des etudes entreprises; verifier que la structure administrative est appropriee et que la direction a mis en place pour son personnel une politique de formation et de surveillance sanitaire, adaptee aux etudes entreprises dans le laboratoire .

La direction doit etre invitee a fournir certains documents, par exemple :

- un plan des locaux,

- les organigrammes de la gestion de l'installation et de son organisation au plan scientifique,

- les CV du personnel d'encadrement implique dans la(les ) categorie(s ) d'etudes choisies pour verification,

- la ( les ) liste( s ) des etudes en cours et terminees ainsi que les informations sur la nature de l'etude, les dates de debut et d'achevement, les systemes d'essai, la voie d'administration et le nom du directeur d'etude,

- la politique suivie en matiere de formation du personnel et de surveillance sanitaire, si celle-ci a ete etablie,

- des dossiers sur la formation du personnel, dans la mesure de leur disponibilite,

- un index des modes operatoires normalises du laboratoire,

- les modes operatoires normalises specifiques en rapport avec les etudes ou les procedures inspectees ou verifiees,

- les listes des directeurs d'etudes impliques dans les etudes verifiees .

L'inspecteur doit verifier, en particulier :

- les listes des etudes en cours et terminees pour evaluer le volume des travaux entrepris par le laboratoire,

- l'identite et les qualifications des directeurs d'etude, du responsable du service assurance qualite, ainsi que celles d'autres membres du personnel d'encadrement,

- l'existence de modes operatoires normalises pour tous les domaines d'essai pertinents .

Programme d'assurance qualite ( AQ )

Objet : determiner si la direction du laboratoire dispose de systemes appropries pour s'assurer que les etudes sont conduites en accord avec les principes de BPL .

Le responsable du service assurance qualite ( AQ ) doit etre invite a faire la demonstration des systemes et des methodes prevues pour l'inspection et la verification de la qualite des etudes, ainsi que du systeme utilise pour enregistrer les observations effectuees lors de la verification de la qualite .

Les inspecteurs doivent verifier :

- les qualifications du responsable AQ et de tout le personnel du service place sous sa direction,

- l'independance du service AQ par rapport au personnel participant aux etudes,

- la facon dont le service AQ programme et effectue les inspections, et dont il verifie les phases critiques relevees dans une etude, ainsi que les ressources disponibles pour les activites d'inspection et de verification de la qualite,

- les dispositions prevues pour assurer la verification sur la base d'echantillons dans le cas ou la duree des etudes est si breve qu'il est impossible de verifier chacune d'entre elles,

- l'ampleur et la precision des verifications d'assurance qualite lors de la realisation pratique de l'etude,

- les procedures d'assurance qualite applicables a la verification du rapport final, afin de veiller a ce que celui-ci soit conforme aux donnees brutes,

- la notification a la direction, par le service AQ, des problemes de nature a alterer la qualite ou l'integrite d'une etude,

- les mesures prises par le service AQ lorsque des ecarts sont constates,

- le role de l'AQ ( le cas echeant ) dans le cas ou des etudes sont effectuees en partie ou en totalite dans des laboratoires sous-traitants,

- la contribution ( le cas echeant ) du service AQ a l'examen, la revision et la mise a jour des modes operatoires normalises .

Installations

Objet : determiner si les dimensions, la construction, l'agencement et la localisation du laboratoire lui permettent de repondre aux exigences des etudes entreprises .

L'inspecteur doit verifier :

- que l'agencement de l'installation permet une separation suffisante des differentes activites de maniere que, par exemple, les substances d'essai, les animaux, les regimes alimentaires, les specimens pathologiques, etc . d'une etude ne puissent etre confondus avec ceux d'une autre,

- qu'il existe des procedures de controle et de surveillance des conditions d'environnement et qu'elles operent convenablement dans les zones les plus importantes, comme l'animalerie et les autres salles reservees aux systemes d'essai biologiques, les aires de stockage des substances d'essai et les secteurs de laboratoires,

- que l'entretien general des diverses installations est suffisant et qu'il existe des procedures de lutte contre les parasites, en cas de besoin .

Soin, logement et confinement des systemes d'essai biologiques

Objet : determiner si, dans le cas d'etudes sur les animaux ou d'autres systemes d'essai biologiques, le laboratoire dispose d'un equipement approprie et des conditions suffisantes pour assurer leur soin, leur logement et leur confinement, de maniere a prevenir le stress et autres problemes qui pourraient affecter les systemes d'essai et donc la qualite des donnees .

Un laboratoire peut realiser des etudes necessitant diverses especes animales ou vegetales ainsi que des systemes microbiologiques ou d'autres systemes cellulaires ou infracellulaires . Le type de systemes d'essai utilise determine les aspects relatifs aux soins, au logement et au confinement que l'inspecteur doit verifier . En se fiant a son jugement, l'inspecteur verifie selon les systemes d'essai :

- que les installations sont adaptees aux systemes d'essai biologiques utilises et aux exigences de l'essai a effectuer,

- que des dispositions sont prevues pour mettre en quarantaine les animaux et les vegetaux introduits dans l'installation, et qu'elles fonctionnent de maniere satisfaisante,

- que des dispositions sont prevues pour isoler les animaux ( ou les autres elements d'un systeme d'essai, le cas echeant ) dont on sait ou dont on soupconne qu'ils sont malades ou porteurs de maladies,

- qu'un controle et des registres appropries sur la sante, le comportement ou d'autres aspects, en fonction des caracteristiques du systeme d'essai soient prevus,

- que l'equipement destine a assurer les conditions d'environnement requises pour chaque systeme d'essai biologique est adequate, bien entretenu et efficace,

- que les cages, rateliers, reservoirs et autres recipients, ainsi que les autres equipements accessoires sont maintenus dans un etat de proprete suffisant,

- que les analyses visant a verifier les conditions d'environnement et les systemes de soutien sont effectuees de la facon requise,

- qu'il existe des dispositifs pour l'enlevement et l'evacuation des dechets animaux et des residus des systemes d'essai et que ces dispositifs sont utilises de facon a reduire au minimum l'infestation par les parasites, les odeurs, les risques de maladies et la contamination de l'environnement,

- que des aires de stockage sont prevues pour les aliments pour animaux ou des produits equivalents, pour tous les systemes d'essai; que ces aires ne sont pas utilisees pour stocker d'autres materiaux tels que substances d'essai, produits chimiques de lutte contre les parasites ou desinfectants, et qu'elles sont separees des zones abritant les animaux ou les autres systemes d'essai biologiques,

- que les aliments et les litieres stockes doivent etre a l'abri de conditions nefastes d'environnement, d'infestation et de contamination .

Appareils, materiaux, reactifs et specimens

Objet : determiner si le laboratoire dispose d'appareils en bon etat de marche, convenablement situes, en quantite suffisante et de capacite adequate pour repondre aux exigences des essais qui y sont effectues et s'assurer que les materiaux, les reactifs et les specimens sont correctement etiquetes utilises et stockes .

L'inspecteur doit verifier :

- que les appareils sont propres et en bon etat de marche,

- que des registres ont ete tenus sur le fonctionnement, l'entretien, la normalisation et l'etalonnage des appareils,

- que les materiaux et les reactifs chimiques sont correctement etiquetes et stockes a la bonne temperature et que les dates d'expiration sont respectees . Les etiquettes des reactifs devraient en indiquer l'origine, la nature et la concentration et/ou d'autres informations pertinentes,

- que l'identification des specimens precise bien le systeme d'essai, l'etude effectuee, la nature et la date de prelevement du specimen,

- que les appareils et les materiaux utilises n'interferent pas avec le systeme d'essai .

Systemes d'essai

Objet : determiner s'il existe des procedures appropriees pour la manipulation et le controle des divers systemes d'essai requis par les etudes entreprises dans le laboratoire, par exemple des systemes chimiques, physiques, cellulaires, microbiologiques, vegetaux ou animaux .

Systemes d'essai physiques et chimiques

L'inspecteur doit verifier :

- que la stabilite des substances d'essai et de reference a ete determine conformement aux prescriptions eventuelles du plan d'etude, et que les substances de reference visees dans les plans d'essai ont ete utilisees,

- qu'il existe des modes operatoires normalises pour toutes les activites du laboratoire et que leurs dispositions sont respectees,

- que dans les systemes automatises, les donnees obtenues sous forme de graphiques, de courbes d'enregistrement ou de sorties d'imprimante ont ete classees comme donnees brutes et archivees .

