A.1 Modifiche del nome e/o dell'indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1

1, 2

IAIN

Condizioni

1.

Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve rimanere la stessa entità giuridica.

Documenti da fornire

1.

Un documento ufficiale emesso da un organismo ufficiale competente (ad esempio Camera di commercio) nel quale risulti la nuova denominazione o il nuovo indirizzo.

2.

Versione rivista delle informazioni sul prodotto.

A.2 Modifiche nella denominazione (di fantasia) del medicinale

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

per i prodotti autorizzati secondo la procedura centralizzata

1

1, 2

IAIN

b)

per i prodotti autorizzati secondo la procedura nazionale

2

IB

Condizioni

1.

La verifica da parte dell'EMEA relativa all'accettabilità della nuova denominazione è stata fatta ed è stata positiva.

Documenti da fornire

1.

Copia della lettera dell'EMEA recante accettazione della nuova denominazione (di fantasia).

2.

Versione rivista delle informazioni sul prodotto.

A.3 Modifiche nella denominazione del principio attivo

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1, 2

1, 2

IAIN

Condizioni

1.

Il principio attivo deve restare lo stesso.

2.

Per i medicinali veterinari destinati ad animali produttori di alimenti, la nuova denominazione è stata pubblicata nel regolamento (CE) n. 470/2009 prima dell'applicazione della modifica.

Documenti da fornire

1.

Prova dell'accettazione da parte dell'OMS o copia dell'elenco DCI. Per i medicinali a base di piante, dichiarazione che la denominazione è conforme alla nota di orientamento relativa alla qualità dei medicinali a base di piante e agli orientamenti relativi alla dichiarazione di sostanze derivate da piante e preparati a base di piante in medicinali (tradizionali) a base di piante.

2.

Versione rivista delle informazioni sul prodotto.

A.4 Modifica del nome e/o dell'indirizzo del fabbricante (compresi eventualmente i siti di controllo della qualità) o del fornitore di un principio attivo, di una materia prima, di un reattivo o di una sostanza intermedia utilizzata nella fabbricazione del principio attivo (se specificati nel fascicolo del prodotto) per i quali non si dispone di un certificato di conformità alla farmacopea europea

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1

1, 2, 3

IA

Condizioni

1.

Il sito di fabbricazione e tutte le operazioni di fabbricazione rimangono gli stessi.

Documenti da fornire

1.

Un documento ufficiale emesso da un organismo ufficiale competente (ad esempio Camera di commercio) da cui risulti il nuovo nome o il nuovo indirizzo.

2.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

3.

In caso di modifica del nome del titolare del Master File relativo alla sostanza attiva, una «lettera d'accesso» aggiornata.

A.5 Modifica del nome e/o dell'indirizzo del fabbricante del prodotto finito, compresi i siti di controllo della qualità

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Fabbricante responsabile del rilascio dei lotti

1

1, 2

IAIN

b)

Tutti gli altri

1

1, 2

IA

Condizioni

1.

Il sito di fabbricazione e tutte le operazioni di fabbricazione rimangono gli stessi.

Documenti da fornire

1.

Copia dell'autorizzazione di fabbricazione modificata, se disponibile, o documento ufficiale emesso da un organismo ufficiale competente (ad esempio Camera di commercio) da cui risulti il nuovo nome o il nuovo indirizzo.

2.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari) compresa, ove opportuno, la versione modificata dell'informazione sul prodotto.

A.6 Modifica del codice ATC o del codice ATC Vet

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1

1, 2

IA

Condizioni

1.

La modifica è effettuata dopo la concessione del codice ATC o del codice ATC Vet da parte dell'OMS, o dopo una loro modifica.

Documenti da fornire

1.

Prova dell'accettazione da parte dell'OMS o copia dell'elenco dei codici ATC/ATC Vet.

2.

Versione rivista della informazioni sul prodotto.

A.7 Soppressione dei siti di fabbricazione [anche per una sostanza attiva, un prodotto intermedio o finito, un sito di imballaggio, un fabbricante responsabile del rilascio dei lotti, un sito in cui si svolge il controllo dei lotti o un fornitore di materia prima, di un reattivo o di un eccipiente (se precisato nel fascicolo)]

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1, 2

1, 2

IA

Condizioni

1.

Rimane almeno un sito/fabbricante, secondo quanto precedentemente autorizzato, che svolge la stessa funzione di quello o di quelli interessati dalla soppressione.

2.

La soppressione non deve essere dovuta a gravi lacune concernenti la fabbricazione.

Documenti da fornire

1.

Il formulario di domanda di modifica deve precisare chiaramente i fabbricanti «attuali» e «proposti» come indicati nella sezione 2.5 del formulario di domanda (parte IA).

2.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari) comprese, se opportuno, le informazioni riviste sul prodotto.

B.I.a.1 Modifica del fabbricante di una materia prima, di un reattivo o di un prodotto intermedio utilizzato nel procedimento di fabbricazione di una sostanza attiva o modifica del fabbricante della sostanza attiva (compresi, eventualmente, i siti di controllo della qualità), per i quali non si dispone di un certificato di conformità alla farmacopea europea

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Il fabbricante proposto fa parte dello stesso gruppo farmaceutico del fabbricante attualmente approvato

1, 2, 3

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

IAIN

b)

Introduzione di un nuovo fabbricante della sostanza attiva che ha il sostegno di un ASMF (Master File della sostanza attiva)

II

c)

Il fabbricante proposto utilizza un procedimento di sintesi o condizioni di fabbricazione sostanzialmente diversi e suscettibili di modificare caratteristiche qualitative importanti della sostanza attiva, come il profilo di impurità qualitativo e/o quantitativo che richiede una qualificazione o proprietà fisico-chimiche che hanno un impatto sulla biodisponibilità

II

d)

Nuovo fabbricante di materiale per il quale è richiesta una valutazione della sicurezza virale e/o del rischio di EST

II

e)

La modifica riguarda una sostanza attiva biologica o una materia prima, un reattivo o un prodotto intermedio utilizzati nella fabbricazione di un prodotto biologico o immunologico

II

f)

Modifiche nelle misure che riguardano le prove di controllo della qualità per la sostituzione della sostanza attiva o l'aggiunta di un sito in cui è effettuato il controllo o la prova dei lotti

2, 4

1, 5

IA

Condizioni

1.

Per le materie prime e i reattivi, le specifiche (compresi i controlli di procedure, i metodi di analisi di tutte le materie) sono identiche a quelle già approvate. Per i prodotti intermedi e le sostanze attive, le specifiche (compresi i controlli dei procedimenti, i metodi di analisi di tutti i materiali), il metodo di preparazione (compresa la dimensione dei lotti) e il procedimento di sintesi sono identici a quelli già approvati.

2.

La sostanza attiva non è una sostanza biologica/immunologica o sterile.

3.

Quando materiali di origine umana o animale sono utilizzati nel procedimento, il fabbricante non ricorre a un nuovo fornitore per il quale è richiesta una valutazione della sicurezza virale o della conformità all'attuale nota esplicativa riguardante la riduzione del rischio di trasmissione degli agenti delle encefalopatie spongiformi animali attraverso medicinali per uso umano e veterinario.

4.

Il trasferimento di metodo dal vecchio al nuovo sito è stato completato con successo.

Documenti da fornire

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

2.

Un'autorizzazione del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio o del titolare dell'ASMF, ove applicabile, secondo la quale il procedimento di sintesi (ovvero, nel caso di prodotti a base di piante, ove opportuno, il metodo di preparazione, l'origine geografica, la produzione di medicinali a base di piante e il procedimento di fabbricazione), le procedure di controllo della qualità e le specifiche della sostanza attiva e della materia prima, del reattivo e del prodotto intermedio nel procedimento di fabbricazione della sostanza attiva (se applicabile) sono identici a quelli già approvati.

3.

Sia un certificato EST di conformità alla farmacopea europea per qualunque nuova fonte di materiali ovvero, eventualmente, prove che la fonte specifica del materiale a rischio dal punto di vista dell'EST è stata valutata precedentemente dall'autorità competente ed è conforme all'attuale nota esplicativa riguardante la riduzione del rischio di trasmissione degli agenti delle encefalopatie spongiformi animali attraverso medicinali per uso umano e veterinario. Le informazioni comprendono i seguenti elementi: il nome del fabbricante, delle specie e del tessuto da cui è derivato il materiale, il paese di origine degli animali di partenza, la sua utilizzazione e la sua previa accettazione. Per la procedura centralizzata, queste informazioni devono essere inserite nella tabella A EST aggiornata (ed eventualmente nella tabella B).

4.

I dati di analisi dei lotti (in formato tabulare comparativo) per almeno i due ultimi lotti (scala pilota minima) della sostanza attiva dei fabbricanti/siti attuali e proposti.

5.

Il modulo di domanda di modifiche deve precisare chiaramente i fabbricanti «attuali» e i fabbricanti «proposti», così come menzionati alla sezione 2.5 del modulo di domanda (parte IA).

6.

Una dichiarazione della persona qualificata (PQ) di ciascun titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio menzionata nella domanda nella quale la sostanza attiva è utilizzata come materia prima e una dichiarazione della persona qualificata (PQ) di ciascun titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio menzionata nella domanda in qualità di responsabile della liberazione dei lotti. Tali dichiarazioni devono precisare che il fabbricante o i fabbricanti della sostanza attiva menzionati nella domanda agiscono conformemente agli orientamenti particolareggiati sulle buone prassi di fabbricazione delle materie prime. In talune circostanze, può essere sufficiente una sola dichiarazione (cfr. la nota nell'ambito della variazione n. B.II.b.1).

7.

Ove opportuno, un impegno del fabbricante della sostanza attiva di informare il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio su qualunque modifica del procedimento di fabbricazione, delle specifiche e delle procedure di prova della sostanza attiva.

B.I.a.2 Modifiche nel procedimento di fabbricazione della sostanza attiva

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Modifiche minori nel procedimento di fabbricazione della sostanza attiva

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

1, 2, 3

IA

b)

Modifica sostanziale nel procedimento di fabbricazione della sostanza attiva, suscettibile di avere un impatto significativo sulla qualità, la sicurezza o l'efficacia del medicinale

II

c)

La modifica riguarda una sostanza biologica/immunologica o l'utilizzazione di una sostanza derivata chimicamente differente nella fabbricazione di un medicinale biologico/immunologico e non è collegata a un protocollo

II

d)

La modifica riguarda un medicinale a base di piante e non vi sono modifiche dei seguenti elementi: origine geografica, procedimento di fabbricazione o produzione

II

e)

Modifica minore della parte riservata di un Master File sulla sostanza attiva

1, 2, 3, 4

IB

Condizioni

1.

Non vi sono alterazioni del profilo di impurità qualitativa e quantitativa o delle proprietà fisico-chimiche.

2.

Il procedimento di sintesi rimane lo stesso, vale a dire i prodotti intermedi rimangono gli stessi e non vi sono nuovi reattivi, catalizzatori o solventi utilizzati nel procedimento. Nel caso di medicinali a base di piante, l'origine geografica, la produzione della sostanza vegetale e il procedimento di fabbricazione rimangono gli stessi.

3.

Le specifiche della sostanza attiva o dei prodotti intermedi rimangono immutate.

4.

La modifica è interamente descritta nella parte aperta («parte del richiedente») del Master File sulla sostanza attiva, se applicabile.

5.

La sostanza attiva non è una sostanza biologica/immunologica.

6.

La modifica non riguarda l'origine geografica, il procedimento di fabbricazione o la produzione di un medicinale a base di piante.

7.

La modifica non riguarda la parte riservata di un Master File sulla sostanza attiva.

Documenti da fornire

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari) e del Master File della sostanza attiva approvata (eventualmente), compreso un confronto diretto del procedimento attuale e del nuovo procedimento.

2.

I dati di analisi dei lotti (sotto forma di tabelle comparative) per almeno gli ultimi due lotti (scala pilota minima) fabbricati secondo il procedimento approvato e il procedimento proposto.

3.

Copia delle specifiche approvate del principio attivo.

4.

Una dichiarazione del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio o del titolare dell'ASMF, ove applicabile, secondo la quale non vi sono modifiche nel profilo di impurità qualitativo e quantitativo o modifiche delle proprietà fisico-chimiche, il procedimento di sintesi rimane lo stesso e le specifiche del principio attivo o delle sostanze intermedie sono rimaste immutate.

Nota: per B.I.a.2.b per i principi attivi chimici, ciò riguarda le modifiche importanti nel procedimento di sintesi o le condizioni di fabbricazione sostanzialmente diverse suscettibili di modificare caratteristiche qualitative importanti del principio attivo, come il profilo di impurità qualitativa e/o quantitativa che richiedono una qualificazione, o proprietà fisico-chimiche che hanno un impatto sulla biodisponibilità.

