A.1 Ændring af navn og/eller adresse på indehaveren af markedsføringstilladelsen

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

1

1, 2

IAIN

Betingelser

1.

Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal forblive den samme retlige enhed.

Dokumentation

1.

Et formelt dokument fra et relevant officielt organ (f.eks. handelskammeret), hvori det nye navn eller den nye adresse er nævnt.

2.

Revideret produktinformation.

A.2 Ændring af lægemidlets navn (særnavn)

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

for centralt godkendte lægemidler

1

1, 2

IAIN

b)

for nationalt godkendte lægemidler

2

IB

Betingelser

1.

EMEA's kontrol af, om det nye navn kan godkendes, er afsluttet og var positiv.

Dokumentation

1.

Kopi af EMEA's brev om godkendelse af det nye navn (særnavn).

2.

Revideret produktinformation.

A.3 Ændring af navnet på det virksomme stof

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

1, 2

1, 2

IAIN

Betingelser

1.

Det virksomme stof skal forblive det samme.

2.

For veterinærlægemidler til arter bestemt til fødevareproduktion er det nye navn blevet offentliggjort i forordning nr. (EF) nr. 470/2009 før gennemførelsen af denne ændring.

Dokumentation

1.

Bevis for WHO's godkendelse eller kopi af INN-listen. For plantelægemidler erklæring om, at navnet er i overensstemmelse med Note for Guidance on Quality of Herbal Medicinal Products og med Guideline on Declaration of Herbal Substances and Herbal Preparations in (traditional) Herbal Medicinal Products.

2.

Revideret produktinformation.

A.4 Ændring af navn og/eller adresse på en producent (herunder evt. kvalitetskontrolsteder) eller leverandør af virksomt stof, råvare, reagens eller mellemprodukt, der bruges i fremstillingen af det virksomme stof (hvor det er anført i produktmaterialet), og hvor der ikke indgår et Ph. Eur.-overensstemmelsescertifikat i det godkendte dossier

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

1

1, 2, 3

IA

Betingelser

1.

Fremstillingssted og alle fremstillingsfaser skal forblive de samme.

Dokumentation

1.

Et formelt dokument fra et relevant officielt organ (f.eks. handelskammeret), hvori det nye navn og/eller den nye adresse er nævnt.

2.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler).

3.

I tilfælde af ændring af navnet på indehaveren af en Active Substance Master File, opdateret »dataadgangstilladelse«.

A.5 Ændring af navn og/eller adresse på en fremstiller af det færdige lægemiddel, inkl. kvalitetskontrolsteder

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

fremstiller, der er ansvarlig for batchfrigivelsen

1

1, 2

IAIN

b)

alle andre

1

1, 2

IA

Betingelser

1.

Fremstillingssted og alle fremstillingsfaser skal forblive de samme.

Dokumentation

1.

Kopi af den ændrede fremstillingstilladelse, hvis den foreligger, eller et formelt dokument fra et relevant officielt organ (f.eks. handelskammeret eller, hvis det ikke foreligger, fra et kontrolorgan), hvori det nye navn og/eller den nye adresse er nævnt.

2.

Evt. ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive revideret produktinformation, hvis det er relevant.

A.6 Ændring i ATC-kode/ATC-veterinærlægemiddelkode

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

1

1, 2

IA

Betingelser

1.

Ændring som følge af, at WHO har tildelt en ATC-kode/ATC-veterinærlægemiddelkode eller har ændret den.

Dokumentation

1.

Bevis for godkendelse (af WHO) eller kopi af ATC-(veterinærlægemiddel)kodelisten.

2.

Revideret produktinformation.

A.7 Fjernelse af fremstillingssteder (herunder for et virksomt stof, et mellemprodukt eller et færdigt lægemiddel), emballeringssted, fremstiller, der er ansvarlig for batchfrigivelsen, sted, hvor der foretages batchkontrol, eller leverandøren af en råvare, et reagens eller et hjælpestof (når de er nævnt i dossieret).