Systemes d'essai biologiques

Prenant en compte les points pertinents ci-dessus relatifs au soin, au logement et au confinement des systemes d'essai biologiques, l'inspecteur doit verifier :

- que les systemes d'essai correspondent a ce qui est defini dans les plans d'etude,

- que les systemes d'essai sont identifies de facon adequate,

- que les animaux sont identifies correctement, et si cela est necessaire et approprie, de maniere univoque tout au long de l'etude,

- que les logements ou les recipients des systemes d'essai sont correctement identifies avec toutes les informations necessaires,

- qu'il existe une separation suffisante entre les etudes conduites sur les memes especes animales ( ou les memes systemes d'essai biologiques ) mais avec des substances differentes,

- que la separation des especes animales ( et des autres systemes d'essai biologiques ) est assuree de maniere satisfaisante, dans l'espace et dans le temps,

- que l'environnement des systemes d'essai biologiques est tel qu'il est defini dans le plan d'etude ou dans les modes operatoires normalises, notamment en ce qui concerne la temperature ou les cycles lumiere/obscurite,

- que les registres sur la reception, la manutention, le logement ou le confinement, le soin et l'evaluation de l'etat de sante sont adaptes aux caracteristiques des systemes d'essai,

- qu'il existe des registres sur l'examen, la quarantaine, la morbidite, la mortalite, le comportement, ainsi que sur le diagnostic et le traitement des affections des systemes d'essai animaux et vegetaux ou sur d'autres aspects analogues adaptes a chaque systeme d'essai biologique,

- que des dispositions sont prevues pour l'elimination satisfaisante des systemes d'essai a l'issue des essais .

Substances d'essai et de reference

Objet : determiner si le laboratoire dispose de procedures destinees ( i ) a s'assurer que la nature, la puissance, la quantite et la composition des substances d'essai et de reference sont conformes aux prescriptions et ( ii ) a receptionner et a stocker correctement les substances d'essai et de reference .

L'inspecteur doit verifier :

- qu'il existe des modes operatoires normalises pour enregistrer la reception, ainsi que pour la manutention, l'echantillonnage, l'utilisation et le stockage des substances d'essai et de reference,

- que les recipients des substances d'essai et de reference sont correctement etiquetes,

- que les conditions de stockage sont a meme de preserver la concentration, la purete et la stabilite des substances d'essai et de reference,

- lorsqu'il y a lieu, que des procedures ( modes operatoires normalises ) sont prevues pour determiner l'identite, la purete, la composition et la stabilite des substances d'essai et de reference et pour en prevenir la contamination,

- lorsqu'il y a lieu, que des registres sont tenus sur la composition, les caracteristiques, la concentration et la stabilite des substances d'essai et de reference,

- lorsqu'il y a lieu, qu'il existe des procedures ( modes operatoires normalises ) pour la determination de l'homogeneite et de la stabilite des melanges contenant des substances d'essai et de reference,

- lorsqu'il y a lieu, que les recipients contenant des melanges ( ou des dilutions ) des substances d'essai ou de reference sont etiquetes et que des registres sont tenus sur l'homogeneite et la stabilite de leur contenu,

- si la duree de l'essai est superieure a quatre semaines, que des echantillons de chaque lot des substances d'essai et de reference ont ete preleves a des fins d'analyse et qu'ils ont ete conserves pendant une duree appropriee,

- que des procedures sont prevues pour le melange des substances de facon a eviter les erreurs d'identification et la contamination reciproque .

Modes operatoires normalises

Objet : determiner si le laboratoire dispose de modes operatoires normalises ecrits pour tous les aspects importants de ses activites, compte tenu du fait qu'il s'agit la d'un des principaux moyens pour la direction de controler les activites du laboratoire . Ces modes operatoires ont un rapport direct avec les aspects les plus courants des essais menes par le laboratoire .

L'inspecteur doit verifier :

- que chaque secteur de laboratoire a un acces immediat a des exemplaires agrees des modes operatoires normalises appropries,

- qu'il y a des procedures pour la revision et la mise a jour des modes operatoires normalises,

- que tout amendement ou changement dans les modes operatoires normalises a ete agree et date,

- que des dossiers chronologiques des modes operatoires normalises sont tenus a jour,

- que des modes operatoires normalises sont disponibles pour les activites suivantes, et eventuellement pour d'autres activites :

- viii )

i )

reception, identification, etiquetage, manutention, echantillonnage, utilisation et stockage des

substances d'essai et de reference;

ii )

entretien, nettoyage, etalonnage des appareils de mesure et des equipements de regulation des conditions ambiantes;

iii )

preparation des reactifs et dosage des preparations;

iv )

tenue de registres, etablissement de rapports, stockage et consultation des registres et rapports;

v )

preparation et regulation des conditions ambiantes des zones contenant le systeme d'essai;

vi )

reception, transfert, localisation, caracterisation, identification et entretien des systemes d'essai;

vii )

manipulation des systemes d'essai avant, pendant et a la fin de l'etude;

viii )

elimination des systemes d'essai;

ix )

utilisation d'agents de lutte contre les parasites et d'agents nettoyants;

x )

operations liees au programme d'assurance qualite .

Realisation de l'etude

Objet : verifier qu'il existe des plans d'etude ecrits et que les plans et le deroulement des etudes sont en accord avec les principes de BPL .

L'inspecteur doit verifier :

- que le plan d'etude a ete signe par le directeur d'etude,

- que toutes les modifications apportees au plan d'etude ont ete signees et datees,

- lorsqu'il y a lieu, que la date d'agrement du plan d'etude par le commettant a ete enregistree,

- que les mesures, les observations et les examens sont realises conformement au plan d'etude et aux modes operatoires normalises appropries,

- que les resultats de ces mesures, observations et examens ont ete enregistres de maniere directe, rapide, precise et lisible et qu'ils ont ete signes ( ou paraphes ) et dates,

- que toutes les modifications apportees aux donnees brutes, y compris a celles mises en memoire sur ordinateur, ne se superposent pas aux mentions precedentes, indiquent la raison de la modification et sont signees et datees,

- que les donnees obtenues par ordinateur ou mises en memoire sont identifiees et que les procedures de sauvegarde ou de protection contre les amendements non autorises sont appropriees,

- que le logiciel utilise dans le cadre de l'etude est fiable, exact et peut etre valide,

- que tous les evenements imprevus consignes dans les donnees brutes ont ete etudies et evalues,

- que les resultats presentes dans les rapports ( provisoires ou finals ) de l'etude sont concordants et complets et qu'ils refletent correctement les donnees brutes .

Compte rendu des resultats de l'etude

Objet : verifier que les rapports finals sont etablis en accord avec les principes de BPL .

Lorsqu'un rapport final est disponible, l'inspecteur doit verifier :

- qu'il est signe et date par le directeur d'etude et par les principaux chercheurs,

- que le directeur d'etude a signe une declaration par laquelle il prend la responsabilite de la validite de l'etude et confirme que l'etude a ete conduite conformement aux principes de BPL,

- qu'une declaration sur l'assurance qualite figure dans le rapport, qu'elle est signee et datee,

- que les amendements eventuels ont ete apportes par le personnel competent,

- que le rapport donne la liste des emplacements dans les "archives" de tous les echantillons, specimens et donnees brutes .

Stockage et conservation des documents

Objet : determiner si le laboratoire a etabli des registres et des rapports adequats et si des dispositions appropriees ont ete prises pour assurer le stockage et la conservation en toute securite des documents et des materiels .

L'inspecteur doit verifier :

- les salles "d'archives" servant au stockage des plans d'etude, des donnees brutes, des rapports finaux, des echantillons et des specimens,

- la procedure de consultation du materiel archive,

- les procedures qui limitent l'acces aux archives au personnel autorise et les registres ou figure le nom des personnes ayant acces aux donnees brutes, diapositives, etc .,

- qu'un inventaire des materiels retires des archives ou, a l'inverse, rentres est tenu,

- que les documents et les materiaux sont conserves pendant le temps necessaire ou approprie et que des mesures sont prises pour eviter qu'ils ne soient perdus ou endommages par le feu, des conditions ambiantes nocives, etc .