B.I.a.3 Modifica della dimensione del lotto (comprese le classi di dimensione del lotto) del principio attivo o della sostanza intermedia

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Sino a 10 volte superiore alla dimensione attuale approvata del lotto

1, 2, 3, 4, 6, 7, 8

1, 2, 5

IA

b)

Riduzione della dimensione del lotto

1, 2, 3, 4, 5

1, 2, 5

IA

c)

La modifica richiede la valutazione della comparabilità di una sostanza attiva biologica/immunologica

II

d)

Più di 10 volte superiore alla dimensione attuale approvata del lotto

1, 2, 3, 4

IB

e)

La scala per una sostanza attiva biologica/immunologica è aumentata/diminuita senza modifica del procedimento (ad esempio duplicazione di una linea)

1, 2, 3, 4

IB

Condizioni

1.

Le eventuali modifiche dei metodi di fabbricazione sono quelle relative al passaggio da una scala superiore o inferiore, ad esempio l'utilizzazione di attrezzature di dimensione diversa.

2.

I risultati delle prove relative ad almeno due lotti conformi alle specifiche devono essere disponibili per la dimensione del lotto proposta.

3.

Il prodotto in questione non è un medicinale biologico/immunologico.

4.

La modifica non ha effetti negativi sulla riproducibilità del procedimento.

5.

La modifica non deve essere il risultato di eventi imprevisti che si verificano nel corso della fabbricazione o essere dovuta a preoccupazioni relative alla stabilità.

6.

Le specifiche del principio attivo delle sostanze intermedie rimangono immutate.

7.

Il principio attivo non è sterile.

8.

La dimensione del lotto attualmente approvata non è stata approvata mediante una variazione di tipo IA.

Documenti da fornire

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

2.

I numeri di lotto dei lotti sottoposti a verifica che hanno la dimensione proposta di lotto.

3.

I dati di analisi dei lotti (sotto forma di tabelle comparative) per almeno un lotto di produzione del principio attivo o della sostanza intermedia, fabbricati secondo il procedimento attuale e il procedimento proposto. I dati dei prossimi due lotti in piena produzione devono essere comunicati su richiesta e dichiarati dal titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio se al di fuori della specifica (accompagnati dall'azione proposta).

4.

Copia delle specifiche approvate del principio attivo (ed eventualmente delle sostanze intermedie).

5.

Una dichiarazione del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio o del titolare dell'ASMF, a seconda dei casi, secondo la quale le modifiche nei metodi di fabbricazione risultano unicamente dal passaggio a una scala superiore o inferiore, ad esempio dall'utilizzazione di attrezzature di diverse dimensioni, e tale modifica non altera la riproducibilità del procedimento, non è il risultato di eventi imprevisti sopravvenuti nel corso della fabbricazione né di preoccupazioni relative alla stabilità, e le specifiche del principio attivo della sostanza intermedia rimangono le stesse.

B.I.a.4 Modifiche dei controlli in corso di fabbricazione o dei limiti applicati durante la fabbricazione del principio attivo

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Rafforzamento dei limiti applicati nel corso della fabbricazione

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b)

Aggiunta di nuovi controlli e di nuovi limiti

1, 2, 5, 6

1, 2, 3, 4, 6

IA

c)

Soppressione di una prova non significativa nel corso della fabbricazione

1, 2

1, 2, 5

IA

d)

Ampliamento dei limiti approvati applicati in corso di fabbricazione, suscettibili di avere un effetto significativo sulla qualità globale del principio attivo

II

e)

Soppressione di una prova in corso di fabbricazione, suscettibile di avere un effetto significativo sulla qualità globale del principio attivo

II

f)

Aggiunta o soppressione di una prova in corso di fabbricazione per questioni di sicurezza o di qualità

1, 2, 3, 4, 6

IB

Condizioni

1.

La modifica non è conseguenza di un impegno preso nel corso di precedenti valutazioni al fine di rivedere i limiti delle specifiche (ad esempio nel corso della procedura di domanda di autorizzazione all'immissione in commercio o di una procedura di notifica di tipo II).

2.

La modifica non deve essere il risultato di eventi imprevisti sopravvenuti nel corso della fabbricazione; modifica dei limiti di impurità totali.

3.

Qualunque modifica deve rimanere nel quadro dei limiti attualmente approvati.

4.

La procedura di prova rimane la stessa o le modifiche di tale procedura sono di portata limitata.

5.

Il nuovo metodo di prova non riguarda una tecnica non standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito.

6.

Il nuovo metodo di prova non è un metodo biologico, immunologico o immunochimico, né un metodo che utilizza un reattivo biologico per un principio attivo biologico (non comprende i metodi microbiologici standard menzionati nella farmacopea).

Documenti da fornire

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

2.

Tabella comparativa delle prove in corso di fabbricazione attuali e proposte.

3.

Indicazioni su eventuali nuovi metodi di analisi non menzionati nella farmacopea ed eventualmente sui dati di validazione.

4.

Dati di analisi dei lotti su due lotti di produzione (tre lotti di produzione per i lotti biologici, fatta salva altra giustificazione) del principio attivo per tutti i parametri di specifica.

5.

Giustificazione o valutazione del rischio da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio o del titolare dell'ASMF, a seconda dei casi, da cui risulti che il parametro non è significativo.

6.

Giustificazione del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio o del titolare dell'ASFM, a seconda dei casi, per la nuova prova in corso di fabbricazione e per i limiti.

B.I.a.5 Modifiche del principio attivo di un vaccino stagionale, prepandemico o pandemico contro l'influenza umana

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Sostituzione del ceppo o dei ceppi in un vaccino stagionale, prepandemico o pandemico contro l'influenza umana

II

B.I.b.1 Modifica dei parametri di specifica e/o dei limiti del principio attivo, di una materia prima, di una sostanza intermedia o di un reattivo utilizzato nel procedimento di fabbricazione del principio attivo

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Rafforzamento dei limiti delle specifiche per i medicinali sottoposti alla procedura di liberazione ufficiale dei lotti

1, 2, 3, 4

1, 2

IAIN

b)

Rafforzamento dei limiti delle specifiche

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

c)

Aggiunta di un nuovo parametro di specifica alla specifica con il corrispondente metodo di prova

1, 2, 5, 6, 7

1, 2, 3, 4, 7

IA

d)

Soppressione di un parametro di specifica non significativo (ad esempio soppressione di un parametro obsoleto)

1, 2

1, 2, 6

IA

e)

Soppressione di un parametro di specifica suscettibile di avere un effetto significativo sulla qualità totale del principio attivo e/o del prodotto finito

II

f)

Modifica al di fuori della categoria di limiti di specifiche per il principio attivo

II

g)

Ampliamento dei limiti approvati per le materie prime e le sostanze intermedie, suscettibili di avere un effetto significativo sulla qualità totale del principio attivo e/o del prodotto finito

II

h)

Aggiunta o sostituzione (ad esclusione delle sostanze biologiche o immunologiche) di un parametro di specifica per questioni di sicurezza o di qualità

1, 2, 3, 4, 5, 7

IB

Condizioni

1.

La modifica non è conseguenza di un impegno preso nel corso di precedenti valutazioni al fine di rivedere i limiti delle specifiche (ad esempio nel corso della procedura di domanda di autorizzazione all'immissione in commercio o di una procedura di variazione di tipo II).

2.

La modifica non deve essere il risultato di eventi imprevisti sopravvenuti nel corso della fabbricazione; modifica dei limiti di impurità totali.

3.

Le eventuali modifiche devono rimanere nell'ambito dei limiti attualmente approvati.

4.

La procedura di prova rimane la stessa o le modifiche apportate sono di portata limitata.

5.

Il nuovo metodo di prova non riguarda una tecnica non standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito.

6.

Il nuovo metodo di prova non è un metodo biologico, immunologico o immunochimico né un metodo che utilizza un reattivo biologico per un principio attivo biologico (non comprende i metodi microbiologici standard menzionati nella farmacopea).

7.

La modifica non riguarda un'impurità genotossica.

Documenti da fornire

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

2.

Tabella comparativa delle specifiche attuali e proposte.

3.

Indicazioni su eventuali nuovi metodi di analisi e, ove opportuno, sui dati di convalida.

4.

Dati di analisi dei lotti su due lotti di produzione (tre lotti di produzione per i lotti biologici, salvo giustificazione) della sostanza interessata per tutti i parametri di specifica.

5.

Ove opportuno, dati comparativi sul profilo di dissoluzione per il prodotto finito per almeno un lotto pilota contenente il principio attivo che soddisfa le specifiche attuali e proposte. Per i medicinali a base di piante, possono essere accettabili dati comparativi sulla disgregazione.

6.

Giustificazione o valutazione del rischio da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio o del titolare dell'ASMF, a seconda dei casi, da cui risulti che il parametro non è significativo.

7.

Giustificazione del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio o del titolare dell'ASMF, a seconda dei casi, per il nuovo parametro di specifica e per i limiti.

B.I.b.2 Modifica nella procedura di prova del principio attivo o delle materie prime, reattivi o sostanze intermedie utilizzati nel procedimento di fabbricazione del principio attivo

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Modifiche minori di una procedura di prova approvata

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b)

Soppressione di una procedura di prova per il principio attivo o per una materia prima, un reattivo o una sostanza intermedia, quando è già autorizzata una procedura di prova alternativa

7

1

IA

c)

Altre modifiche in una procedura di prova (compresa una sostituzione o un'aggiunta) per un reattivo, non avente effetti significativi sulla qualità globale del principio attivo

1, 2, 3, 5, 6

1, 2

IA

d)

Modifica (sostituzione) in un metodo di prova biologico, immunologico o immunochimico o in un metodo che utilizza un reattivo biologico per un principio attivo biologico, ad esempio impronta proteica, impronta glucidica, ecc.

II

e)

Altre modifiche in una procedura di prova (compresa una sostituzione o un'aggiunta) del principio attivo o di una materia prima o di una sostanza intermedia

1, 2

IB

Condizioni

1.

Studi di convalida adeguati sono stati realizzati conformemente agli orientamenti applicabili e mostrano che la procedura di prova aggiornata è almeno equivalente alla vecchia procedura di prova.

2.

I limiti di impurità totali non sono stati modificati; non è stata individuata alcuna nuova impurità non qualificata.

3.

Il metodo di analisi deve restare lo stesso (ad esempio modifica della lunghezza di una colonna o della temperatura, ma non del tipo di colonna o del metodo).

4.

Il nuovo metodo di prova non è un metodo biologico, immunologico o immunochimico, né un metodo che utilizza un reattivo biologico per un principio attivo biologico (non comprende i metodi microbiologici standard menzionati nella farmacopea).

5.

Il nuovo metodo di prova non riguarda una tecnica non standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito.

6.

Il principio attivo non è una sostanza biologica/immunologica.

7

Una procedura di prova alternativa è già utilizzata per il parametro di specifica e questa procedura non è stata aggiunta attraverso una notifica IA/IA(IN).

Documenti da fornire

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), compresa una descrizione del metodo di analisi, una sintesi dei dati di convalida, specifiche riviste per le impurità (se applicabile).

2.

Risultati comparativi della convalida ovvero, se giustificato, risultati di un'analisi comparativa da cui risulti che la prova attuale e la prova proposta sono equivalenti. Tale esigenza non è applicabile in caso di aggiunta di una nuova procedura di prova.

B.I.c.1 Modifiche nel confezionamento primario del principio attivo

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Composizione qualitativa e/o quantitativa

1, 2, 3

1, 2, 3, 4, 6

IA

b)

Composizione qualitativa e/o quantitativa per i principi attivi biologici o immunologici sterili e non congelati

II

c)

Principi attivi liquidi (non sterili)

1, 2, 3, 5, 6

IB

Condizioni

1.

Per quanto riguarda le sue proprietà pertinenti, il materiale di confezionamento proposto deve essere almeno equivalente al materiale approvato.

2.

Gli studi di stabilità pertinenti sono stati avviati sulla base delle condizioni ICH e i parametri di stabilità pertinenti sono stati valutati in almeno due lotti su scala pilota o su scala di produzione e almeno tre mesi di dati di stabilità soddisfacenti sono a disposizione del richiedente al momento dell'applicazione. Tuttavia, se il confezionamento proposto è più resistente del confezionamento esistente, la disponibilità di dati sulla stabilità su un periodo di tre mesi non è più richiesta. Questi studi devono essere portati a termine e i dati devono essere comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall'azione proposta) in caso di specifiche differenti o potenzialmente differenti al termine della durata di conservazione.

3.

Le sostanze attive sterili, liquide e biologiche o immunologiche sono escluse.

Documenti da fornire

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

2.

Dati appropriati sul nuovo confezionamento (ad esempio dati sulla permeabilità all'umidità on O2, CO2), compresa la conferma che il materiale soddisfa i requisiti della farmacopea o della legislazione dell'Unione sulle materie plastiche e sugli oggetti in contatto con prodotti alimentari.

3.