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

1, 2

1, 2

IA

Betingelser

1.

Der skal fortsat mindst være ét sted/én fremstiller, som tidligere er godkendt, til at varetage den samme funktion som det/den, der fjernes.

2.

Fjernelsen må ikke skyldes kritiske mangler vedrørende fremstillingen.

Dokumentation

1.

De »nuværende« og »foreslåede« fremstillere som anført i afsnit 2.5 i ansøgningsblanketten (del IA) skal klart fremgå af ændringsansøgningen.

2.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive revideret produktinformation, hvis det er relevant.

B.I.a.1 Ændringer hos fremstilleren af en råvare/et reagens/et mellemprodukt, der bruges i fremstillingen af det virksomme stof, eller ændringer hos fremstilleren (herunder evt. kvalitetskontrolsteder) af det virksomme stof, hvor der ikke indgår et Ph. Eur.-overensstemmelsescertifikat i det godkendte dossier

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

den foreslåede fremstiller indgår i den samme lægemiddelkoncern som den allerede godkendte fremstiller

1, 2, 3

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

IAIN

b)

introduktion af en ny fremstiller af det virksomme stof, der understøttes af en ASMF

II

c)

den foreslåede fremstiller anvender en substantielt anderledes syntesevej eller andre fremstillingsbetingelser, der muligvis kan ændre vigtige egenskaber ved det virksomme stof såsom en kvalitativ og/eller kvantitativ urenhedsprofil, der kræver kvalificering, eller fysisk-kemiske egenskaber, der påvirker biotilgængeligheden

II

d)

ny fremstiller af materiale, for hvilket der kræves en vurdering af den virale sikkerhed og/eller TSE-risiko

II

e)

ændringen vedrører et biologisk virksomt stof eller en råvare/et reagens/et mellemprodukt, der bruges i fremstillingen af et biologisk/immunologisk lægemiddel

II

f)

ændringer af prøvningsmetoderne for kvalitetskontrollen af erstatningen for det virksomme stof eller tilføjelse af et sted, hvor der foretages batchkontrol/afprøvning

2, 4

1, 5

IA

Betingelser

1.

For råvarer og reagenser er specifikationerne (herunder procesintern kontrol og analysemetoder for samtlige materialer) identiske med dem, der allerede er godkendt. For mellemprodukter og virksomme stoffer er specifikationer (herunder procesintern kontrol og analysemetoder for samtlige materialer), behandlingsmetode (herunder batchstørrelse) og detaljeret syntesevej identiske med dem, der allerede er godkendt.

2.

Det virksomme stof er ikke et biologisk/immunologisk stof eller sterilt.

3.

Hvis der anvendes materiale af human eller animalsk oprindelse i processen, anvender fremstilleren ikke nogen ny leverandør, for hvilken der kræves en vurdering af den virale sikkerhed eller af overholdelsen af den gældende udgave af Vejledning om minimering af risikoen for overførsel af spongiform encephalopati-agenser fra dyr via humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler.

4.

Metoderne er med held blevet overført fra det gamle til det nye sted.

Dokumentation

1.

Evt. ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler).

2.

Evt. en erklæring fra indehaveren af markedsføringstilladelsen eller indehaveren af ASMF om, at syntesevej (eller i tilfælde af plantelægemidler, evt. behandlingsmetode, geografisk kilde, produktion af plantestof og fremstillingsproces), kvalitetskontrolprocedurer og specifikationer for det virksomme stof og råvare/reagens/mellemprodukt i fremstillingen af det virksomme stof (evt.) er de samme som dem, der allerede er godkendt.

3.