VERIFICATIONS D'ETUDES

En general, les inspections de laboratoire comportent, entre autres, des verifications d'etudes (limitees ); celles-ci peuvent consister en de brefs examens d'etudes en cours ou completes . Quand des verifications d'etudes particulieres sont requises par les autorites reglementaires, la conduite et le compte rendu des etudes doivent etre soumis a un examen detaille . En raison de la grande diversite des etudes qui peuvent etre ainsi verifiees, il ne convient de donner que des indications d'ordre general, et les inspecteurs et autres personnes prenant part a la verification devront toujours exercer leur jugement sur la nature et la portee des examens qu'ils effectueront . Leur but doit etre de reconstruire l'etude a partir du plan d'etude, en utilisant les modes operatoires normalises, les donnees brutes et autres documents archives .

Dans certains cas, les inspecteurs peuvent avoir besoin de l'aide d'experts pour mener efficacement une verification d'etude - par exemple lorsqu'ils doivent examiner au microscope des coupes de tissus .

Lorsqu'il effectue une verification d'etude, l'inspecteur doit :

- obtenir le nom, la description des taches et le resume de la formation et de l'experience de certains membres du personnel engages dans l'etude ou les etudes, tels que le directeur d'etude et les principaux chercheurs,

- s'assurer qu'il existe un nombre suffisant de personnes formees dans les domaines se rapportant a l'etude ou aux etudes entreprises,

- determiner les differents appareils ou equipements speciaux utilises dans l'etude et examiner les registres relatifs a la calibration, a l'entretien et au service de ces equipements,

- examiner les registres relatifs a la stabilite des substances d'essai, aux analyses de ces substances et des preparations, aux analyses d'aliments,

- essayer de determiner, dans la mesure du possible a travers un entretien, les taches devolues a des personnes choisies participant a l'etude, pour savoir si ces personnes ont dispose de suffisamment de temps pour accomplir les taches qui leur etaient assignees dans le plan d'etude,

- se procurer des exemplaires de tous les documents decrivant les procedures de controle ou faisant partie integrante de l'etude, notamment :

- iii )

i )

le plan de l'etude;

ii )

les modes operatoires normalises en vigueur a l'epoque ou l'etude a ete faite;

iii )

les registres, carnets de laboratoire, dossiers, fiches de travail, sorties d'imprimante, etc .

et

iv )

le rapport final .

Dans les etudes pour lesquelles des animaux ( par exemple des rongeurs et d'autres mammiferes ) sont utilises, l'inspecteur doit examiner ce qu'il advient d'un certain pourcentage d'animaux depuis leur arrivee au laboratoire jusqu'a leur autopsie . Il doit accorder une attention particuliere aux dossiers concernant :

- le poids corporel des animaux, les quantites d'eau et d'aliments ingerees, la preparation et l'administration des doses, etc .,

- les observations cliniques et les resultats d'autopsie,

- les examens biologiques,

- la pathologie .

FIN DE L'INSPECTION OU DE LA VERIFICATION D'ETUDE

Lorsqu'une inspection de laboratoire ou une verification d'etude est achevee, l'inspecteur doit se tenir pret a discuter ses conclusions avec les representants de l'installation d'essais et etablir un rapport ecrit, le rapport d'inspection, pour les presenter .

L'inspection de tout grand laboratoire revele generalement un certain nombre d'ecarts mineurs par rapport aux principes de BPL, mais, le plus souvent, ces ecarts ne sont pas assez graves pour risquer de compromettre la validite des etudes realisees par le laboratoire . Dans ce cas, l'inspecteur peut legitimement indiquer dans son rapport que le laboratoire opere en conformite avec les principes de BPL en accord avec les criteres fixes par l'autorite ( nationale ) de verification en matiere de BPL. Neanmoins, l'inspecteur doit communiquer au laboratoire le detail des insuffisances ou des anomalies decelees et s'assurer aupres de la direction que des mesures seront prises pour y remedier . L'inspecteur devra eventuellement rendre de nouveau visite au laboratoire apres un certain temps, afin de verifier que les mesures necessaires ont ete prises .

Si une verification d'etude ou une inspection de laboratoire fait apparaitre un grave ecart par rapport aux principes de BPL, et si l'inspecteur estime que cet ecart peut avoir compromis la validite de l'etude verifiee ou d'autres etudes realisees dans l'installation, il doit le notifier a l'autorite ( nationale ) de verification en matiere de BPL . Les mesures prises par cette autorite dependront de la nature et de l'ampleur du manquement au respect des principes ainsi que des dispositions juridiques et/ou administratives figurant dans le programme de mise en conformite aux BPL .

Lorsqu'une verification d'etude a ete realisee a la demande d'une autorite reglementaire, un compte rendu complet des conclusions doit etre etabli et adresse a l'autorite reglementaire concernee par l'intermediaire de l'autorite ( nationale ) competente de verification en matiere de BPL .

ΑΝΝΕΧΕ ΙΙΙ ORIENTATIONS POUR L'ECHANGE D'INFORMATIONS CONCERNANT LES SYSTEMES NATIONAUX DE VERIFICATION DE LA MISE EN CONFORMITE La partie II paragraphe 2 de l'acte du conseil contient une decision aux termes de laquelle les pays membres devront echanger des informations concernant leurs systemes de verification de la mise en conformite aux principes de BPL . Cette annexe fournit des orientations sur les types d'information qu'il convient d'echanger . Tandis que des informations concernant tous les aspects traites dans les "Guides pour les systemes de verification de la mise en conformite aux bonnes pratiques de laboratoire" ( annexe I ) sont utiles pour comprendre les systemes de verification de la mise en conformite d'un autre pays, certains types d'information revetent une importance particuliere . Ceux-ci concernent :

- les principes de BPL adoptes au plan national,

- la portee du programme national de verification de la mise en conformite aux principes de BPL en termes de categories de produits chimiques et de types d'essais entrant dans le domaine d'application,

- l'identite, le statut juridique et la structure administrative de l'autorite ( nationale ) ou des autorites de verification en matiere de BPL,

- les procedures suivies au cours des inspections de laboratoire et des verifications d'etudes ainsi que la periodicite des inspections regulieres,

- le nombre et la qualification des inspecteurs,

- les mesures a la disposition de l'autorite ( des autorites ) ( nationale[s ]) de verification en matiere de BPL en cas de non-mise en conformite, y compris la possibilite de communiquer aux autres pays membres, lorsqu'il y a lieu, les resultats des inspections de laboratoires et des verifications,

- les dispositions prises pour proteger la confidentialite des informations,

- les procedures applicables au lancement, au deroulement et a l'etablissement des rapports d'inspections de laboratoires et de verifications d'etudes, a la demande d'autres pays membres,

- les procedures suivies pour obtenir des informations sur les laboratoires qui ont fait l'objet d'une inspection par une autorite ( nationale ) de verification en matiere de BPL d'un autre pays membre, notamment sur le degre de conformite de ces laboratoires,

et

- la nature des declarations des laboratoires etablissant que les etudes ont ete realisees conformement aux principes de BPL .

Il est possible que les autres pays ne reconnaissent pas immediatement les systemes nationaux de verification de la mise en conformite aux principes de BPL . Les pays membres doivent etre disposes a resoudre les vrais problemes en faisant preuve d'un esprit de cooperation . Il se peut qu'un pays membre ne soit pas en mesure d'apprecier l'acceptabilite des systemes de verification de la mise en conformite aux BPL d'un autre pays en se fondant uniquement sur l'echange d'informations ecrites . Dans ce cas, les pays membres peuvent obtenir l'assurance recherchee en menant des consultations et en procedant a des echanges de vues avec les autorites ( nationales ) de verification en matiere de BPL concernees . A cet egard, l'OCDE offre un forum permettant de debattre et de resoudre des problemes lies a l'harmonisation et a l'acceptation internationales des systemes de verification de la mise en conformite aux BPL .

Pour faciliter les contacts au niveau international et l'echange permanent d'informations, la creation d'une seule autorite de verification en matiere de BPL, englobant toutes les activites se rapportant aux bonnes pratiques de laboratoire dans un pays membre, presente des avantages evidents . Quand il existe plusieurs autorites, les pays membres doivent s'assurer qu'elles fonctionnent de maniere concordante, utilisent des systemes comparables et ont des programmes de mise en conformite aux BPL analogues . Les pays membres doivent determiner l'autorite ou les autorites chargees des contacts au niveau international .

Il peut se produire qu'une autorite reglementaire nationale d'un pays membre ait besoin de demander des informations sur le degre de conformite aux BPL d'un laboratoire situe dans un autre pays membre . En de rares occasions et lorsqu'il existe des raisons valables, une verification d'etude particuliere peut etre demandee par l'autorite reglementaire d'un autre pays membre . Des dispositions doivent etre prevues pour que ces demandes soient satisfaites et pour que les resultats soient notifies a l'autorite reglementaire qui en a fait la demande .