È opportuno eventualmente fornire una prova che non vi è interazione tra il contenuto e il materiale di confezionamento (ad esempio migrazione dei componenti del materiale proposto nel contenuto e nessuna perdita dei componenti del prodotto nel confezionamento), compresa la conferma che il materiale soddisfa i requisiti della farmacopea o della legislazione dell'Unione sulle materie plastiche e sugli oggetti a contatto con prodotti alimentari.

4.

Una dichiarazione da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio o del titolare dell'ASMF che gli studi di stabilità richiesti hanno avuto inizio conformemente agli orientamenti applicabili (con indicazione dei numeri di lotto interessati) ed eventualmente che i dati richiesti sulla stabilità erano stati comunicati al richiedente al momento dell'applicazione, e che i dati disponibili non evidenziavano problemi. Deve inoltre essere garantito che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall'azione proposta), in caso di specifiche differenti o potenzialmente differenti al termine della durata di conservazione.

5.

I risultati degli studi di stabilità che sono stati effettuati in base alle condizioni ICH, sui parametri di stabilità pertinenti, su almeno due lotti su scala pilota o su scala di produzione e per un periodo di almeno tre mesi, e la garanzia che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall'azione proposta) in caso di specifiche differenti o potenzialmente differenti al termine della durata di conservazione.

6.

Confronto delle specifiche del confezionamento primario attuale e di quello proposto, se applicabile.

B.I.c.2 Modifica dei parametri di specifica e/o dei limiti del confezionamento primario della sostanza attiva

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Rafforzamento dei limiti delle specifiche

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b)

Aggiunta di un nuovo parametro di specifica alla specifica con il corrispondente metodo di prova

1, 2, 5

1, 2, 3, 4, 6

IA

c)

Soppressione di un parametro di specifica non significativo (ad esempio soppressione di un parametro obsoleto)

1, 2

1, 2, 5

IA

d)

Aggiunta o soppressione di un parametro di specifica per questioni di sicurezza o di qualità

1, 2, 3, 4, 6

IB

Condizioni

1.

La modifica non è conseguenza di un impegno preso nel corso di precedenti valutazioni al fine di rivedere i limiti delle specifiche (ad esempio nel corso della procedura di domanda di autorizzazione all'immissione in commercio o di una procedura di variazione di tipo II) a meno che non sia stata valutata precedentemente e adottata nel quadro di una misura successiva.

2.

La modifica non deve essere il risultato di eventi imprevisti sopravvenuti nel corso della fabbricazione del materiale di confezionamento o nel corso dello stoccaggio della sostanza attiva.

3.

Gli eventuali cambiamenti devono rimanere nell'ambito dei limiti attualmente approvati.

4.

La procedura di prova rimane la stessa o le modifiche apportate sono di portata limitata.

5.

Il nuovo metodo di prova non riguarda una tecnica non standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito.

Documenti da fornire

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

2.

Tabella comparativa delle specifiche attuali e proposte.

3.

Indicazioni su eventuali nuovi metodi di analisi ed eventualmente sui dati di convalida.

4.

Dati di analisi dei lotti su due lotti di confezionamento primario per tutti i parametri di specifica.

5.

Giustificazione o valutazione del rischio da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio o del titolare dell'ASMF, a seconda dei casi, da cui risulti che il parametro non è significativo.

6.

Giustificazione del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio o del titolare dell'ASMF, a seconda dei casi, per il nuovo parametro di specifica e per i limiti.

B.I.c.3 Modifica della procedura di prova del confezionamento primario del principio attivo

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Modifiche minori di una procedura di prova approvata

1, 2, 3

1, 2

IA

b)

Altre modifiche di una procedura di prova (comprese sostituzioni o aggiunte)

1, 3, 4

1, 2

IA

c)

Soppressione di una procedura di prova quando è già stata autorizzata una procedura di prova alternativa

5

1

IA

Condizioni

1.

Studi di convalida appropriati sono stati realizzati conformemente agli orientamenti applicabili e mostrano che la procedura di prova aggiornata è almeno equivalente alla vecchia procedura di prova.

2.

Il metodo di analisi deve restare lo stesso (ad esempio modifica della lunghezza di una colonna o della temperatura, ma non del tipo di colonna o del metodo).

3.

Il nuovo metodo di prova non riguarda una tecnica non standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito.

4.

Il principio attivo o il prodotto finito non è biologico/immunologico.

5.

Esiste ancora una procedura di prova registrata per il parametro di specifica e questa procedura non è stata aggiunta mediante una notifica IA/IA(IN).

Documenti da fornire

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), compresa una descrizione del metodo di analisi, una sintesi dei dati di convalida.

2.

Risultati comparativi della convalida ovvero, se giustificato, risultati di un'analisi comparativa da cui risulti che la prova attuale e la prova proposta sono equivalenti. Questo requisito non è applicabile in caso di aggiunta di una nuova procedura di prova.

B.I.d.1 Modifica del periodo di ripetizione della prova/periodo di stoccaggio o delle condizioni di stoccaggio della sostanza attiva quando non vi è certificato di conformità alla farmacopea europea che copre il periodo di ripetizione della prova nel quadro del fascicolo approvato

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Periodo di ripetizione della prova/periodo di stoccaggio

1.

Riduzione

1

1, 2, 3

IA

2.

Estensione del periodo di ripetizione della prova sulla base di un'estrapolazione dei dati di stabilità non conforme agli orientamenti ICH  (1)

II

3.

Estensione del periodo di stoccaggio di una sostanza attiva biologica/immunologica non conforme a un protocollo di stabilità approvato

II

4.

Estensione o introduzione di un periodo di ripetizione della prova/di stoccaggio sulla base di dati in tempo reale

1, 2, 3

IB

b)

Condizioni di stoccaggio

1.

Adozione di condizioni di stoccaggio più restrittive della sostanza attiva

1

1, 2, 3

IA

2.

Modifica delle condizioni di stoccaggio delle sostanze attive biologico/immunologiche quando gli studi di stabilità non sono stati effettuati conformemente a un protocollo di stabilità attualmente approvato

II

3.

Modifica delle condizioni di stoccaggio della sostanza attiva

1, 2, 3

IB

Condizioni

1.

La modifica non deve essere il risultato di eventi imprevisti sopravvenuti nel corso della fabbricazione o essere dovuta a preoccupazioni relative alla stabilità.

Documenti da fornire

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). Il fascicolo deve comprendere i risultati degli studi di stabilità appropriati in tempo reale, realizzati conformemente agli orientamenti in materia di stabilità applicabili, con almeno due lotti su scala pilota o su scala di produzione (tre lotti per i medicinali biologici) della sostanza attiva nel materiale d'imballaggio autorizzato e comprendente il periodo di ripetizione della prova o di stoccaggio richiesto o le condizioni di stoccaggio richieste.

2.

Conferma che gli studi di stabilità sono stati effettuati conformemente al protocollo attualmente approvato. Gli studi devono mostrare che le specifiche approvate in materia di stabilità sono ancora rispettate.

3.

Copia delle specifiche del principio attivo approvate.

B.I.e.1 Introduzione di un nuovo spazio di sviluppo o estensione di uno spazio di sviluppo approvato per la sostanza attiva, concernente

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Un'operazione unitaria nel procedimento di fabbricazione della sostanza attiva, compresi i controlli risultanti in corso di fabbricazione e/o le procedure di prova

1, 2, 3

II

b)

Procedure di prova per le materie prime/i reagenti/le sostanze intermedie e/o la sostanza attiva

1, 2, 3

II

Documenti da fornire

1.

Lo spazio di sviluppo è stato realizzato conformemente agli orientamenti scientifici europei e internazionali pertinenti. I risultati di studi sui prodotti, sui procedimenti e sugli sviluppi analitici (deve ad esempio essere studiata l'interazione dei differenti parametri di procedimento, compresi la valutazione dei rischi e gli studi a più variabili, a seconda dei casi) da cui risulta che si è giunti a una comprensione meccanicistica sistematica degli attributi materiali e dei parametri di procedimento rispetto agli attributi qualitativi essenziali della sostanza attiva.

2.

Descrizione dello spazio di sviluppo sotto forma di tabella, comprese le variabili (attributi materiali e parametri di procedimento, a seconda dei casi) e le loro estensioni proposte.

3.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

B.I.e.2 Introduzione di un protocollo di gestione della modifica approvato a posteriori relativo alla sostanza attiva

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1, 2

II

Documenti da fornire

1.

Descrizione particolareggiata della modifica proposta.

2.

Protocollo di gestione della modifica relativo alla sostanza attiva.

B.I.e.3 Soppressione di un protocollo di gestione della modifica approvato relativo alla sostanza attiva

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1

1

IAIN

Condizioni

1.

La soppressione del protocollo di gestione della modifica approvato relativo alla sostanza attiva non risulta da eventi imprevisti né da risultati al di fuori delle specifiche durante l'applicazione della modifica o delle modifiche descritte nel protocollo.

Documenti da fornire

1.

Giustificazione della soppressione proposta.

B.II.a.1 Modifica o aggiunta di impressioni, rilievi o altre marcature compresa l'aggiunta o la modifica di inchiostri usati per marcare il medicinale

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Modifiche di impressioni, rilievi o altre marcature

1, 2, 3

1, 2

IAIN

b)

Modifiche di incisioni destinate a una divisione in dosi uguali

1, 2, 3

IB

Condizioni

1.

Le specifiche relative al rilascio del prodotto finito e alla durata della validità del prodotto rimangono invariate (ad eccezione dell'apparenza).

2.

Qualunque inchiostro deve essere conforme alle disposizioni pertinenti della legislazione farmaceutica.

3.

Le incisioni non sono destinate a una divisione in dosi uguali.

Documenti da fornire

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), compreso uno schema particolareggiato o una descrizione scritta dell'apparenza attuale e della nuova apparenza, nonché eventualmente informazioni riviste sul prodotto.

2.

Campioni del prodotto finito, ove applicabile (cfr. l’«avviso ai richiedenti», requisiti per i campioni negli Stati membri).

3.

Risultati delle prove appropriate conformemente alla farmacopea europea da cui risulti l'equivalenza nelle caratteristiche/nel dosaggio corretto.

B.II.a.2 Modifica nella forma o nelle dimensioni della forma farmaceutica

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Compresse a liberazione immediata, capsule, supposte e pessari

1, 2, 3, 4

1, 4

IAIN

b)

Forme farmaceutiche gastroresistenti, a liberazione modificata o prolungata e compresse incise destinate a essere divise in dosi uguali

1, 2, 3, 4, 5

IB

Condizioni

1.

Se opportuno, il profilo di dissoluzione del nuovo prodotto è comparabile al vecchio. Per i medicinali a base di piante, per i quali le prove di dissoluzione possono essere impossibili, il tempo di disgregazione del nuovo prodotto è comparabile al vecchio.

2.

Le specifiche sulla liberazione e sulla durata di conservazione del prodotto sono le stesse (ad esclusione delle specifiche sulle dimensioni).

3.

La composizione qualitativa o quantitativa e la massa media rimangono immutate.

4.

La modifica non riguarda le compresse incise destinate ad essere divise in dosi uguali.

Documenti da fornire

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), compreso uno schema particolareggiato o una descrizione scritta della situazione attuale e della situazione proposta, nonché, se opportuno, informazioni riviste sul prodotto.

2.

Dati comparativi sulla dissoluzione per almeno un lotto pilota delle dimensioni attuali e proposte [nessuna differenza significativa riguardante la comparabilità; cfr. gli orientamenti pertinenti sulla biodisponibilità (medicinali per uso umano o veterinario)]. Per i medicinali a base di piante, possono essere accettabili dati comparativi sulla disgregazione.

3.

Giustificazione della non presentazione di un nuovo studio sulla bioequivalenza conformemente agli orientamenti pertinenti sulla biodisponibilità (medicinali per uso umano o veterinario).

4.

Campioni del prodotto finito, ove applicabile (cfr. l’«avviso ai richiedenti», condizioni per i campioni negli Stati membri).

5.

Risultati delle prove pertinenti conformemente alla farmacopea europea da cui risulti l'equivalenza nelle caratteristiche/nel dosaggio corretto.

B.II.a.3 Modifiche nella composizione (eccipienti) del prodotto finito

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Modifiche del sistema di colorazione o di aromatizzazione

1.

Aggiunta, soppressione o sostituzione

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9

1, 2, 4, 5, 6

IAIN

2.

Aumento o riduzione

1, 2, 3, 4

1, 2, 4

IA

3.

Medicinali veterinari biologici per uso orale per i quali l'agente colorante o aromatizzante è importante ai fini dell'assorbimento da parte delle specie animali destinatarie

II

b)

Altri eccipienti

1.

Qualunque adeguamento minore della composizione quantitativa del prodotto finito per quanto riguarda gli eccipienti

1, 2, 4, 8, 9, 10

1, 2, 7

IA

2.