Enten et TSE-overensstemmelsescertifikat i henhold til den europæiske farmakopé for en ny materialekilde, eller, hvor det er relevant, dokumentation for, at den specifikke kilde til TSE-risikomaterialet tidligere er blevet vurderet af den kompetente myndighed og har vist sig at leve op til den aktuelle Vejledning om minimering af risikoen for overførsel af spongiform encephalopati-agenser fra dyr via humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler. Informationen skal omfatte følgende: navn på fremstilleren, arter og væv, som materialet er afledt af, kildedyrenes oprindelsesland, anvendelse og tidligere godkendelse af materialet. For den centraliserede procedure skal disse oplysninger være indeholdt i en opdateret TSE-tabel A (og evt. B).

4.

Batchanalysedata (i et sammenligneligt skemaformat) for mindst to batcher (minimum pilotstørrelse) af det virksomme stof fra de aktuelle og foreslåede fremstillere/steder.

5.

De »nuværende« og »foreslåede« fremstillere som anført i afsnit 2.5 i ansøgningsblanketten (del IA) skal klart fremgå af ændringsansøgningen.

6.

En erklæring fra den sagkyndige person hos hver af indehaverne af fremstillingstilladelsen, der er anført i ansøgningen, hvor det virksomme stof bruges som råvare, og en erklæring fra den sagkyndige person hos hver af indehaverne af markedsføringstilladelsen, der er anført i ansøgningen som ansvarlig for batchfrigivelse. Det skal i disse erklæringer anføres, at fremstilleren/fremstillerne af det virksomme stof, der er omfattet af ansøgningen, overholder de detaljerede retningslinjer for god fremstillingspraksis for råvarer. Man kan nøjes med en enkelt erklæring under visse omstændigheder — jf. noten under ændring nr. B. II.b.1.

7.

Hvor det er relevant, et løfte fra fremstilleren af det virksomme stof om at informere indehaveren af markedsføringstilladelsen om enhver ændring af fremstillingsprocessen, specifikationerne og afprøvningsprocedurerne for det virksomme stof.

B.I.a.2 Ændringer af fremstillingsprocessen for det virksomme stof

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

mindre ændring af fremstillingsprocessen for det virksomme stof

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

1, 2, 3

IA

b)

væsentlig ændring af fremstillingsprocessen for det virksomme stof, som kan få betydelig indvirkning på lægemidlets kvalitet, sikkerhed eller virkning

II

c)

ændringen omhandler et biologisk/immunologisk stof eller brug af et andet kemisk afledt stof i fremstillingen af et biologisk/immunologisk lægemiddel og vedrører ikke en protokol

II

d)

ændringen vedrører et plantelægemiddel, og der foretages en ændring af en af følgende faktorer: geografisk kilde, fremstillingsproces eller produktion

II

e)

mindre ændring af den begrænsede del af en Active Substance Master File

1, 2, 3, 4

IB

Betingelser

1.

Ingen negativ ændring af den kvalitative og kvantitative urenhedsprofil eller af de fysisk-kemiske egenskaber.

2.

Syntesevejen forbliver den samme, dvs. mellemprodukterne forbliver de samme, og der bruges ingen nye reagenser, katalysatorer eller opløsningsmidler i processen. Hvis der er tale om plantelægemidler, forbliver den geografiske kilde, produktionen af plantestoffet og fremstillingsprocessen den samme.

3.

Specifikationerne for det virksomme stof eller mellemprodukterne er uændrede.

4.

Ændringen er beskrevet fuldstændigt i den åbne (»ansøgerens«) del af en Active Substance Master File, hvis den anvendes.

5.

Det virksomme stof er ikke et biologisk/immunologisk stof.

6.

Ændringen vedrører ikke den geografiske kilde, fremstillingsvejen for eller produktionen af et plantelægemiddel.

7.

Ændringen vedrører ikke den begrænsede del af en Active Substance Master File.

Dokumentation

1.

Ændring af de(n) relevante afsnit af dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler) og af den godkendte Active Substance Master File (hvor den anvendes), herunder en direkte sammenligning mellem den nuværende proces og den nye proces.

2.

Batchanalysedata (i sammenligneligt skemaformat) for mindst to batcher (minimum pilotstørrelse) fremstillet i henhold til den allerede godkendte og foreslåede proces.

3.