Il convient d'etablir des contacts formels au niveau international pour l'echange d'informations entre les autorites de verification en matiere de BPL . Il ne faut pas en conclure toutefois que cela empeche tout contact informel entre les autorites reglementaires et l'autorite de verification en matiere de BPL existant dans un autre pays membre, dans la mesure ou les pays membres concernes acceptent de tels contacts .

Les autorites nationales doivent tenir compte du fait que les autorites d'autres pays membres pourraient vouloir assister a une inspection de laboratoire ou une verification d'etude qu'elles ont expressement demandee, ou peuvent souhaiter que de(s ) representant(s ) du pays membre souhaitant une inspection de laboratoire ou une verification particuliere soit ( soient ) present(s ) a cette inspection ou verification d'etude . Dans ce cas, les pays membres doivent permettre aux inspecteurs d'un autre pays membre de participer a des inspections et des verifications d'etudes realisees par les autorites de verification en matiere de BPL de leur pays .

ΑΠΠΕΝΔΙΧ Ι ΔΡΑΦΤ ΨΟΘΝΨΙΛ ΔΕΨΙΣΙΟΝ/ΡΕΨΟΜΜΕΝΔΑΤΙΟΝ ΟΝ ΨΟΜΠΛΙΑΝΨΕ WΙΤΗ ΠΡΙΝΨΙΠΛΕΣ ΟΦ ΓΟΟΔ ΛΑΒΟΡΑΤΟΡΖ ΠΡΑΨΤΙΨΕ ΤΗΕ ΨΟΘΝΨΙΛ,

Ηαωινγ ρεγαρδ το Αρτιψλεσ 5 ( α ) ανδ 5 ( β ) οφ τηε ψονωεντιον

ον τηε Οργανιυατιον φορ Εψονομιψ Ψοοπερατιον ανδ Δεωελοπμεντ οφ 14 Δεψεμβερ 1960;

Ηαωινγ ρεγαρδ το τηε ρεψομμενδατιον οφ τηε Ψοθνψιλ οφ

7 Ξθλζ 1977 εσταβλισηινγ γθιδελινεσ ιν ρεσπεψτ οφ προψεδθρε ανδ ρεqθιρεμεντσ φορ αντιψιπατινγ τηε εφφεψτσ οφ ψηεμιψαλσ ον μαν ανδ ιν τηε ενωιρονμεντ, Ψ(77)97^(φιναλ );

Ηαωινγ ρεγαρδ το τηε Δεψισιον οφ τηε Ψοθνψιλ οφ 12 Μαζ 1981 ψονψερνινγ τηε μθτθαλ αψψεπτανψε οφ δατα ιν τηε ασσεσσμεντ οφ ψηεμιψαλσ, Ψ(81)30^(φιναλ ) ανδ, ιν παρτιψθλαρ, τηε ρεψομμενδατιον τηατ Μεμβερ Στατεσ, ιν τηε τεστινγ οφ ψηεμιψαλσ, αππλζ τηε ΟΕΨΔ πρινψιπλεσ οφ γοοδ λαβορατορζ πραψτιψε, σετ φορτη ιν Αννεχ 2 οφ τηατ Δεψισιον;

Ηαωινγ ρεγαρδ το τηε ρεψομμενδατιον οφ τηε Ψοθνψιλ οφ

26 Ξθλζ 1983 ψονψερνινγ τηε μθτθαλ ρεψογνιτιον οφ ψομπλιανψε ςιτη γοοδ λαβορατορζ πραψτιψε, Ψ(83)95

( φιναλ );

Ηαωινγ ρεγαρδ το τηε ψονψλθσιονσ οφ τηε τηιρδ ηιγη λεωελ μεετινγ οφ τηε ψηεμιψαλσ γροθπ ( ΟΕΨΔ, Παρισ, 1988 );

Ψονσιδερινγ τηε νεεδ το ενσθρε τηατ τεστ δατα ον ψηεμιψαλσ προωιδεδ το ρεγθλατορζ αθτηοριτιεσ φορ πθρποσεσ οφ ασσεσσμεντ ανδ οτηερ θσεσ ρελατεδ το τηε προτεψτιον οφ ηθμαν ηεαλτη ανδ τηε ενωιρονμεντ αρε οφ ηιγη qθαλιτζ, ωαλιδ ανδ ρελιαβλε;

Ψονσιδερινγ τηε νεεδ το μινιμιυε δθπλιψατιωε τεστινγ οφ ψηεμιψαλσ, ανδ τηερεβζ το θτιλιυε μορε εφφεψτιωελζ σψαρε τεστ φαψιλιτιεσ ανδ σπεψιαλιστ μανποςερ, ανδ το ρεδθψε τηε νθμβερ οφ ανιμαλσ θσεδ ιν τεστινγ;

Ψονσιδερινγ τηατ ρεψογνιτιον οφ προψεδθρεσ φορ μονιτορινγ ψομπλιανψε ςιτη γοοδ λαβορατορζ πραψτιψε ςιλλ φαψιλιτατε μθτθαλ αψψεπτανψε οφ δατα ανδ τηερεβζ ρεδθψε δθπλιψατιωε τεστινγ οφ ψηεμιψαλσ;

Ψονσιδερινγ τηατ α βασισ φορ ρεψογνιτιον οφ ψομπλιανψε μονιτορινγ προψεδθρεσ ισ αν θνδερστανδινγ οφ, ανδ ψονφιδενψε ιν, τηε προψεδθρεσ ιν τηε Μεμβερ ψοθντρζ ςηερε τηε δατα αρε γενερατεδ;

Ψονσιδερινγ τηατ ηαρμονιυεδ αππροαψηεσ το προψεδθρεσ φορ μονιτορινγ ψομπλιανψε ςιτη γοοδ λαβορατορζ πραψτιψε ςοθλδ γρεατλζ φαψιλιτατε τηε δεωελοπμεντ οφ τηε νεψεσσαρζ ψονφιδενψε ιν οτηερ ψοθντριεσ' προψεδθρεσ;

Ον τηε προποσαλ οφ τηε ξοιντ μεετινγ οφ τηε μαναγεμεντ ψομμιττεε οφ τηε σπεψιαλ προγραμμε ον τηε ψοντρολ οφ ψηεμιψαλσ ανδ τηε ψηεμιψαλσ γροθπ, ενδορσεδ βζ τηε ενωιρονμεντ ψομμιττεε,

ΠΑΡΤ Ι

GLP principles and compliance monitoring

1 . DECIDES that Member countries in which testing of chemicals for purposes of assessment related to the protection of health and the environment is being carried out pursuant to principles of good laboratory practice that are consistent with the OECD principles of good laboratory practice as set out in Annex 2 of the Council Decision C(81)30 ( final ) (' GLP principles ') shall :

ii(i ) establish national procedures for monitoring compliance with GLP principles, based on laboratory inspections and study audits;

i(ii ) designate an authority or authorities to discharge the functions required by the procedures for monitoring compliance; and

( iii ) require that the management of test facilities issue a declaration, where applicable, that a study was carried out in accordance with GLP principles and pursuant to any other provisions established by national legislation or administrative procedures dealing with good laboratory practice .

2 . RECOMMENDS that, in developing and implementing national procedures for monitoring compliance with GLP principles, Member States apply the 'Guides for compliance monitoring procedures for good laboratory practice' and the 'Guidance for the conduct of laboratory inspections and study audits', set out respectively in Annexes I and II which are an integral part of this decision/recommendation .

PART II

Recognition of GLP compliance among Member States

1 . DECIDES that Member States shall recognize the assurance by another Member State that test data have

been generated in accordance with GLP principles if such other Member State complies with Part I above and Part II paragraph 2 below .

2 . DECIDES that, for purposes of the recognition of the assurance in paragraph 1 above, Member States shall :

ii(i ) designate an authority or authorities for international liaison and for discharging other functions relevant to the recognition as set out in this Part and in the Annexes to this decision /

recommendation;

i(ii ) exchange with other Member States relevant information concerning their procedures for monitoring compliance, in accordance with the guidance set out in Annex III which is an integral part of this decision/recommendation; and

( iii ) implement procedures whereby, where good reason exists, information concerning GLP compliance of a test facility ( including information focusing on a particular study ) within their jurisdiction can be sought by another Member State .

3 . DECIDES that the Council Recommendation concerning the mutual recognition of compliance with good laboratory practice, C(83)95 ( final ), shall be repealed .