Modifiche qualitative o quantitative di uno o più eccipienti suscettibili di avere un impatto significativo sulla sicurezza, sulla qualità o sull'efficacia del medicinale

II

3.

Modifica concernente un medicinale biologico/immunologico

II

4.

Qualunque nuovo eccipiente che comprende l'utilizzazione di materiali di origine umana o animale, per il quale è richiesta una valutazione della sicurezza virale e/o del rischio di EST

II

5.

Modifica sostenuta da uno studio sulla bioequivalenza

II

6.

Sostituzione di un solo eccipiente con un eccipiente comparabile avente le stesse caratteristiche funzionali e a livello simile

1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10

IB

Condizioni

1.

Non vi sono modifiche delle caratteristiche funzionali della forma farmaceutica (ad esempio tempi di disgregazione, profilo di dissoluzione).

2.

Gli adattamenti di piccola rilevanza della formulazione per mantenere il peso totale devono avvenire tramite un eccipiente che di norma rappresenta una frazione importante della formulazione.

3.

Le specifiche del prodotto finito sono state aggiornate solo per quanto riguarda l'apparenza/l'odore/il gusto ed eventualmente la soppressione di una prova d'identificazione.

4.

Gli studi di stabilità realizzati conformemente alla condizioni ICH (con indicazione dei numeri dei lotti) sono state avviate e i parametri di stabilità sono stati valutati in almeno due lotti su scala pilota o sul scala di produzione; il richiedente dispone di dati di stabilità sufficienti vertenti su almeno tre mesi (al momento dell'applicazione per i tipi IA e al momento della notifica per i tipi IB) e il profilo di stabilità è simile alla situazione registrata attualmente. Il richiedente dà garanzia che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall'azione proposta) in caso di specifiche differenti o potenzialmente differenti al termine della durata di conservazione. Inoltre, devono essere effettuate se necessario prove di fotostabilità.

5.

Qualunque nuovo componente deve essere conforme alle direttive applicabili (ad esempio le direttive 94/36/CE e 2008/128/CE per i coloranti ad essere impiegati nei prodotti alimentari e la direttiva 88/388/CEE per gli aromi).

6.

I nuovi componenti non devono contenere sostanze di origine umana o animale che richiedono una valutazione in materia di sicurezza virale o di conformità con la nota esplicativa concernente la riduzione del rischio di trasmissione degli agenti delle encefalopatie spongiformi animali attraverso medicinali per uso umano e veterinario.

7.

Se del caso, la modifica non influenza la differenziazione tra i dosaggi e non ha un impatto negativo sull'accettabilità del gusto per le formulazione pediatriche.

8.

Il profilo di dissoluzione del nuovo medicinale stabilito sulla base di almeno due lotti su scala pilota è comparabile al vecchio (non vi sono differenze significative in termini di comparabilità; cfr. gli orientamenti sulla biodisponibilità applicabili — medicinali per uso umano o veterinari). Per i medicinali a base di piante, per i quali possono essere impraticabili prove di dissoluzione, il tempo di disgregazione del nuovo prodotto è comparabile al vecchio.

9.

La modifica non è conseguenza di problemi di stabilità e/o non comporta rischi potenziali per la sicurezza, ad esempio differenziazione tra dosaggi.

10.

Il prodotto interessato non è un medicinale biologico/immunologico.

Documenti da fornire

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), compreso il metodo di identificazione di eventuali coloranti, e informazioni riviste sul prodotto, ove opportuno.

2.

Una dichiarazione che gli studi di stabilità richiesti sono stati avviati nelle condizioni ICH (con indicazione dei numeri di lotto interessati) ed eventualmente che i dati minimi richiesti per la stabilità erano stati messi a disposizione del richiedente al momento dell'applicazione, e che i dati disponibili non indicano un problema. Deve inoltre essere garantito che gli studi saranno portati a compimento e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall'azione proposta) in caso di divergenza o di divergenza potenziale rispetto alle specifiche al termine della durata di conservazione.

3.

I risultati degli studi di stabilità appropriati realizzati nelle condizioni ICH sui parametri di stabilità pertinenti, con almeno due lotti su scala pilota o su scala di produzione, per un periodo di almeno tre mesi e garanzia che tali studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall'azione proposta) in caso di divergenza o di potenziale divergenza rispetto alle specifiche al termine della data di conservazione.

4.

Campioni del nuovo prodotto, ove applicabile (cfr. l’«avviso ai richiedenti» — requisiti per i campioni negli Stati membri).

5.

Sia un certificato EST di conformità alla farmacopea europea per qualunque nuova componente di origine animale suscettibile di rischio EST ovvero, ove applicabile, prove che la fonte specifica di materiale a rischio dal punto di vista dell'EST è stata valutata precedentemente dall'autorità competente ed è conforme all'attuale nota esplicativa concernente la riduzione del rischio di trasmissione di agenti delle encefalopatie spongiformi animali attraverso medicinali per uso umano e veterinario. Le seguenti informazioni devono essere incluse per ciascun materiale di questo tipo: nome del fabbricante, della specie e del tessuto dal quale il materiale è derivato, paese di origine degli animali di partenza e sua utilizzazione.

Per la procedura centralizzata, queste informazioni devono essere incluse nella tabella A EST aggiornata (ed eventualmente B).

6.

Dati da cui risulta che il nuovo recipiente non interferisce con i metodi di prova delle specifiche del prodotto finito, se opportuno.

7.

La giustificazione della modifica o della scelta degli eccipienti ecc. deve essere data mediante dati scientifici relativi allo sviluppo galenico (compresi, ove appropriato, aspetti collegati alla stabilità e alla preservazione antimicrobica).

8.

Per le forme di dosaggio solide, dati comparativi sul profilo di dissoluzione per almeno due lotti su scala pilota del prodotto finito nella composizione nuova e vecchia. Per i medicinali a base di piante, possono essere accettabili dati comparativi sulla disgregazione.

9.

Giustificazione della non presentazione di un nuovo studio sulla bioequivalenza conformemente all'attuale nota orientativa relativa alle ricerche sulla biodisponibilità e la bioequivalenza.

10.

Per i medicinali veterinari destinati ad animali produttori di alimenti, la prova che l'eccipiente è classificato conformemente all'articolo 14, paragrafo 2, lettera c), del regolamento (CE) n. 470/2009 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 maggio 2009, che stabilisce procedure comunitarie per la determinazione di limiti di residui di sostanze farmacologicamente attive negli alimenti di origine animale, abroga il regolamento (CEE) n. 2377/90 del Consiglio e modifica la direttiva 2001/82/CE del Parlamento europeo e del Consiglio e il regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio ovvero, se non è questo il caso, una giustificazione che l'eccipiente non ha attività farmacologica al dosaggio nel quale è somministrato all'animale destinatario.

B.II.a.4 Modifica del peso dello strato di copertura delle forme di dosaggio orale o del peso dell'involucro delle capsule

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Forme farmaceutiche solide per uso orale

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b)

Forme farmaceutiche gastroresistenti, a liberazione modificata o prolungata, per le quali lo strato di copertura è un fattore determinante per il meccanismo di liberazione

II

Condizioni

1.

Il profilo di dissoluzione del nuovo medicinale stabilito sulla base di almeno due lotti su scala pilota è comparabile al vecchio. Per i medicinali a base di piante, per i quali possono risultare impossibili le prove di dissoluzione, il tempo di disgregazione del nuovo prodotto è comparabile al vecchio.

2.

Lo strato di copertura non è un fattore determinante per il meccanismo di liberazione.

3.

Le specifiche del prodotto finito sono state aggiornate unicamente per quanto riguarda il peso e le dimensioni, ove applicabile.

4.

Gli studi di stabilità appropriati realizzati conformemente agli orientamenti applicabili hanno avuto inizio con almeno due lotti su scala pilota o su scala di produzione e il richiedente dispone, al momento dell'applicazione, di dati di stabilità vertenti su almeno tre mesi; viene data garanzia che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall'azione proposta) in caso di specifiche differenti o potenzialmente differenti al termine della durata di conservazione.

Documenti da fornire

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

2.

Una dichiarazione che gli studi di stabilità richiesti sono stati avviati conformemente alle condizioni ICH (con indicazione dei numeri dei lotti interessati) ed eventualmente che i dati richiesti sulla stabilità erano stati comunicati al richiedente al momento dell'applicazione, ed inoltre che i dati disponibili non indicavano alcun problema. Occorre inoltre dichiarare che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall'azione proposta) in caso di specifiche differenti o potenzialmente differenti al termine della durata di conservazione. Devono inoltre essere effettuate, se necessario, prove di fotostabilità.

B.II.a.5 Modifica nella concentrazione di un prodotto monodose per uso parenterale, utilizzazione totale, quando la quantità di sostanza attiva per dose unitaria (vale a dire il dosaggio) rimane la stessa

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

II

B.II.a.6 Soppressione del recipiente con solvente/diluente nell'imballaggio

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1, 2

IB

Documenti da fornire

1.

Giustificazione della soppressione, comprese informazioni sui metodi alternativi per ottenere il solvente/diluente secondo quanto richiesto per un'utilizzazione sicura ed efficace del medicinale.

2.

Versione rivista delle informazioni sul prodotto.

B.II.b.1 Sostituzione o aggiunta di un sito di fabbricazione per una parte o per la totalità del procedimento di fabbricazione del prodotto finito

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Sito di imballaggio secondario

1, 2

1, 3, 8

IAIN

b)

Sito di imballaggio primario

1, 2, 3, 4, 5

1, 2, 3, 4, 8, 9

IAIN

c)

Sito in cui sono effettuate tutte le operazioni, ad eccezione della liberazione dei lotti, del controllo dei lotti e dell'imballaggio secondario, per i medicinali biologici/immunologici

II

d)

Sito che richiede un'ispezione iniziale o specifica a un prodotto

II

e)

Sito in cui sono effettuate tutte le operazioni, ad eccezione della liberazione dei lotti, del controllo dei lotti e degli imballaggi primario e secondario, per i medicinali non sterili

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9

IB

f)

Sito in cui sono effettuate tutte le operazioni, ad eccezione della liberazione dei lotti, del controllo dei lotti e dell'imballaggio secondario per i medicinali sterili fabbricati secondo un metodo asettico, ad esclusione dei medicinali biologici/immunologici

1, 2, 3, 4, 5, 7, 8

IB

Condizioni

1.

Un'ispezione soddisfacente è stata effettuata nel corso degli ultimi tre anni da un servizio di ispezione di uno degli Stati membri del SEE o di un paese che ha firmato con l'UE un accordo di riconoscimento reciproco (ARR) sulle buone prassi di fabbricazione (BPF).

2.

Il sito è debitamente autorizzato (a fabbricare la forma farmaceutica o il prodotto interessato).

3.

Il prodotto in questione non è un prodotto sterile.

4.

Ove pertinente, ad esempio per le sospensioni e le emulsioni, esiste un sistema di convalida o la convalida della produzione sul nuovo sito è stata effettuata con successo conformemente al protocollo in vigore con almeno tre lotti su scala di produzione.

5.

Il prodotto interessato non è un medicinale biologico/immunologico.

Documenti da fornire

1.

Prova che il sito proposto è debitamente autorizzato per la forma farmaceutica o per il prodotto interessato, vale a dire:

Per un sito di fabbricazione situato nel SEE: copia dell'attuale autorizzazione di fabbricazione. Sarà sufficiente fare riferimento alla base di dati EudraGMP quando la versione pubblica sarà operativa.

Per un sito di fabbricazione situato al di fuori del SEE, quando il paese ha firmato con l'UE un accordo di riconoscimento reciproco (ARR) sulle buone prassi di fabbricazione (BPF): un certificato BPF stabilito nel corso degli ultimi tre anni dall'autorità competente interessata.

Per un sito di fabbricazione situato al di fuori del SEE, quando il paese non ha firmato con l'UE un accordo di riconoscimento reciproco di questo tipo, un certificato di BPF stabilito nel corso degli ultime tre anni da un servizio d'ispezione di uno degli Stati membri del SEE. Sarà sufficiente fare riferimento alla base di dati EudraGMP quando la versione pubblica sarà operativa.

2.

Ove opportuno, devono essere indicati i numeri dei lotti, la dimensione del lotto corrispondente e la data di fabbricazione dei lotti (≥ 3) utilizzati nello studio di convalida e devono essere presentati i dati di convalida o il protocollo di convalida (schema).

3.

Il modulo di domanda di modifica deve precisare chiaramente i fabbricanti «attuali» e i fabbricanti «proposti» del prodotto finito, così come menzionati alla sezione 2.5 del modulo di domanda (parte IA).

4.

Se del caso, copia delle specifiche approvate sulla liberazione e la durata di conservazione.

5.