Kopi af godkendte specifikationer for det virksomme stof.

4.

En erklæring fra indehaveren af markedsføringstilladelsen eller indehaveren af ASMF, hvor den anvendes, om, at der ikke er nogen ændring af kvalitativ og kvantitativ urenhedsprofil eller af fysisk-kemiske egenskaber, at syntesevejen forbliver den samme, og at specifikationerne for det virksomme stof eller mellemprodukterne er uændrede.

NB: For B.I.a.2.b for kemiske virksomme stoffer henviser dette til væsentlige ændringer af syntesevejen eller fremstillingsbetingelserne, der muligvis kan ændre vigtige egenskaber ved det virksomme stof såsom kvalitativ og/eller kvantitativ urenhedsprofil, der kræver kvalificering, eller fysisk-kemiske egenskaber, der påvirker biotilgængeligheden.

B.I.a.3 Ændring af batchstørrelse (herunder batchstørrelsesrammer) for virksomt stof eller mellemprodukt

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

op til ti gange stigning sammenlignet med den allerede godkendte batchstørrelse

1, 2, 3, 4, 6, 7, 8

1, 2, 5

IA

b)

nedsættelse af størrelsen

1, 2, 3, 4, 5

1, 2, 5

IA

c)

ændringen kræver vurdering af sammenligneligheden af et biologisk/immunologisk virksomt stof

II

d)

over ti gange stigning sammenlignet med den allerede godkendte batchstørrelse

1, 2, 3, 4

IB

e)

skalaforhøjelse/-nedsættelse for et biologisk/immunologisk virksomt stof uden procesændring (f.eks. linjefordobling).

1, 2, 3, 4

IB

Betingelser

1.

Der foretages kun ændringer af fremstillingsmetoderne, der er nødvendige som følge af den øgede eller reducerede størrelse, f.eks. anvendelse af udstyr af en anden størrelse.

2.

Der bør for den foreslåede batchstørrelse foreligge afprøvningsresultater for mindst to batcher i henhold til specifikationerne.

3.

Det berørte lægemiddel er ikke et biologisk/immunologisk lægemiddel.

4.

Ændringen påvirker ikke processens reproducerbarhed negativt.

5.

Ændringen bør ikke være en følge af uventede hændelser under fremstillingen eller problemer med stabiliteten.

6.

Specifikationerne for det virksomme stof eller mellemprodukterne forbliver uændrede.

7.

Det virksomme stof er ikke sterilt.

8.

Den allerede godkendte batchstørrelse blev ikke godkendt via en type A-ændring.

Dokumentation

1.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler).

2.

Batchnumrene på de afprøvede batcher har den foreslåede batchstørrelse.

3.

Batchanalysedata (i et sammenligneligt skemaformat) for mindst én produktionsbatch af det virksomme stof eller mellemprodukt, alt efter hvad der er relevant, fremstillet til både de allerede godkendte og de foreslåede størrelser. Batchdata for de næste to fulde produktionsbatcher skal stilles til rådighed på anmodning og rapporteres af indehaveren af markedsføringstilladelsen, hvis de ligger uden for specifikation (med forslag til reaktion).

4.

Kopi af godkendte specifikationer for det virksomme stof (og evt. for hjælpestoffet).

5

En erklæring fra indehaveren af markedsføringstilladelsen eller indehaveren af ASMF om, at ændringer af fremstillingsmetoder kun er dem, der er nødvendige som følge af den øgede eller reducerede størrelse, f.eks. brug af udstyr af en anden størrelse, at ændringen ikke påvirker processens reproducerbarhed negativt, at det ikke er en følge af uventede hændelser under fremstillingen eller problemer med stabiliteten, og at specifikationerne for det virksomme stof/mellemprodukterne forbliver de samme.