PART III

Future OECD activities

1 . INSTRUCTS the Environment Committee and the Management Committee of the special programme on the control of chemicals to ensure that the 'guides for compliance monitoring procedures for good laboratory practice' and the 'guidance for the conduct of laboratory inspections and study audits' set out in Annexes I and II are updates and expanded, as necessary, in light of developments and experience of Member States and relevant work in other international organizations .

2 . INSTRUCTS the Environment Committee and the Management Committee of the special programme on the control of chemicals to pursue a programme of work designed to facilitate the implementation of this decision/recommendation, and to ensure continuing exchange of information experience on technical and administrative matters related to the application of GLP principles and the implementation of procedures for monitoring compliance with good laboratory practice .

3 . INSTRUCTS the Environment Committee and the Management Committee of the special programme

on the control of chemicals to review actions taken

by Member States in pursuance of this decision/recommendation .

ΑΝΝΕΧ Ι GUIDES FOR COMPLIANCE MONITORING PROCEDURES FOR GOOD LABORATORY PRACTICE To facilitate the mutual acceptance of test data generated for submission to regulatory authorities of OECD Member States, harmonization of the procedures adopted to monitor good laboratory practice compliance, as well as comparability of their quality and rigour, are essential . The aim of this Annex is to provide detailed practical guidance to OECD Member States on the structure, mechanisms and procedures they should adopt when establishing national good laboratory practice compliance monitoring programmes so that these programmes may be internationally acceptable .

It is recognized that Member States will adopt GLP principles and establish compliance monitoring procedures according to national legal and administrative practices, and according to priorities they give to, e.g ., the scope of initial and subsequent coverage concerning categories of chemicals and types of testing . Since Member States may establish more than one good laboratory practice monitoring authority due to their legal framework for chemicals control, more than one good laboratory practice compliance programme may be established . The guidance set forth in the following paragraphs concerns each of these authorities and compliance programmes, as appropriate .

DEFINITIONS OF TERMS

The definitions of terms in the 'OECD principles of good laboratory practice' ( Annex 2 to Council Decision C(81)30 ( final )) are applicable to this document . In addition, the following definitions apply :

GLP principles : principles of good laboratory practice, that are consistent with the OECD principles of good laboratory practice as set out in Annex 2 of Council Decision C(81)30 ( final ).

GLP compliance monitoring : the periodic inspection of laboratories and/or auditing of studies for the purpose of verifying adherence to GLP principles .

( National ) GLP compliance programme : the particular scheme established by a Member State to monitor good laboratory practice compliance by laboratories within its territories, by means of inspections and study audits .

( National ) GLP monitoring authority : a management body established within a Member State with responsibility for monitoring the good laboratory practice compliance of laboratories within its territories and for discharging other such functions related to good laboratory practice as may be nationally determined . It is understood that more than one such body may be established in a Member State .

Laboratory inspection : an on-site examination of the test facility's procedures and practices to assess the degree of compliance with GLP principles . During inspections, the management structures and operational procedures of the laboratory are examined, key technical personnel are interviewed, and the quality and integrity of data generated by the facility are assessed and reported.

Study audit : a comparison of raw data and associated records with the interim or final report in order to determine whether the raw data have been accurately reported, to determine whether testing was carried out in accordance with the study plan and standard operating procedures, to obtain additional information not provided in the report, and to establish whether practices were employed in the development of data that would impair their validity .

Inspector : a person who performs the laboratory inspections on behalf of the ( national ) GLP monitoring authority .

GLP compliance status : the level of adherence of a laboratory to the GLP principles as assessed by the ( national ) GLP monitoring authority .

Regulatory authority : a national body with legal responsibility for aspects of the control of chemicals .

COMPONENTS OF GOOD LABORATORY PRACTICE COMPLIANCE MONITORING PROCEDURES

Administration

A ( national ) GLP compliance programme should be the responsibility of a properly constituted, legally identifiable management body adequately staffed and working within a defined administrative framework .

Member States should :

- ensure that the ( national ) GLP monitoring authority is directly responsible for an adequate 'team' of inspectors having the necessary technical/scientific expertise or is ultimately responsible for such a 'team';

- publish documents relating to the adoption of GLP principles within their territories;

- publish documents providing details of the ( national ) GLP compliance programme, including information on the legal or administrative framework within which the programme operates and references to published acts, normative documents ( e.g ., regulations, codes of practice ), inspection manuals, guidance notes, etc .;

- maintain records of laboratories inspected ( and their GLP compliance status ) and of studies audited .

To foster international understanding and liaison, Member States should inform the OECD and other Member States ( e.g ., through the OECD complementary information exchange procedure ) of the nature and availability of the documentation on GLP which has been produced, together with the addresses and telephone numbers of the ( national ) GLP monitoring authorities .

Confidentiality

( National ) GLP monitoring authorities will have access to commercially valuable information and, on occasion, may even need to remove commercially sensitive documents from a laboratory or refer to them in detail in their reports .

Member States should :

- make provision for the maintenance of confidentiality, not only by inspectors but also by any other persons who gain access to confidential information as a result of GLP compliance monitoring activities;

- ensure that, unless all commercially sensitive and confidential information has been excised, reports of laboratory inspections and study audits are made available only to regulatory authorities and, where appropriate, to the laboratories inspected or concerned with study audits and/or to study sponsors .

The names of laboratories subject to laboratory inspections within a ( national ) GLP compliance programme, their levels of compliance with the national GLP principles and the date(s ) the inspections were conducted should be made available to ( national ) GLP monitoring authorities in other Member States upon request .

Personnel and training

( National ) GLP monitoring authorities should :

- ensure that an adequate number of inspectors is available

The number of inspectors required will depend upon :

ii(i ) the number of laboratories involved in the ( national ) GLP compliance programme;

i(ii ) the frequency with which the GLP compliance status of the laboratories is to be assessed;

( iii ) the number and complexity of the studies undertaken by those laboratories;

( iv ) the number of special inspections or audits requested by regulatory authorities .

- ensure that inspectors are adequately qualified and trained

Inspectors should have qualifications and practical experience in the range of scientific disciplines relevant to the testing of chemicals . ( National ) GLP monitoring authorities should :

i(i ) ensure that arrangements are made for the appropriate training of inspectors, having regard to their individual qualifications and experience;

( ii ) encourage consultations, including joint training activities where necessary, with the staff of ( national ) GLP monitoring authorities in other Member States in order to promote international harmonization in the interpretation and application of GLP principles, and in the monitoring of compliance with such principles .

- ensure that inspectorate personnel have no financial or other interests in the laboratories inspected, the studies audited or the firms sponsoring such studies;

- provide inspectors with a suitable means of identification ( e.g ., an identity card ).

Inspectors may be :

- on the permanent staff of the ( national ) GLP monitoring authority;

- on the permanent staff of a body separate from the ( national ) GLP monitoring authority; or

- employed on contract, or by another way, by the ( national ) GLP monitoring authority to perform laboratory inspections or study audits .

In the latter two cases, the ( national ) GLP monitoring authority should have ultimate responsibility for determining the GLP compliance status of laboratories and the quality/acceptability of a study audit, and for taking any action based on the results of laboratory inspections or study audits which may be necessary .

( National ) GLP compliance programmes

GLP compliance monitoring is intended to ascertain whether laboratories have implemented GLP principles for the conduct of studies and are capable of assuring that the resulting data are of adequate quality . As indicated above, Member States should publish the details of their ( national ) GLP compliance programmes . Such information should, inter alia :

- define the scope and extent of the programme

a ( national ) GLP compliance programme may cover only a limited range of chemicals, e.g ., industrial chemicals, pesticides, pharmaceuticals, etc ., or may include all chemicals . The scope of the monitoring for compliance should be defined, both with respect to the categories of chemicals and to the types of tests subject to it, e.g ., physical, chemical, toxicological and/or ecotoxicological .

- provide an indication as to the mechanism whereby laboratories enter the programme

The application of GLP principles to health and environmental safety data generated for regulatory purposes may be mandatory . A mechanism should be available whereby laboratories may have their compliance with GLP principles monitored by the appropriate ( national ) GLP monitoring authority .

- provide information on categories of laboratory inspections/study audits

A ( national ) GLP compliance programme should include :

i(i ) routine laboratory inspections, i.e ., the regular monitoring of laboratories, in principle on a two-year cycle . These inspections include both a general laboratory inspection and a ( limited ) study audit of an on-going or completed study;

( ii ) special laboratory inspections/study audits at the request of a regulatory authority, e.g ., prompted by a query arising from the submission of data to a regulatory authority .