Dati di analisi dei lotti su un lotto su scala di produzione e due lotti su scala pilota in una simulazione del procedimento di produzione (o due lotti di produzione) e i dati comparativi su almeno gli ultimi tre lotti del sito precedente. I dati sui lotti per i due lotti di produzione successivi devono essere disponibili (accompagnati dall'azione proposta) su domanda o dichiarati se al di fuori delle specifiche.

6.

Per le formulazioni semi solide e liquide nelle quali la sostanza attiva è presente sotto forma non disciolta, dati di convalida appropriati, compresa l'immaginografia microscopica della ripartizione per dimensioni e della morfologia delle particelle.

7.

8.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

9.

Se il sito di fabbricazione e il sito d'imballaggio primario sono diversi, le condizioni di trasporto e di magazzinaggio alla rinfusa devono essere precisate e convalidate.

Note: In caso di modifica in un sito di fabbricazione (o di aggiunta di un sito di fabbricazione) situato al di fuori del SEE, in un paese che non ha firmato con l'UE un accordo di riconoscimento reciproco delle BPF, si consiglia ai titolari dell'autorizzazione all'immissione in commercio di consultare le autorità competenti prima di presentare la notifica e di fornire informazioni su eventuali precedenti ispezioni SEE negli ultimi 2-3 anni e/o eventuali ispezioni SEE previste, comprese le date di ispezione, la categoria di prodotti oggetto dell'ispezione, l'autorità di sorveglianza e qualunque altra informazione pertinente. Ciò faciliterà eventualmente lo svolgimento dell'ispezione delle BPF da parte di un servizio ispettivo di uno degli Stati membri.

Dichiarazioni della persona qualificata concernenti le sostanze attive

I titolari dell'autorizzazione di fabbricazione sono obbligati a utilizzare come materie prime unicamente le sostanze che sono state fabbricate conformemente alle BPF; ciascun titolare di un'autorizzazione di fabbricazione che utilizza la sostanza attiva come materia prima deve pertanto effettuare una dichiarazione in tal senso. Inoltre, dal momento che la responsabilità generale per ciascun lotto incombe alla persona qualificata responsabile della liberazione dei lotti, è necessaria un'altra dichiarazione della persona qualificata responsabile quando la liberazione dei lotti avviene in un sito diverso.

In numerosi casi, solo un titolare dell'autorizzazione di fabbricazione è interessato, per cui sarà richiesta una sola dichiarazione. Tuttavia, quando sono coinvolti più titolari dell'autorizzazione di fabbricazione, è a volte possibile fornire un'unica dichiarazione firmata da una sola persona qualificata. Tale possibilità è accettata a condizione che:

Si precisi chiaramente nella dichiarazione che essa è firmata a nome di tutte le persone qualificate interessate.

Le modalità si basino su un accordo tecnico così come descritto al capitolo 7 dell'orientamento BPF e la persona qualificata per redigere la dichiarazione è quella identificata nell'accordo come responsabile specifico per la conformità alle BPF del fabbricante o dei fabbricanti della sostanza attiva. Nota: questi accordi sono soggetti all'ispezione delle autorità competenti.

Si ricorda ai richiedenti che il titolare dell'autorizzazione di fabbricazione deve disporre di una persona qualificata conformemente all'articolo 41 della direttiva 2001/83/CE e all'articolo 45 della direttiva 2001/82/CE e che tale persona qualificata deve trovarsi all'interno del SEE. Di conseguenza, le dichiarazioni di persone impiegate dai fabbricanti nei paesi terzi, compresi i paesi partner che hanno firmato una ARR, non sono autorizzate.

Conformemente all'articolo 46 bis, paragrafo 1, della direttiva 2001/83/CE e all'articolo 50 bis, paragrafo 1, della direttiva 2001/82/CE, la fabbricazione comprende la fabbricazione completa o parziale e l'importazione di una sostanza attiva utilizzata come materia prima, nonché le varie procedure di divisione, confezionamento o presentazione prima della sua incorporazione in un medicinale, compreso il nuovo confezionamento o la nuova etichettatura, così come effettuati da un distributore di materie prime.

Non è richiesta una dichiarazione per il sangue o i componenti del sangue, che sono soggetti alle disposizioni della direttiva 2002/98/CE.

B.II.b.2 Modifica delle modalità di liberazione dei lotti e delle prove di controllo qualitativo del prodotto finito

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Sostituzione o aggiunta di un sito in cui vengono effettuati il controllo dei lotti/le prove

2, 3, 4

1, 2, 5

IA

b)

Sostituzione o aggiunta di un fabbricante responsabile della liberazione dei lotti

1.

Senza controllo dei lotti/prove

1, 2

1, 2, 3, 4, 5

IAIN

2.

Con controllo dei lotti/prove

1, 2, 3, 4

1, 2, 3, 4, 5

IAIN

3.

Con controllo dei lotti/prove per un medicinale biologico/immunologico e uno dei metodi di prova applicati in questo sito è un metodo biologico, immunologico o immunochimico

II

Condizioni

1.

Il fabbricante responsabile della liberazione dei lotti deve trovarsi nel SEE.

2.

Il sito è debitamente autorizzato.

3.

Il prodotto non è un medicinale biologico/immunologico.

4.

Il trasferimento dei metodi dal vecchio al nuovo sito o a un nuovo laboratorio di prove è stato effettuato con successo.

Documenti da fornire

1.

Per un sito situato nel SEE: allegare una copia dell'autorizzazione o delle autorizzazioni di fabbricazione ovvero, se non esiste un'autorizzazione di fabbricazione, un certificato di BFP stabilito nel corso degli ultimi tre anni dall'autorità competente interessata.

Per un sito di fabbricazione situato al di fuori del SEE, quando il paese ha firmato con l'UE un accordo di reciproco riconoscimento (ARR) sulle buone prassi di fabbricazione (BPF): un certificato di BPF stabilito nel corso degli ultimi tre anni dall'autorità competente interessata. Quando non esiste un accordo di questo tipo, un certificato di BPF stabilito nel corso degli ultimi tre anni da un'autorità competente nell'UE/SEE.

2.

Il modulo di domanda di modifica deve precisare chiaramente i fabbricanti «attuali» e i fabbricanti «proposti» del prodotto finito, così come elencati alla sezione 2.5 del formulario di domanda (parte IA).

3.

Solo per la procedura centralizzata: coordinate della nuova persona di contatto nel SEE per i difetti e i richiami, ove applicabile.

4.

Una dichiarazione della persona qualificata responsabile della certificazione dei lotti da cui risulti che il fabbricante o i fabbricanti della sostanza attiva menzionati nell'autorizzazione all'immissione in commercio agiscono conformemente agli orientamenti particolareggiati sulle buone prassi di fabbricazione delle materie prime. A talune condizioni, può essere sufficiente una sola dichiarazione — cfr. la nota nell'ambito della variazione n. B.II.b.1.

5.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), comprese eventualmente le informazioni riviste sul prodotto.

B.II.b.3 Modifica nel procedimento di fabbricazione del prodotto finito

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Modifica minore nel procedimento di fabbricazione di una forma di dosaggio solida per uso orale o di soluzioni orali a liberazione immediata

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

1, 3, 4, 6, 7, 8

IA

b)

Modifiche importanti nel procedimento di fabbricazione della sostanza attiva, suscettibili di avere un impatto significativo sulla qualità, la sicurezza o l'efficacia del medicinale

II

c)

Il prodotto è un medicinale biologico o immunologico e la modifica richiede una valutazione della comparabilità

II

d)

Introduzione di un metodo di sterilizzazione terminale non standard

II

e)

Introduzione o aumento del sovradosaggio utilizzato per la sostanza attiva

II

f)

Modifica minore nel procedimento di fabbricazione di una sospensione acquosa orale

1, 2, 4, 6, 7, 8

IB

Condizioni

1.

Nessuna modifica del profilo di impurità qualitativo e quantitativo e delle proprietà fisico-chimiche.

2.

Il prodotto interessato non è un medicinale biologico/immunologico o un medicinale a base di piante.

3.

Il principio di fabbricazione che comprende le diverse fasi di fabbricazione rimane lo stesso, ad esempio il trattamento delle sostanze intermedie, e non vi è alcuna modifica di solventi di fabbricazione utilizzati nel procedimento.

4

Il procedimento attualmente registrato deve essere controllato mediante controlli in corso di fabbricazione e nessuna modifica (allargamento o soppressione dei limiti) è richiesta in questi controlli.

5.

Le specifiche del prodotto finito o delle sostanze intermedie rimangono immutate.

6.

Il nuovo procedimento deve generare un prodotto identico per tutti gli aspetti collegati alla qualità, alla sicurezza e all'efficacia.

7.

Gli studi di stabilità realizzati conformemente agli orientamenti pertinenti sono iniziati in almeno un lotto su scala pilota o su scala di produzione e il richiedente dispone di dati di stabilità riguardanti almeno tre mesi. Il richiedente dà garanzia che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall'azione proposta) in caso di specifiche differenti o potenzialmente differenti al termine della durata di conservazione.

Documenti da fornire

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), compreso un confronto diretto tra il procedimento attuale e il nuovo procedimento.

2.

Per i medicinali semisolidi e liquidi nei quali la sostanza attiva è presentata sotto forma non disciolta: appropriata convalida della modifica, compresa l'immaginografia microscopica delle particelle al fine di verificare le modifiche visibili nella morfologia; dati comparativi sulla ripartizione per dimensioni mediante un metodo appropriato.

3.

Per le forme di dosaggio solide: dati sul profilo di dissoluzione di un lotto di produzione rappresentativo e dati comparativi dei tre ultimi lotti del procedimento precedente; i dati sui lotti per i due lotti di produzione successivi devono essere disponibili (accompagnati dall'azione proposta) su richiesta o dichiarati in caso di specifiche differenti. Per i medicinali a base di piante, possono essere accettabili dati comparativi sulla disgregazione.

4.

Giustificazione della non presentazione di un nuovo studio sulla bioequivalenza conformemente agli orientamenti sulla biodisponibilità pertinenti (medicinali per uso umano o veterinario).

5.

In caso di modifica nel procedimento di sterilizzazione, i dati di convalida devono essere comunicati.

6.

Copia delle specifiche approvate sulla liberazione e la durata di conservazione.

7.

I dati di analisi dei lotti (sotto forma di tabelle comparative) per almeno un lotto fabbricato secondo i procedimenti attuali approvati e i procedimenti proposti. I dati sui due prossimi lotti di piena produzione devono essere comunicati su richiesta e dichiarati dal titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio se al di fuori della specifica (accompagnati dall'azione proposta).

8.

Dichiarazione che gli studi di stabilità sono iniziati conformemente alle condizioni ICH (con indicazione dei numeri dei lotti) e che i parametri di stabilità sono stati valutati in almeno un lotto su scala pilota o su scala di produzione; il richiedente dispone di dati di stabilità soddisfacenti vertenti su almeno tre mesi al momento della notifica; il profilo di stabilità è simile alla situazione attuale registrata. Il richiedente dà garanzia che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall'azione proposta) in caso di specifiche differenti o potenzialmente differenti al termine della durata di conservazione.

B.II.b.4 Modifica della dimensione del lotto (comprese le categorie di dimensione del lotto) del prodotto finito

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Sino a 10 volte superiore alla dimensione attuale approvata del lotto

1, 2, 3, 4, 5, 7

1, 4

IA

b)

Sino a 10 volte inferiore

1, 2, 3, 4, 5, 6

1, 4

IA

c)

La modifica richiede la valutazione della comparabilità di un medicinale biologico o immunologico

II

d)

La modifica riguarda tutte le altre forme farmaceutiche fabbricate secondo procedimenti di fabbricazione complessi

II

e)

Più di 10 volte superiore alla dimensione attuale approvata del lotto destinato a un'immediata liberazione

1, 2, 3, 4, 5, 6

IB

f)

La scala per un medicinale biologico o immunologico è aumentata/diminuita senza modifica del procedimento (ad esempio duplicazione di una linea)

1, 2, 3, 4, 5, 6

IB

Condizioni

1.

La modifica non riguarda la riproducibilità e/o la consistenza del medicinale.

2.

La modifica riguarda le forme farmaceutiche orali a liberazione immediata standard e le forme farmaceutiche non sterili a base di liquidi.

3.

Eventuali modifiche di fabbricazione e/o dei controlli in corso di fabbricazione devono risultare unicamente da una modifica della dimensione del lotto, ad esempio dell'utilizzazione di attrezzature di dimensioni diverse.

4.

Esiste un sistema di convalida o la convalida di fabbricazione è stata effettuata con successo conformemente al protocollo in vigore con almeno tre lotti nella nuova dimensione proposta conformemente agli orientamenti applicabili.

5.

Il prodotto interessato non è un medicinale biologico/immunologico.

6.

La modifica del lotto non deve essere il risultato di eventi imprevisti sopravvenuti nel corso della fabbricazione o essere dovuta a preoccupazioni relative alla stabilità.

7.

La dimensione del lotto attualmente approvata non è stata approvata attraverso una variazione di tipo IA.