- define the powers of inspectors for entry into laboratories and their access to data held by laboratories

While inspectors will not normally wish to enter laboratories against the will of the laboratory management, circumstances may arise where laboratory entry and access to data are essential to protect public health or the environment . The powers available to the ( national ) GLP monitoring authority in such cases should be defined .

- describe the laboratory inspection and study audit procedures for verification of GLP compliance

The documentation should indicate the procedures which will be used to examine both the organizational processes and the conditions under which laboratory studies are planned, performed, monitored and recorded . Guidance for such procedures is available in Annex II to this decision/recommendation .

- describe actions that may be taken as follow-up to laboratory inspections and study audits .

Follow-up to laboratory inspections and study audits

When a laboratory inspection or study audit has been completed, the inspector should prepare a written report of the findings .

Member States should take action where deviations from GLP principles are found during or after a laboratory inspection or study audit . The appropriate actions should be described in documents from the ( national ) GLP monitoring authority .

If a laboratory inspection or study audit reveals only minor deviations from GLP principles, the laboratory should be required to correct such minor deviations . The inspector may need, at an appropriate time, to return to the facility to verify that corrections have been introduced .

Where no or where only minor deviations have been found, the ( national ) GLP monitoring authority may :

- issue a statement that the laboratory has been inspected and found to be operating in compliance with GLP principles . The date of inspection and, if appropriate, the categories of tests inspected in the laboratory at that time should be included . Such statements may be used to provide information to ( national ) GLP monitoring authorities in other Member States;

and/or

- provide the regulatory authority which requested a study audit with a detailed report of the findings .

Where serious deviations are found, the action taken by ( national ) GLP monitoring authorities will depend upon the particular circumstances of each case and the legal or administrative provisions under which GLP compliance monitoring has been established within their countries . Actions which may be taken include, but are not limited to, the following :

- issuance of a statement, giving details of the inadequacies or faults found which might affect the validity of studies conducted in the laboratory;

- suspension of laboratory inspections or study audits of a laboratory and, for example and where administratively possible, removal of the laboratory from the ( national ) GLP compliance programme or from any existing list or register of laboratories subject to GLP laboratory inspections;

- the requirement that a statement detailing the deviations be attached to specific study reports;

- action through the courts, where warranted by circumstances and where legal/administrative procedures so permit .

Where serious deviations are found which may have affected specific studies, the ( national ) GLP monitoring authority should consider the need to inform relevant regulatory authorities or ( national ) GLP monitoring authorities in other Member States of their findings .

Appeals procedures

Problems, or differences of opinion, between inspectors and laboratory management will normally be resolved during the course of a laboratory inspection or study audit . However, it may not always be possible for agreement to be reached . A procedure should exist whereby a laboratory may make representations relating to the outcome of a laboratory inspection or study audit for GLP compliance monitoring and/or relating to the action the GLP monitoring authority proposes to take thereon .

ΑΝΝΕΧ ΙΙ GUIDANCE FOR THE CONDUCT OF LABORATORY INSPECTIONS AND STUDY AUDITS INTRODUCTION

The purpose of this Annex is to provide guidance for the conduct of Laboratory inspections and study audits which would be mutually acceptable to OECD Member States . Is is principally concerned with laboratory inspections, an activity which occupies much of the time of GLP inspectors . A laboratory inspection will usually include a limited study audit or 'review' as a part of the inspection, but study audits will also have to be concerned from time to time at the request, for example, of a regulatory authority . General guidance for the conduct of study audits will be found at the end of this Annex .

Laboratory inspections are conducted to determine the degree of conformity of test facilities and laboratory studies with GLP principles and to determine the integrity of data to assure that resulting data are of adequate quality for assessment and decision-making by national regulatory authorities . They result in reports which describe the degree of adherence of a test facility to the GLP principles . Laboratory inspections should be conducted on a regular, routine basis to establish and maintain a record of the GLP compliance status of a test facility .

DEFINITIONS OF TERMS

The definitions of terms in the 'OECD principles of good laboratory practice' [Annex 2 to the Council Decision C(81)30 ( Final )] and in Annex I to this decision recommendation are applicable to this Annex .

LABORATORY INSPECTIONS

Inspections for compliance with GLP principles may take place in any test facility generating health or environmental safety data for regulatory purposes . Inspectors may be required to audit data relating to the physical, chemical, toxicological or ecotoxicological properties of a substance or preparation . In some cases, inspectors may need assistance from experts in particular disciplines .

The wide diversity of facilities ( in terms both of physical layout and management structure ), together with the variety of types of studies encountered by inspectors, means that the inspectors must use their own judgement to assess the degree and extent of compliance with GLP principles . Nevertheless, inspectors should strive for a consistent approach in evaluating whether, in the case of a particular laboratory or study, an adequate level of compliance with each GLP principle has been achieved .

In the following sections, guidance is provided on the various aspects of the testing facility, including its personnel and procedures, which are likely to be examined by inspectors . In each section, there is a statement of purpose, as well as an illustrative list of specific items which could be considered during the course of a laboratory inspection . These lists are not meant to be comprehensive and should not be taken as such .

Inspectors should not concern themselves with the need for, or objectives of, the study or the interpretation of the findings of studies with respect to risks for human health or the environment . These aspects are the responsibility of those regulatory authorities to which the data are submitted for regulatory purposes .

Laboratory inspections and study audits inevitably disturb the normal work in a laboratory . Inspectors should therefore carry out their work in a carefully planned way and, so far as practicable, respect the wishes of the management of the laboratory as to the timing of visits to certain sections of the facility .

Inspectors will, while conducting laboratory inspections and study audits, have access to confidential, commercially valuable information . It is essential that they ensure that such information is seen by authorized personnel only . Their responsibilities in this respect will have been established within their ( National ) GLP compliance monitoring programme .

INSPECTION PROCEDURES

Pre-inspection

Purpose : to familiarize the inspector with the facility which is about to be inspected in respect of management structure, physical layout of buildings and range of studies .

Prior to conducting a laboratory inspection or study audit, inspectors should familiarize themselves with the facility which is to be visited . Any existing information on the facility should be reviewed . This may include previous inspection reports, the layout of the facility, organization charts, study reports, protocols and curricula vitae ( CVs ) of key personnel . Such documents would provide information on :

- the type, size and layout of the facility;

- the range of studies likely to be encountered during the inspection;

- the management structure of the facility .

Inspectors should note, in particular, any deficiencies from previous laboratory inspections . Where no previous laboratory inspections have been conducted, a pre-inspection visit can be made to obtain relevant information .

Laboratories should be informed of the date and time of inspectors' arrival, the objective of their visit and the length of time they expect to be on the premises . This will allow the laboratory to ensure that the appropriate personnel and documentation are available . In cases where particular documents or records are to be examined, it may be useful to identify these to the laboratory in advance of the visit so that they will be immediately available during the laboratory inspection .

Starting conference

Purpose : to inform the management and staff of the facility of the reason for the laboratory inspection or study audit that is about to take place, and to identify the laboratory areas, study( ies ) selected for audit, documents and personnel likely to be involved .

The administrative and practical details of a laboratory inspection or study audit should be discussed with the management of the facility at the start of the visit . At the starting conference, inspectors should :

- outline the purpose and scope of the visit;

- describe the documentation which will be required for the laboratory inspection, such as lists of on-going and completed studies, study plans, standard operating procedures, study reports, etc . Access to and, if necessary, arrangements for the copying of relevant documents should be agreed upon at this time;

- clarify or request information as to the management structure ( organization ) and personnel of the facility;

- request information as to the conduct, side-by-side, of studies subject to GLP principles with others for which they are not applied;

- make an initial determination as to the parts of the facility to be covered during the laboratory inspection;

- describe the documents and specimens that will be needed for on-going or completed study(ies ) selected for study audit .

Before proceeding further with a laboratory inspection, it is advisable for the inspector to establish contact with the laboratory's quality assurance ( QA ) unit .

As a general rule, when inspecting a facility, inspectors will find it helpful to be accompanied by a member of the QA unit .

Inspectors may wish to request that a room be set aside for examination of documents and other activities .

Organization and personnel

Purpose : to determine whether : the test facility has sufficient qualified personnel, staff resources and support services for the variety and number of studies undertaken; the organizational structure is appropriate; and management has established a policy regarding training and staff health surveillance appropriate to the studies undertaken in the facility .

The management should be asked to produce certain documents, for example :

- floor plans;

- facility management and scientific organization charts;

- CVs of key personnel involved in the type(s ) of studies selected for the Study Audit;

- list(s ) of on-going and completed studies with information on the type of study, initiation/completion dates, test system, route of administration and name of study director;

- staff training and health surveillance policies, where such policies have been established;

- staff training records where available;

- an index to the facility's standard operating procedures ( SOPs );

- specific SOPs as related to the studies or procedures being inspected or audited;

- list(s ) of the study directors associated with the study( ies ) being audited .

The inspector should check, in particular :

- lists of on-going and completed studies to ascertain the level of work being undertaken by the laboratory;

- the identity and qualifications of the study directors, the head of the quality assurance unit and other key personnel;

- existence of SOPs for all relevant areas of testing .

Quality assurance programme

Purpose : to determine whether the mechanisms used to assure management that laboratory studies are conducted in accordance with GLP principles are adequate .

The head of the quality assurance ( QA ) unit should be asked to demonstrate the systems and methods for QA inspection and monitoring of studies, and the system for recording observations made during QA monitoring .

Inspectors should check :

- the qualifications of the head of QA, and of all QA staff;

- that the QA unit functions independently from the staff involved in the studies;

- how the QA unit schedules and conducts inspections, how it monitors identified critical phases in a study, and what resources are available for QA inspections and monitoring activities;

- that where studies are of such short duration that monitoring of each study is impracticable, arrangements exist for monitoring on a sample basis;

- the extent and depth of QA monitoring during the practical phases of the study;

- the QA procedures for checking the final report to ensure its agreement with the raw data;

- that management receives reports from QA concerning problems likely to affect the quality or integrity of a study;

- the actions taken by QA when deviations are found;

- the QA role, if any, if studies or parts of studies are done in contract laboratories;

- the part played, if any, by QA in the review, revision and updating of SOPs .

Facilities

Purpose : to determine whether the test facility is of suitable size, construction, design and location to meet the demands of the studies being undertaken .

The inspector should check that :

- the design enables an adequate degree of separation so that, e.g ., test substances, animals, diets, pathological specimens, etc . of one study cannot be confused with those of another;

- environmental control and monitoring procedures exist and function adequately in critical areas, e.g ., animal and other biological test systems rooms, test substance storage areas, laboratory areas;

- the general housekeeping is adequate for the various facilities and that there are, if necessary, pest control procedures .

Care, housing and containment of biological test systems

Purpose : to determine whether the test facility, if engaged in studies using animals or other biological test systems, has support facilities and conditions for their care, housing and containment, adequate to prevent stress and other problems which could affect the test system and hence the quality of data .

A test facility may be carrying out studies which require a diversity of animal or plant species as well as microbial or other cellular or sub-cellular systems . The type of test systems being used will determine the aspects relating to care, housing or containment that the inspector will monitor . Using his judgement, the inspector will check, according to the test systems, that :

- there are facilities adequate for the test systems used and for testing needs;

- there are arrangements to quarantine animals and plants being introduced into the facility and that these arrangements are working satisfactorily;

- there are arrangements to isolate animals ( or other elements of a test system, if necessary ) known to be, or suspected of being, diseased or carriers of disease;

- there is adequate monitoring and record-keeping of health, behaviour or other aspects, as appropriate to the test system;

- the equipment for maintaining the environmental conditions required for each test system is adequate, well maintained, and effective;

- animal cages, racks, tanks and other containers, as well as accessory equipment, are kept sufficiently clean;

- analyses to check environmental conditions and support systems are carried out as required;

- facilities exist for removal and disposal of animal waste and refuse from the test systems and that these are operated so as to minimise vermin infestation, odours, disease hazard and environmental contamination;

- storage areas are provided for animal feed or equivalent materials for all test systems; that these areas are not used for the storage of other materials such as test substances, pest control chemicals or disinfectants, and that they are separate from areas in which animals are housed or other biological test systems are kept;

- stored feed and bedding are protected from deterioration by adverse environmental conditions, infestation or contamination .

Apparatus, materials, reagents and specimens

Purpose : to determine whether the laboratory has suitably located, operational apparatus in sufficient quantity and of adequate capacity to meet the requirements of the test being conducted in the facility and that the materials, reagents and specimens are properly labelled, used and stored .

The inspector should check that :

- apparatus are clean and in good working order;

- records have been kept of apparatus operation, maintenance, standardization and calibration;

- materials and chemical reagents are properly labelled and stored at appropriate temperatures and that expiry dates are not being ignored . Labels for reagents should indicate their source, identity and concentration and/or other pertinent information;

- specimens are well identified by test system, study, nature and date of collection;

- apparatus and materials used do not interfere with the test systems .

Test systems

Purpose : to determine whether adequate procedures exist for the handling and control of the variety of test systems required by the studies undertaken in the facility, e.g ., chemical and physical systems, cellular and microbic systems, plants or animals .

Physical and chemical systems

The inspector should check that :

- where required by study plans, the stability of test and reference substance were determined and that the reference substances specified in test plans were used;

- SOPs exist to cover laboratory activities and that their provisions are observed;

- in automated systems, data generated as graphs, recorder traces or computer print-outs are documented as raw data and archived .

Biological test systems

Taking account of the relevant aspects referred to above relating to care, housing or containment of biological test systems, the inspector should check that :

- test systems are as specified in study plans;

- test systems are adequately identified;

- animals are adequately and, if necessary and appropriate, uniquely identified thoughout the study;

- housing or containers of test systems are properly identified with all the necessary information;

- there is an adequate separation of studies being conducted on the same animal species ( or the same biological test systems ) but with different substances;

- there is an adequate separation of animal species ( and other biological test systems ) either in space or in time;

- the biological test system environment is as specified in the study plan or in SOPs for aspects such as temperature, or light/dark cycles;

- the recording of the receipt, handling, housing or containment, care and health evaluation is appropriate to the test systems;

- written records are kept of examination, quarantine, morbidity, mortality, behaviour, diagnosis and treatment of animal and plant test systems or other similar aspects as appropriate to each biological test system;

- there are provisions for the appropriate disposal of test systems at the end of tests .

Test and reference substances

Purpose : to determine whether the laboratory has procedures designed ( i ) to ensure that the identity, potency, quantity and composition of test and reference substances are in accordance with their specifications, and ( ii ) to properly receive and store test and reference substances .

The inspector should check that :

- there are SOPs for recording the receipt, and for the handling, sampling, usage and storage of test and reference substances;

- test and reference substances containers are properly labelled;

- storage conditions are appropriate to preserve the concentration, purity and stability of the test and reference substances;

- there are SOPs for the determination of identity, purity, composition, stability, and for the prevention of contamination of test and reference substances, where applicable;

- records are kept of the composition, characterization, concentration, and stability of test and reference substances, where applicable;

- there are procedures for the determination of the homogeneity and stability of mixtures containing test and reference substances, where applicable;

- containers holding mixtures ( or dilutions ) of the test and reference substances are labelled and that records are kept of the homogeneity and stability of their contents, where applicable;

- when the test is longer than four weeks' duration, samples from each batch of test and reference substances have been taken for analytical purposes and that they have been retained for an appropriate time;

- procedures for mixing substances are designed to prevent errors in identification or cross-contamination .

Standard operating procedures

Purpose : to determine whether the laboratory has written SOPs relating to all the important aspects of the laboratory's operations, considering that one of the most important management techniques for controlling laboratory operations is the use of written SOPs . These relate directly to the routine elements of tests conducted by the laboratory .

The inspector should check that :

- each laboratory area has immediately available relevant, authorized copies of SOPs;

- procedures exist for revision and updating of SOPs;

- any amendments or changes to SOPs have been authorized and dated;

- historical files of SOPs are maintained;

- SOPs are available for, but not necessarily limited to, the following activities :

- ( viii )

( i )

receipt, identification, labelling, handling, sampling, usage and storage of test and reference substances;

( ii )

maintenance, cleaning and calibration of measuring apparatus and environmental control equipment;

( iii )

preparation of reagents and dosing formulations;

( iv )

record-keeping, reporting, storage and retrieval of records and reports;

( v )

preparation and environmental control of areas containing the test systems;

( vi )

receipt, transfer, location, characterization, identification and care of test systems;

( vii )

handling of the test systems before, during and at the termination of the study;

( viii )

disposal of test systems;

( ix )

use of pest control and cleaning agents;

( x )

quality assurance programme operations .