Documenti da fornire

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

2.

I dati di analisi dei lotti (in tabelle comparative) per almeno un lotto di produzione, fabbricato secondo le dimensioni attuali e le dimensioni proposte. I dati sui due prossimi lotti di piena produzione devono essere comunicati su richiesta e dichiarati dal titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio se al di fuori della specifica (accompagnati dall'azione proposta).

3.

Copia delle specifiche approvate sulla liberazione e la durata di conservazione.

4.

Eventualmente, il numero di lotto, la dimensione del lotto corrispondente e la data di fabbricazione dei lotti (≥ 3) utilizzati nello studio di convalida devono essere indicati e devono essere presentati i dati di convalida o il protocollo di convalida (schema).

5.

Devono essere presentati i risultati della convalida.

6.

I risultati degli studi di stabilità che sono stati effettuati alle condizioni ICH sui parametri di stabilità pertinenti, su almeno un lotto su scala pilota o su scala di produzione e per un periodo di almeno tre mesi e garanzia che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall'azione proposta) in caso di specifiche differenti o potenzialmente differenti al termine della durata di conservazione. Per i medicinali biologici/immunologici: una dichiarazione che una valutazione di comparabilità non è necessaria.

B.II.b.5 Modifica delle prove in corso di fabbricazione o dei limiti applicati durante la fabbricazione del prodotto finito

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Rafforzamento dei limiti applicati in corso di fabbricazione

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b)

Aggiunta di nuove prove e di nuovi limiti

1, 2, 5, 6

1, 2, 3, 4, 5, 7

IA

c)

Soppressione di una prova non significativa in corso di fabbricazione

1, 2

1, 2, 6

IA

d)

Soppressione di una prova in corso di fabbricazione suscettibile di avere un effetto significativo sulla qualità globale del prodotto finito

II

e)

Allargamento dei limiti IPC approvati, suscettibile di avere un effetto significativo sulla qualità globale del prodotto finito

II

f)

Aggiunta o soppressione di una prova in corso di fabbricazione per questioni di sicurezza o di qualità

1, 2, 3, 4, 5, 7

IB

Condizioni

1.

La modifica non è conseguenza di un impegno preso nel corso di valutazioni precedenti al fine di rivedere i limiti delle specifiche (ad esempio nel corso della procedura di domanda di autorizzazione all'immissione in commercio o di una procedura di variazione di tipo II).

2.

La modifica non deve essere il risultato di eventi imprevisti sopravvenuti nel corso della fabbricazione; modifica dei limiti di impurità totali.

3.

Qualunque modifica deve rimanere nel quadro dei limiti attualmente approvati.

4.

La procedura di prova rimane la stessa o le modifiche nella procedura di prova sono di portata limitata.

5.

Il nuovo metodo di prova non utilizza una tecnica non standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito.

6.

Il nuovo metodo di prova non è un metodo biologico/immunologico o immunochimico, né un metodo che utilizza un reattivo biologico per un principio attivo biologico (non comprende i metodi microbiologici standard menzionati nella farmacopea).

Documenti da fornire

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

2.

Tabella comparativa delle prove in corso di fabbricazione e dei limiti attuali proposti.

3.

Indicazioni su eventuali nuovi metodi di analisi ed eventualmente sui dati di convalida.

4.

Dati di analisi dei lotti su due lotti di produzione (tre lotti di produzione per i lotti biologici, salvo giustificazioni) del prodotto finito per tutti i parametri di specifica.

5.

Eventualmente, dati comparativi sul profilo di dissoluzione per il prodotto finito per almeno un lotto pilota fabbricato sulla base delle prove in corso di fabbricazione attuali e proposte. Per i medicinali a base di piante, possono essere accettabili dati comparativi sulla disgregazione.

6.

Giustificazione o valutazione dei rischi da cui risulti che il parametro non è significativo.

7.

Giustificazione delle nuove prove in corso di fabbricazione e dei nuovi limiti.

B.II.c.1 Modifica dei parametri di specifica e/o dei limiti di un eccipiente

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Rafforzamento dei limiti delle specifiche

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b)

Aggiunta di un nuovo parametro di specifica alla specifica e con il suo metodo di prova corrispondente

1, 2, 5, 6, 7

1, 2, 3, 4, 6, 8

IA

c)

Soppressione di un parametro di specifica non significativo (ad esempio soppressione di un parametro obsoleto)

1, 2

1, 2, 7

IA

d)

Modifica al di fuori dei limiti di specifiche approvati

II

e)

Soppressione di un parametro di specifiche suscettibili di avere un effetto significativo sulla qualità globale del prodotto finito

II

f)

Aggiunta o sostituzione (ad esclusione dei medicinali biologici o immunologici) di un parametro di specifica per questioni di sicurezza o di qualità

1, 2, 3, 4, 5, 6, 8

IB

Condizioni

1.

La modifica non è conseguenza di un impegno preso nel corso di valutazioni precedenti al fine di rivedere i limiti delle specifiche (ad esempio nel corso della procedura di domanda di autorizzazione all'immissione in commercio o di una procedura di variazione di tipo II).

2.

La modifica non deve essere il risultato di eventi imprevisti sopravvenuti nel corso della fabbricazione; modifica dei limiti di impurità totali.

3.

Qualunque modifica deve rimanere nel quadro dei limiti attualmente approvati.

4.

La procedura di prova rimane la stessa o le modifiche sono di portata limitata.

5.

Il nuovo metodo di prova non utilizza una prova tecnica standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito

6.

Il nuovo metodo di prova non è un metodo biologico, immunologico o immunochimico, né un metodo che utilizza un reattivo biologico (non comprende i metodi microbiologici standard menzionati nella farmacopea).

7.

La modifica non riguarda un'impurità genotossica.

Documenti da fornire

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

2.

Tabella comparativa delle specifiche attuali e proposte.

3.

Indicazioni su nuovi metodi di analisi e sui dati di convalida, ove opportuno.

4.

Dati di analisi dei lotti su due lotti di produzione (tre lotti di produzione per gli eccipienti biologici) dell'eccipiente per tutti i parametri di specifica.

5.

Ove opportuno, dati comparativi sul profilo di dissoluzione per il prodotto finito per almeno un lotto pilota contenente l'eccipiente conforme alla specifica attuale e alla specifica proposta. Per i medicinali a base di piante, possono essere accettabili dati comparativi sulla disgregazione.

6.

Giustificazione della mancata presentazione di un nuovo studio sulla bioequivalenza conformemente agli orientamenti pertinenti sulla biodisponibilità (medicinali per uso umano o veterinario), ove opportuno.

7.

Giustificazione o valutazione dei rischi da cui risulti che il parametro non è significativo.

8.

Giustificazione del nuovo parametro di specifica e dei nuovi limiti.

B.II.c.2 Modifica del metodo di prova di un eccipiente

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Modifiche minori di una procedura di prova approvata

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b)

Soppressione di una procedura di prova quando una procedura di prova alternativa è già autorizzata

5

1

IA

c)

Sostituzione di un metodo di prova biologico, immunologico o immunochimico o di un metodo che utilizza un reattivo biologico

II

d)

Altre modifiche in una procedura di prova (compresa la sostituzione o l'aggiunta)

1, 2

IB

Condizioni

1.

Studi di valutazione appropriati sono stati realizzati conformemente agli orientamenti applicabili e mostrano che la procedura di prova aggiornata è almeno equivalente alla vecchia procedura di prova.

2.

I limiti di impurità totali non sono stati modificati; non è stata rilevata alcuna nuova impurità non qualificata.

3.

Il metodo di analisi deve restare lo stesso (ad esempio modifica della lunghezza di una colonna o della temperatura, ma non del tipo di colonna o del metodo).

4.

Il nuovo metodo di prova non è un metodo biologico, immunologico o immunochimico, né un metodo che utilizza un reattivo biologico (non comprende i metodi microbiologici standard menzionati nella farmacopea).

5.

Una procedura di prova alternativa è già autorizzata per il parametro di specifica e questa procedura non è stata aggiunta attraverso una notizia IA/IA(IN).

Documenti da fornire

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), compresa una descrizione del metodo di analisi, una sintesi dei dati di validazione, delle specifiche riviste per le impurità (ove applicabile).

2.

Risultati comparativi della convalida o, se giustificato, risultati di un'analisi comparativa da cui risulti che la prova attuale e la prova proposta sono equivalenti. Questo requisito non è applicabile in caso di aggiunta di una nuova procedura di prova.

B.II.c.3 Modifica della fonte di un eccipiente o di un reattivo che presentano un rischio di EST

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Sostituzione di un materiale che presenta un rischio di EST con una sostanza vegetale o di sintesi

1.

Per gli eccipienti o i reattivi non utilizzati nella fabbricazione di una sostanza attiva biologica o immunologica o di un medicinale biologico o immunologico

1

1

IA

2.

Per gli eccipienti o i reattivi utilizzati nella fabbricazione di una sostanza attiva biologica o immunologica o di un medicinale biologico o immunologico

1, 2

IB

b)

Modifica o introduzione di un prodotto che presenta un rischio di EST o sostituzione di tale prodotto con un altro prodotto che presenta un rischio di EST, non coperto da un certificato di conformità (certificato EST)

II

Condizioni

1.

Le specifiche sulla liberazione dell'eccipiente o del prodotto finito e le specifiche sul termine finale della durata di conservazione sono le stesse.

Documenti da fornire

1.

Dichiarazione del fabbricante o del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio che il prodotto è puramente di origine vegetale o sintetica.

2.

Studio dell'equivalenza dei materiali, dell'impatto del materiale finito sulla produzione e dell'impatto sul comportamento del materiale finito (ad esempio caratteristiche di dissoluzione).

B.II.c.4 Modifica della sintesi o dell'estrazione di un eccipiente che non figura nella farmacopea (se descritto nel fascicolo)

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Modifica minore della sintesi o dell'estrazione di un eccipiente che non figura nella farmacopea

1, 2

1, 2, 3, 4

IA

b)

Le specifiche sono interessate o vi è una modifica nelle proprietà fisico-chimiche dell'eccipiente, suscettibile di nuocere alla qualità del prodotto finito.

II

c)

L'eccipiente è una sostanza biologica o immunologica

II

Condizioni

1.

Il procedimento di sintesi e le specifiche sono identici e non vi sono modifiche del profilo di impurità qualitativo e quantitativo [ad esclusione dei solventi residui, a condizione che siano controllati conformemente ai limiti (V)ICH] o delle proprietà fisico-chimiche.

2.

I coadiuvanti sono esclusi.

Documenti da fornire

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

2.

I dati di analisi dei lotti (in tabelle comparative) per almeno i due ultimi lotti (scala pilota minima) dell'eccipiente fabbricato secondo il vecchio e il nuovo procedimento.

3.

Ove opportuno, dati comparativi sul profilo di dissoluzione per il prodotto finito per almeno due lotti pilota (scala pilota minima). Per i medicinali a base di piante, possono essere accettabili dati comparativi sulla disgregazione.

4.

Copia delle specifiche approvate e (se applicabile) delle nuove specifiche dell'eccipiente.

B.II.d.1 Modifica dei parametri di specifica e/o dei limiti del prodotto finito

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Rafforzamento dei limiti delle specifiche

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b)

Rafforzamento dei limiti delle specifiche per i medicinali soggetti alla procedura di liberazione ufficiale dei lotti

1, 2, 3, 4

1, 2

IAIN

c)

Aggiunta di un nuovo parametro di specifica alla specifica con il corrispondente metodo di prova

1, 2, 5, 6, 7

1, 2, 3, 4, 5, 7

IA

d)

Soppressione di un parametro di specifica non significativo (ad esempio soppressione di un parametro obsoleto)

1, 2

1, 2, 6

IA

e)

Modifica al di fuori dei limiti di specifica approvati

II

f)

Soppressione di un parametro di specifica suscettibile di avere un effetto significativo sulla qualità globale del prodotto finito

II

g)

Aggiunta o sostituzione (ad esclusione dei medicinali biologici o immunologici) di un parametro di specifica per questioni di sicurezza o di qualità

1, 2, 3, 4, 5, 7

IB

Condizioni

1.

La modifica non è conseguenza di un impegno preso nel corso di valutazioni precedenti al fine di rivedere i limiti delle specifiche (ad esempio nel corso della procedura di domanda dell'autorizzazione all'immissione in commercio o di una procedura di variazione di tipo II).

2.

La modifica non deve essere il risultato di eventi imprevisti sopravvenuti nel corso della fabbricazione; modifica dei limiti di impurità totali.

3.

Qualunque modifica deve rimanere nel quadro dei limiti attualmente approvati.

4.

La procedura di prova rimane la stessa o le modifiche sono di portata limitata.

5.

Il nuovo metodo di prova non utilizza una tecnica standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito.

6.