Performance of the study

Purpose: to verify that written study plans exist and that the plans and the conduct of the study are in accordance with GLP principles .

The inspector should check that :

- the study plan was signed by the study director;

- any amendments to the study plan were signed and dated;

- the date of the agreement to the study plan by the sponsor was recorded ( where applicable );

- measurements, observations and examinations were in accordance with the study plan and relevant SOPs;

- the results of these measurements, observations and examinations were recorded directly, promptly, accurately and legibly and were signed ( or initialled ) and dated;

- any changes in the raw data, including data stored in computers, did not obscure previous entries, included the reason for the change and were signed and dated;

- computer-generated or stored data have been identified and that the procedures to protect them against unauthorised amendments or less are adequate;

- the computer software used within the study is reliable, accurate and can be validated;

- any unforeseen events recorded in the raw data have been investigated and evaluated;

- the results presented in the reports of the study ( interim or final ) are consistent and complete and that they correctly reflect the raw data .

Reporting of study results

Purpose : to determine whether final reports are prepared in accordance with GLP principles .

When a final report is available, the inspector should check that :

- it is signed and dated by the study director and by other principal scientists;

- the study director has signed a statement indicating acceptance of responsibility for the validity of the study and confirming that the study was conducted in accordance with GLP principles;

- a quality assurance statement is included in the report and that it is signed and dated;

- any amendments were made by the responsible personnel;

- it lists the archive location of all samples, specimens and raw data .

Storage and retention of records

Purpose : to determine whether the facility has generated adequate records and reports and whether adequate provision has been made for the safe storage and retention of records and materials .

The inspector should check that :

- the archive facilities for the storage of study plans, raw data, final reports, samples and specimens;

- the procedures for retrieval of archived materials;

- the procedures whereby access to the archives is limited to authorised personnel and records are kept of personnel given access to raw data, slides, etc .;

- that an inventory is maintained of materials removed from, and returned to, the archives;

- that records and materials are retained for the required or appropriate period of time and are protected from loss or damage by fire, adverse environmental conditions, etc .

STUDY AUDITS

Laboratory inspections will generally include, inter alia ( limited ), study audits . These may be brief reviews of on-going or completed studies . When specific study audits are requested by regulatory authorities, the conduct and reporting of the study should be subjected to a detailed examination . Because of the wide variation in the types of studies which might be audited, only general guidance is appropriate, and inspectors and others taking part in study audits will always need to exercise judgment as to the nature and extent of their examinations . The objective should be to reconstruct the study from the study plan using relevant SOPs, raw data and other archived material .

In some cases, inspectors may need assistance from other experts in order to conduct an effective study audit, e.g ., where there is a need to examine tissue sections under the microscope .

Whe conducting a study audit, the inspector should :

- obtain names, job descriptions and summaries of training and experience for selected personnel engaged in the study(ies ) such as the study director and principal scientists;

- check that there is sufficient staff trained in relevant areas for the study(ies ) undertaken;

- identify individual items of apparatus or special equipment used in the study and examine the calibration, maintenance and service records for the equipment;

- review the records relating to the stability of the test substances, analyses of test substance and formulations, analyses of feed, etc .;

- attempt to determine, through the interview process if possible, the work assignments of selected individuals participating in the study to ascertain if these individuals had the time to accomplish the tasks specified in the study plan or report;

- obtain copies of all documentation concerning control procedures or forming integral parts of the study, including :

- ( iii )

( i )

the study plan;

( ii )

SOPs in use at the time the study was done;

( iii )

log books, laboratory notebooks, files, worksheets, print-outs of computer-stored data, etc .;

( iv )

the final report .

In studies in which animals ( i.e ., rodents and other mammals ) are used, the inspectors should follow a certain percentage of individual animals from their arrival at the laboratory to autopsy . They should pay particular attention to the records relating to :

- animal body weight, food/water intake, dose formulation and administration, etc .;

- clinical observations and autopsy findings;

- clinical chemistry;

- pathology .

COMPLETION OF INSPECTION OR STUDY AUDIT

When a laboratory inspection or study audit has been completed, the inspector should be prepared to discuss his findings with representatives of the test facility and should prepare a written report, i.e ., the inspection report .

A laboratory inspection of any large laboratory is likely to reveal a number of minor deviations from GLP principles but, normally, these will not be sufficiently serious to affect the validity of studies emanating from that laboratory . In such cases, it is reasonable for an inspector to report that the laboratory is operating in compliance with GLP principles according to the criteria established by the ( national ) GLP monitoring authority . Nevertheless, details of the inadequacies or faults detected should be provided to the laboratory and assurances sought from its senior management that action will be taken to remedy them . The inspector may need to revisit the laboratory after a period of time to verify that necessary action has been taken .

If a serious deviation from the GLP principles is identified during a laboratory inspection or study audit which, in the opinion of the inspector, may have affected the validity of that study, or of other studies performed at the facility, the inspector should report back to the ( national ) GLP monitoring authority . The action taken by that authority will depend upon the nature and extent of the non-compliance and the legal and /or administrative provisions within the GLP compliance programme .

Where a study audit has been conducted at the request of a regulatory authority, a full report of the findings should be prepared and sent via the relevant ( national ) GLP monitoring authority to the regulatory authority concerned .

ΑΝΝΕΧ ΙΙΙ GUIDANCE FOR THE EXCHANGE OF INFORMATION CONCERNING NATIONAL PROCEDURES FOR MONITORING COMPLIANCE Part II, paragraph 2 of the Council Act contains a Decision that Member States exchange information related to their procedures for monitoring compliance with GLP principles . This Annex provides guidance concerning the types of information which should be exchanged . While information concerning all of the aspects covered in the 'guides for compliance monitoring procedures for good laboratory practice' ( Annex I ) are relevant to an understanding of other Member States' procedures for GLP compliance monitoring, certain types of information are of particular importance . These include :

- the GLP principles adopted nationally;

- the scope of the national programme for monitoring compliance with GLP principles in terms of the types of chemicals and tests covered;

- the identity, legal status, and organizational structure of the ( national ) GLP monitoring authority(ies );

- the procedures followed during laboratory inspections and study audits, and the frequency of routine inspections;

- the number and qualifications of inspectors;

- the actions available to the ( national ) GLP monitoring authority(ies ) in cases of non-compliance, including the ability to inform other Member States, when necessary, of the results of laboratory inspections and study audits;

- the arrangements for protecting confidentiality of information;

- the procedures for initiating, conducting and reporting on laboratory inspections and study audits at the request of other Member States;

- the procedures for obtaining information on laboratories which have been inspected by a ( national ) GLP monitoring authority of another Member State, including such laboratories' compliance status;

and

- the nature of laboratory certifications that studies were carried out following GLP principles .

Recognition of national procedures for monitoring compliance with GLP principles may not be immediately forthcoming from other Member States . Member States should be prepared to meet genuine concerns in a cooperative way . It may be that a Member State is unable to judge the acceptability of the GLP compliance monitoring procedures of another solely on the basis of the exchange of written information . In such cases, Member States may seek the assurance they require through consultation and discussion with relevant ( national ) GLP monitoring authorities . In this context, OECD provides a forum for the discussion and solving of problems relating to the international harmonization and acceptance of GLP compliance monitoring procedures .

To facilitate international liaison and the continuing exchange of information, the establishment of a single GLP monitoring authority covering all good laboratory practice activities within a Member State has obvious advantages . Where more than one authority exists, a Member State should ensure that they operate in a consistent way, using comparable procedures and having similar GLP compliance programmes . The authority or authorities with responsibilities for international contacts should be identified by Member States .

Situations will arise where a national regulatory authority of a Member State will need to request information on the GLP compliance status of a laboratory located in another Member State . On rare occasions, and where good reason exists, a particular study audit may be requested by a regulatory authority of another Member State . Arrangements should be provided whereby these requests may be fulfilled and the results reported back to the requesting regulatory authority .

Formal international contact should be established for the exchange of information between GLP monitoring authorities . However, this should not be understood to prevent informal contacts between regulatory authorities and the GLP monitoring authority in another Member State, to the extent that such contacts are accepted by the Member State concerned .

National authorities should note that authorities from another Member State, may wish to be present at a laboratory inspection or study audit that they have specifically requested; or they may wish that representative(s ) from the Member State secking a special laboratory inspection or study audit present at that inspection or audit . In these cases, Member States should enable inspectors from another Member State to participate in laboratory inspections and study audits carried out by their GLP monitoring authority .