Il nuovo metodo di prova non è un metodo biologico, immunologico o immunochimico, né un metodo che utilizza un reattivo biologico per un principio attivo biologico.

7.

La modifica non riguarda un'impurità genotossica.

Documenti da fornire

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

2.

Tabella comparativa delle specifiche attuali proposte.

3.

Indicazioni su eventuali nuovi metodi di analisi ed eventualmente sui dati di convalida.

4.

Dati di analisi dei lotti su due lotti di produzione (tre lotti di produzione per i lotti biologici, salvo giustificazione) del prodotto finito per tutti i parametri di specifica.

5.

Ove opportuno, dati comparativi sul profilo di dissoluzione per il prodotto finito per almeno un lotto pilota conforme alle specifiche attuali e proposte. Per i medicinali a base di piante, possono essere accettabili dati comparativi sulla disgregazione.

6.

Giustificazione o valutazione dei rischi da cui risulti che il parametro non è significativo.

7.

Giustificazione del nuovo parametro di specifica e dei nuovi limiti.

B.II.d.2 Modifica della procedura di prova del prodotto finito

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Modifiche minori di una procedura di prova approvata

1, 2, 3, 4

1,2

IA

b)

Soppressione di una procedura di prova quando è già autorizzato un metodo alternativo

4

1

IA

c)

Sostituzione di un metodo di prova biologico, immunologico o immunochimico o di un metodo che utilizza un reattivo biologico

II

d)

Altre modifiche di una procedura di prova (compresa la sostituzione o l'aggiunta)

1, 2

IB

Condizioni

1.

Studi di convalida appropriati sono stati realizzati conformemente agli orientamenti applicabili e mostrano che la procedura di prova aggiornata è almeno equivalente alla vecchia procedura di prova.

2.

I limiti di impurità totali non sono stati modificati; non è stata rilevata alcuna nuova impurità non qualificata.

3.

Il metodo di analisi deve rimanere lo stesso (ad esempio modifica della lunghezza di una colonna o della temperatura, ma non del tipo di colonna o del metodo).

4.

Il nuovo metodo di prova non è un metodo biologico, immunologico o immunochimico, né un metodo che utilizza un reattivo biologico (non comprende i metodi biologici standard menzionati nella farmacopea).

Documenti da fornire

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), compresa una descrizione del metodo di analisi, una sintesi dei dati di convalida, le specifiche riviste per le impurità (ove applicabile).

2.

Risultati comparativi della convalida ovvero, se giustificato, risultati di un'analisi comparativa da cui risulti che la prova attuale e la prova proposta sono equivalenti. Tale requisito non è applicabile in caso di aggiunta di una nuova procedura di prova.

B.II.d.3 Variazioni collegate all'introduzione della liberazione in tempo reale o della liberazione parametrica nella fabbricazione del prodotto finito

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

II

Documenti da fornire

B.II.e.1 Modifica dell'imballaggio primario del prodotto finito

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Composizione qualitativa e quantitativa

1.

Forme farmaceutiche solide

1, 2, 3

1, 2, 3, 4, 6

IA

2.

Forme farmaceutiche semisolide e liquide non sterili

1, 2, 3, 5, 6

IB

3.

Medicinali sterili e medicinali biologici o immunologici.

II

4.

La modifica riguarda un imballaggio meno protettivo in caso di modifiche collegate alle condizioni di magazzinaggio e/o alla riduzione della durata di conservazione

II

b)

Tipo di confezione

1.

Forme farmaceutiche solide, semisolide e liquide non sterili

1, 2, 3, 5, 6, 7

IB

2.

Medicinali sterili e medicinali biologici o immunologici

II

Condizioni

1.

La modifica riguarda unicamente lo stesso tipo d'imballaggio/confezione (ad esempio passaggio da un blister a un altro blister).

2.

Per quanto riguarda le proprietà pertinenti, il materiale di confezionamento proposto deve essere almeno equivalente al materiale approvato.

3.

Gli studi di stabilità approvati realizzati conformemente agli orientamenti applicabili hanno avuto inizio sul almeno due lotti su scala pilota o su scala di produzione e il richiedente dispone, al momento dell'applicazione, di dati di stabilità vertenti su almeno tre mesi. Tuttavia, se il confezionamento proposto è più resistente di quello attuale, ad esempio un blister più resistente, la disponibilità di dati sulla stabilità su un periodo di tre mesi non è più richiesta. Questi studi devono essere portati a termine e i dati saranno comunicati immediatamente all'autorità competente (accompagnati dall'azione proposta) in caso di specifiche differenti o potenzialmente differenti al termine della durata di conservazione approvata.

Documenti da fornire

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), comprese le informazioni riviste sul prodotto, secondo quanto opportuno.

2.

Dati appropriati sul nuovo imballaggio (ad esempio dati sulla permeabilità all'umidità O2, CO2).

3.

Ove opportuno, occorre fornire una prova che non esiste interazione tra il contenuto e il materiale di confezionamento (ad esempio non vi è migrazione di componenti del materiale proposto nel contenuto e non vi sono perdite dei componenti del prodotto nel confezionamento), compresa la conferma che il materiale soddisfa ai requisiti della farmacopea o della legislazione comunitaria sulle materie plastiche e gli oggetti a contatto con prodotti alimentari.

4.

Una dichiarazione in base alla quale gli studi di stabilità richiesti hanno avuto inizio conformemente alle condizioni ICH (con indicazione dei numeri di lotto interessati) ed eventualmente che i dati richiesti sulla stabilità erano stati comunicati al richiedente al momento dell'applicazione, e che i dati disponibili non evidenziavano problemi. Occorre inoltre dichiarare che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall'azione proposta) in caso di specifiche differenti o potenzialmente differenti al termine della durata di conservazione.

5.

I risultati degli studi di stabilità appropriati realizzati sui parametri di stabilità interessati, conformemente agli orientamenti applicabili, con almeno due lotti su scala pilota o su scala di produzione e su un periodo di almeno tre mesi e garanzia che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall'azione proposta) in caso di specifiche differenti o potenzialmente differenti al termine della durata di conservazione.

6.

Tabella comparativa delle specifiche dell'imballaggio primario attuale e di quello proposto, se del caso.

7.

Campioni del nuovo contenitore/sistema di chiusura (cfr. NTA, condizioni per i campioni negli Stati membri/EMEA).

Nota: per BII.e.1.b): si ricorda ai richiedenti che qualunque modifica che comporta una «nuova forma farmaceutica» richiede la presenza di una domanda di estensione.

B.II.e.2 Modifica dei parametri di specifica e/o dei limiti del confezionamento primario del prodotto finito

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Rafforzamento dei limiti di specifica

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b)

Aggiunta di un nuovo parametro di specifica alla specifica, con il metodo di prova corrispondente

1, 2, 5

1, 2, 3, 4, 6

IA

c)

Soppressione di un parametro di specifica non significativo (ad esempio soppressione di un parametro obsoleto)

1, 2

1, 2, 5

IA

d)

Aggiunta o sostituzione di un parametro di specifica per motivi di sicurezza o di qualità

1, 2, 3, 4, 6

IB

Condizioni

1.

La modifica non è conseguenza di un impegno, preso nel corso di valutazioni precedenti, di rivedere i limiti di specifica (ad esempio nel corso della procedura di domanda di un'autorizzazione all'immissione in commercio o di una procedura di variazione di tipo II).

2.

La modifica non risulta da eventi imprevisti nel corso della fabbricazione.

3.

Qualunque modifica deve rimanere nel quadro dei limiti attuali approvati.

4.

La procedura di prova rimane la stessa o le modifiche sono di portata limitata.

5.

Il nuovo metodo di prova non utilizza una tecnica non standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito.

Documenti da fornire

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

2.

Tabella comparativa delle specifiche attuali e delle specifiche proposte.

3.

Indicazioni su eventuali nuovi metodi di analisi e dati di convalida, se del caso.

4.

Dati di analisi su due lotti di confezionamento primario per tutti i parametri di specifica.

5.

Giustificazione o valutazione dei rischi da cui risulti che il parametro non è significativo.

6.

Giustificazione del nuovo parametro di specifica e dei limiti.

B.II.e.3 Modifica della procedura di prova del confezionamento primario del prodotto finito

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Modifiche minori di una procedura di prova approvata

1, 2, 3

1, 2

IA

b)

Altre modifiche di una procedura di prova (compresa la sostituzione o l'aggiunta)

1, 3, 4

1, 2

IA

c)

Soppressione di una procedura di prova quando una procedura di prova alternativa è già autorizzata

5

1

IA

Condizioni

1.

Studi di convalida appropriati sono stati realizzati conformemente agli orientamenti applicabili e da essi risulta che la procedura di prova aggiornata è almeno equivalente alla vecchia.

2.

Il metodo di analisi deve rimanere lo stesso (ad esempio modifica della lunghezza di una colonna o della temperatura, ma non del tipo di colonna o del metodo).

3.

Il nuovo metodo di prova non utilizza una tecnica non standard inedita o una tecnica standard utilizzata in modo inedito.

4.

La sostanza attiva o il prodotto finito non sono biologici/immunologici.

5.

Una procedura di prova alternativa è già autorizzata per il parametro di specifica e questa procedura non è stata aggiunta mediante una notifica IA/IA(IN).

Documenti da fornire

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), compresa una descrizione del metodo di analisi, un riassunto dei dati di convalida.

2.

Risultati comparativi della convalida o, se opportuno, risultati di un'analisi comparativa da cui risulti che la prova attuale e la prova proposta sono equivalenti. Tale condizione non è applicabile in caso di aggiunta di una nuova procedura di prova.

B.II.e.4 Modifica della forma o delle dimensioni del contenitore o della chiusura (confezionamento primario)

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Medicinali non sterili

1, 2, 3

1, 2, 4

IA

b)

La modifica della forma o delle dimensioni riguarda un elemento fondamentale del materiale di confezionamento, suscettibili di avere ripercussioni significative sul modo di rilascio, sull'utilizzazione, sulla sicurezza o sulla stabilità del prodotto finito

II

c)

Medicinali sterili

1, 2, 3, 4

IB

Condizioni

1.

Non vi sono modifiche nella composizione qualitativa o quantitativa del contenitore.

2.

La modifica non riguarda un elemento fondamentale del materiale di confezionamento che influenza il modo di rilascio, l'utilizzazione, la sicurezza o la stabilità del prodotto finito.

3.

In caso di modifica dello spazio libero (headspace) o del rapporto superficie/volume, gli studi di stabilità realizzati conformemente agli orientamenti applicabili hanno avuto inizio e i parametri di stabilità pertinenti sono stati valutati su almeno due lotti su scala pilota o su scala di produzione (tre lotti per i medicinali biologici o immunologici); il richiedente dispone di dati di stabilità vertenti su almeno tre mesi (sei mesi per i medicinali biologici o immunologici). Viene data garanzia che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall'azione proposta) in caso di risultati al di fuori o potenzialmente al di fuori delle specifiche al termine della durata di conservazione.

Documenti da fornire

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), compresa la descrizione, lo schema particolareggiato e la composizione del contenitore o del materiale di chiusura, nonché, se necessario, le informazioni sul prodotto riviste.

2.

Campioni del nuovo contenitore/sistema di chiusura (vedi avviso ai richiedenti, requisiti per i campioni negli Stati membri).

3.

Studi di nuova convalida sono stati effettuati nel caso di prodotti sterili sterilizzati alla fine del procedimento. Il numero dei lotti utilizzati negli studi di nuova convalida devono essere indicati, se del caso.

4.

In caso di modifica dello spazio libero (headspace) o del rapporto superficie/volume, una dichiarazione che gli studi di stabilità richiesti hanno avuto inizio nelle condizioni ICH (con indicazione dei numeri di lotto interessati); se del caso, che il richiedente disponeva, al momento dell'attuazione per una notifica di tipo IA e al momento della presentazione di una notifica di tipo IB, dei dati minimi richiesti sulla stabilità, e che i dati disponibili non evidenziavano problemi. Deve inoltre essere data garanzia che gli studi saranno portati a termine e che i dati saranno comunicati immediatamente alle autorità competenti (accompagnati dall'azione proposta) in caso di risultati al di fuori o potenzialmente al di fuori delle specifiche al termine della durata di conservazione.

B.II.e.5 Modifica delle dimensioni dell'imballaggio del prodotto finito

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Modifica del numero di unità (compresse, ampolle, ecc.) in un imballaggio

1.

Modifica entro i limiti delle dimensioni d'imballaggio attualmente approvate

1, 2

1, 3

IAIN

2.

Modifica al di fuori dei limiti delle dimensioni d'imballaggio attualmente approvate

1, 2, 3

IB

b)

Soppressione di una più dimensioni d'imballaggio

3

1, 2

IA

c)

Modifica del peso/volume di riempimento di medicinali sterili multidose (o a dose unica, utilizzazione parziale) per uso parenterale e di medicinali/immunologici multidose per uso parenterale

II

d)

Modifica del peso/volume di riempimento di medicinali multidose (o dose unica, utilizzazione parziale) per uso non parenterale

1, 2, 3

IB

Condizioni

1.

La nuova dimensione d'imballaggio deve corrispondere alla posologia e alla durata di trattamento approvati nel riassunto delle caratteristiche del prodotto.

2.

Il materiale d'imballaggio primario rimane lo stesso.

3.

La presentazione o le presentazioni restanti del medicinale devono essere adattate alle istruzioni di dosaggio e alla durata di trattamento menzionate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto.

Documenti da fornire

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), comprese le informazioni sul prodotto riviste, se necessario.

2.

Giustificazione della dimensione d'imballaggio nuova/restante, da cui risulti che la dimensione nuova/restante è conforme alla posologia e alla durata di utilizzazione, come approvato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto.

3.

Dichiarazione secondo la quale gli studi di stabilità saranno portati a termine conformemente agli orientamenti applicabili per i prodotti i cui parametri di stabilità rischiano di essere modificati. Dati da dichiarare unicamente se sono al di fuori delle specifiche (accompagnati dall'azione proposta).

Nota: per B.II.e.5.c) e d), si ricorda ai richiedenti che qualunque modifica apportata al dosaggio del medicinale richiede la presentazione di una domanda di estensione.

B.II.e.6 Modifica apportata a un elemento del materiale di confezionamento (primario) che non è in contatto con la formulazione del prodotto finito [ad esempio colore del tappo amovibile, anelli di codice colore sulle ampolle, protezione dell'ago (utilizzazione di una plastica diversa)]

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Modifica che ha un impatto sulle informazioni relative al prodotto

1

1

IAIN

b)

Modifica che non ha un impatto sulle informazioni relative al prodotto

1

1

IA

Condizioni

1.

La modifica non riguarda un elemento del materiale di confezionamento che ha un impatto sulle modalità di rilascio, sull'utilizzazione, sulla sicurezza o sulla stabilità del prodotto finito.

Documenti da fornire

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari), comprese le informazioni sul prodotto riviste, se necessario.

B.II.e.7 Modifica del fornitore di elementi o di dispositivi di confezionamento (quando sono menzionati nel fascicolo)

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Soppressione di un fornitore

1

1

IA

b)

Sostituzione o aggiunta di un fornitore

1, 2, 3, 4

1, 2, 3

IA

c)

Eventuali modifiche concernenti fornitori di spaziatori per inalatori a dose controllata

II

Condizioni

1.

Nessun elemento o dispositivo di confezionamento è soppresso.

2.

La composizione qualitativa e quantitativa degli elementi/dispositivi di confezionamento e le specifiche di configurazione rimangono le stesse.

3.

Le specifiche e il metodo di controllo di qualità sono almeno equivalenti.

4.

Il metodo e le condizioni di sterilizzazione (se del caso) rimangono identici.

Documenti da fornire

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

2.

Prova della marcatura CE per i dispositivi destinati ai medicinali per uso umano.

3.

Se del caso, tabella comparativa delle specifiche attuali e delle specifiche proposte.

B.II.f.1 Modifica della durata di conservazione o delle condizioni di magazzinaggio del prodotto finito

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Riduzione della durata di conservazione del prodotto finito

1.

Così come confezionato per la vendita

1

1, 2, 3

IAIN

2.

Dopo la prima apertura

1

1, 2, 3

IAIN

3.

Dopo diluzione o ricostituzione

1

1, 2, 3

IAIN

b)

Estensione della durata di conservazione del prodotto finito

1.

Così come confezionato per la vendita (sulla base di dati in tempo reale)

1, 2, 3

IB

2.

Dopo la prima apertura (sulla base di dati in tempo reale)

1, 2, 3

IB

3.

Dopo diluzione o ricostituzione (sulla base di dati in tempo reale)

1, 2, 3

IB

4.

Estensione della durata di conservazione fondata sull'estrapolazione di dati sulla stabilità che non sono in conformità con gli orientamenti ICH  (2)

II

5.

Estensione del periodo di magazzinaggio di un medicinale biologico/immunologico conformemente a un protocollo di stabilità approvato

1, 2, 3

IB

c)

Modifica concernente le condizioni di magazzinaggio di medicinali biologici, quando gli studi di stabilità non sono stati effettuati in conformità con un protocollo di stabilità approvato

II

d)

Modifiche concernenti le condizioni di magazzinaggio del prodotto finito o del prodotto diluito/ricostituito

1, 2, 3

IB

Condizioni

1.

La modifica non deve risultare da eventi imprevisti in corso di fabbricazione né essere dovuta a preoccupazioni relative alla stabilità.

Documenti da fornire

1.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari). In tale versione devono figurare i risultati degli studi di stabilità appropriati in tempo reale (vertenti sulla durata di conservazione totale) realizzati conformemente agli orientamenti applicabili su almeno due lotti su scala pilota (1) del prodotto finito nel materiale d'imballaggio autorizzato e/o dopo la prima apertura o ricostituzione, secondo quanto necessario; occorrerà eventualmente includere i risultati di prove microbiologiche appropriate.

(1) Lotti su scala pilota possono essere accettati con l'impegno di verificare la durata di conservazione sui lotti su scala di produzione.

2.

Informazioni sul prodotto riviste.

3.

Copia della specifica approvata della scadenza del prodotto finito e, se del caso, specifiche concernenti il prodotto dopo la diluizione/ricostituzione o la prima apertura.

B.II.g.1 Introduzione di un nuovo spazio di sviluppo o estensione di uno spazio di sviluppo approvato per il prodotto finito, ad esclusione dei medicinali biologici, concernente

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Una o più operazioni unitarie nel procedimento di fabbricazione del prodotto finito, compresi i controlli in corso di fabbricazione e/o le procedure di prova risultanti

1, 2, 3

II

b)

Procedure di prova per gli eccipienti/intermediari e/o il prodotto finito

1, 2, 3

II

Documenti da fornire

1.

Risultati di studi sullo sviluppo dei prodotti e dei procedimenti (compresa, se del caso, una valutazione dei rischi e degli studi a più variabili) da cui risulti che il richiedente ha perfettamente compreso come le proprietà delle materie prime e delle sostanze intermedie, nonché i parametri importanti del procedimento, influiscono sulla qualità del prodotto finito.

2.

Descrizione dello spazio di sviluppo sotto forma di tabelle, comprendente le variabili (attributi materiali e parametri di processo, secondo quanto opportuno) e loro gamma proposta.

3.

Modifica della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentata nel formato UE-DTC o, se del caso, nel formato «avviso ai richiedenti», volume 6B, per i medicinali veterinari).

B.II.g.2 Introduzione di un protocollo di gestione delle modifiche, dopo autorizzazione, relativo al prodotto finito

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1, 2

II

Documenti da fornire

1.

Descrizione particolareggiata della modifica proposta.

2.

Protocollo di gestione delle modifiche relativo al prodotto finito.

B.II.g.3 Soppressione di un protocollo di gestione delle modifiche dopo autorizzazione relativo al prodotto finito

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

1

1

IAIN

Condizioni

1.

La soppressione del protocollo di gestione delle modifiche approvato relativo al prodotto finito non è conseguenza di eventi imprevisti né di risultati al di fuori delle specifiche durante l'attuazione della modifica o delle modifiche descritte nel protocollo.

Documenti da fornire

1.

Giustificazione della soppressione proposta.

B.III.1 Presentazione di un certificato di conformità alla farmacopea europea nuovo o aggiornato:

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

Per una sostanza attiva

Per una materia prima/un reattivo/una sostanza intermedia utilizzati nel procedimento di fabbricazione della sostanza attiva

Per un eccipiente

a)

Certificato di conformità alla monografia corrispondente della farmacopea europea

1.

Nuovo certificato presentato da un fabbricante già approvato

1, 2, 3, 4, 5, 8

1, 2, 3, 4, 5

IAIN

2.

Certificato aggiornato presentato da un fabbricante già approvato

1, 2, 3, 4, 8

1, 2, 3, 4, 5

IA

3.

Nuovo certificato presentato da un nuovo fabbricante (sostituzione o aggiunta)

1, 2, 3, 4, 5, 8

1, 2, 3, 4, 5

IAIN

b)

Certificato di conformità alla farmacopea europea relativo al rischio di EST per una sostanza attiva, alla materia prima, a un reattivo, a una sostanza intermedia o a un eccipiente

1.

Nuovo certificato per una sostanza attiva, presentato da un nuovo fabbricante o da un fabbricante già approvato

3, 6

1, 2, 3, 4, 5

IAIN

2.

Nuovo certificato per una materia prima, un reattivo, una sostanza intermedia o un eccipiente, presentato da un nuovo fabbricante o da un fabbricante già approvato

3, 6

1, 2, 3, 4, 5

IA

3.

Certificato aggiornato presentato da un fabbricante già approvato

7

1, 2, 3, 4, 5

IA

Condizioni

1.

Le specifiche della liberazione del prodotto finito e della scadenza rimangono immutate.

2.

Le eventuali specifiche aggiuntive (alla farmacopea europea) rimangono immutate (esclusa l'introduzione di limiti più rigorosi) per le impurità (ad esclusione dei solventi residui, a condizione che siano in conformità con i requisiti ICH/VICH) e per i requisiti specifici al prodotto (ad esempio: dimensione delle particelle, forma polimorfica), se applicabile.

3.

Il procedimento di fabbricazione della sostanza attiva, della materia prima/della sostanza intermedia/del reattivo non comprende l'utilizzazione di sostanze di origine umana o animale che richiedono una valutazione in materia di sicurezza virale.

4.

Solo per la sostanza attiva, la prova è effettuata immediatamente prima dell'utilizzazione, se il certificato di conformità alla farmacopea europea non comprende un periodo di controprova o se i dati che giustificano un periodo di controprova non figurano già nel fascicolo.

5.

La sostanza attiva/la materia prima/il reattivo/la sostanza intermedia/l'eccipiente non sono sterili.

6.

La sostanza non è inclusa in un medicinale veterinario destinato a specie animali che presentano un rischio di EST.

7.

Per i medicinali veterinari: la fonte del materiale non è stata oggetto di alcun cambiamento.

8.

Per le sostanze attive vegetali: il percorso di fabbricazione, la forma fisica, il solvente di estrazione e il rapporto medicinale/estratto (DER) devono rimanere immutati.

Documenti da fornire

1.

Copia dell'attuale certificato di conformità (aggiornato) alla farmacopea europea.

2.

In caso di aggiunta di un sito di fabbricazione, il formulario di domanda di modifica deve chiaramente indicare i fabbricanti «attuali» e «proposti», come elencati alla sezione 2.5 del formulario di domanda (parte IA).

3.

Versione modificata della sezione o delle sezioni pertinenti del fascicolo (presentate nel formato UE-DTC).

4.

Se del caso, un documento che fornisce informazioni su eventuali materie che rientrano nella nota esplicativa concernente la riduzione del rischio di trasmissione degli agenti delle encefalopatie spongiformi animali attraverso medicinali per uso umano e veterinario, comprese quelle che sono utilizzate nella fabbricazione della sostanza attiva/dell'eccipiente. Le seguenti informazioni devono essere indicate per ciascuna di tali materie: nome del fabbricante, specie e tessuto da cui il materiale è derivato, paese di origine degli animali di partenza e utilizzazione.

Per la procedura centralizzata, tali informazioni devono essere incluse in una tabella EST A (e se necessario B) aggiornata.

5.

Per una sostanza attiva: dichiarazione della persona qualificata che rappresenta ciascun titolare di autorizzazione alla fabbricazione menzionata nella domanda, quando la sostanza attiva è utilizzata come materia prima, e dichiarazione della persona qualificata che rappresenta ciascun titolare di autorizzazione alla fabbricazione che figura nella domanda come responsabile della liberazione dei lotti. Tali dichiarazioni devono indicare che il fabbricante o i fabbricanti della sostanza attiva menzionati nella domanda agiscono in conformità con gli orientamenti particolareggiati relativi alle buone prassi di fabbricazione delle materie prime. Una sola dichiarazione può essere sufficiente a talune condizioni — cfr. la nota sulla variazione B.II.b.1. La fabbricazione di sostanze intermedie richiede anche una dichiarazione della persona qualificata, mentre in caso di aggiornamento dei certificati per le sostanze attive intermedie, la dichiarazione della persona qualificata è richiesta unicamente se, rispetto alla versione del certificato precedentemente registrata, vi è una modifica dei siti di fabbricazione attualmente elencati.

B.III.2 Modifica al fine di conformarsi alla farmacopea europea o alla farmacopea nazionale di uno Stato membro

Condizioni da rispettare

Documenti da fornire

Tipo di procedura

a)

Modifica delle specifiche di una sostanza che non figurava nella farmacopea europea al fine di conformarsi alla farmacopea europea o alla farmacopea nazionale di uno Stato membro