B.I.a.4 Ændring af procesinterne afprøvninger eller grænseværdier, der finder anvendelse under fremstilling af det virksomme stof

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

skærpelse af procesinterne grænseværdier

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b)

tilføjelse af en ny procesintern afprøvning og grænseværdier

1, 2, 5, 6

1, 2, 3, 4, 6

IA

c)

fjernelse af en ikke-væsentlig procesintern afprøvning

1, 2

1, 2, 5

IA

d)

udvidelse af de godkendte procesinterne afprøvningsgrænseværdier, der kan have en væsentlig indvirkning på det virksomme stofs samlede kvalitet

II

e)

fjernelse af en procesintern afprøvning, der kan have en væsentlig indvirkning på det virksomme stofs samlede kvalitet

II

f)

tilføjelse eller udskiftning af en procesintern afprøvning som følge af et sikkerheds- eller kvalitetsspørgsmål

1, 2, 3, 4, 6

IB

Betingelser

1.

Ændringen er ikke en følge af en i forbindelse med tidligere vurderinger indgået forpligtelse til at revurdere specifikationsgrænseværdierne (f.eks. i forbindelse med ansøgning om markedsføringstilladelse eller type II-ændring).

2.

Ændringen er ikke en følge af uventede hændelser under fremstillingen, f.eks. en ny ukvalificeret urenhed eller en ændring af de samlede urenhedsgrænseværdier.

3.

En eventuel ændring skal ligge inden for rammerne af de allerede godkendte grænseværdier.

4.

Afprøvningsproceduren forbliver den samme eller med mindre ændringer.

5.

Eventuelle nye afprøvningsmetoder vedrører ikke en ny ikke-standardiseret teknik eller en standardiseret teknik, der anvendes på en ny måde.

6.

Den nye afprøvningsmetode er ikke en biologisk/immunologisk/immunokemisk metode eller en metode, hvor der anvendes et biologisk reagens til et biologisk virksomt stof (omfatter ikke standardiserede mikrobiologiske metoder, der er beskrevet i farmakopéen).

Dokumentation

1.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler).

2.

Sammenligningstabel over gældende og foreslåede procesinterne afprøvninger.

3.

Evt. oplysninger om nye analysemetoder og valideringsdata, der ikke er beskrevet i farmakopéen.

4.

Batchanalysedata for to produktionsbatcher (tre produktionsbatcher for biologiske stoffer, medmindre andet er begrundet) af det virksomme stof for alle specifikationsparametre.

5.

Begrundelse/risikovurdering fra indehaveren af markedsføringstilladelsen eller indehaveren af ASMF, der viser, at parameteren er ikke-væsentlig.

6.

Begrundelse fra indehaveren af markedsføringstilladelsen eller indehaveren af ASMF for den nye procesinterne afprøvning og grænseværdierne.

B.I.a.5 Ændringer af det virksomme stof i en sæsonvaccine, en præpandemisk vaccine eller en pandemisk vaccine mod humaninfluenza

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

udskiftning af stammen/stammerne i en sæsonvaccine, en præpandemisk vaccine eller en pandemisk vaccine mod humaninfluenza

II

B.I.b.1 Ændring af specifikationsparametre og/eller grænseværdier i et virksomt stof, en råvare/et mellemprodukt/et reagens, der anvendes under fremstillingen af det virksomme stof

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

skærpelse af specifikationsgrænseværdierne for lægemidler, der er underlagt officiel batchfrigørelse

1, 2, 3, 4

1, 2

IAIN

b)

skærpelse af specifikationsgrænseværdier

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

c)

tilføjelse af en ny specifikationsparameter til specifikationen med dertil hørende afprøvningsmetode

1, 2, 5, 6, 7

1, 2, 3, 4, 7

IA

d)

fjernelse af en ikke-væsentlig specifikationsparameter (f.eks. fjernelse af en forældet parameter)

1, 2

1, 2, 6

IA

e)

fjernelse af en specifikationsparameter, der kan have en betydelig indvirkning på det virksomme stofs og/eller det færdige lægemiddels samlede kvalitet

II

f)

ændring uden for rammerne af det virksomme stofs godkendte specifikationsgrænseværdier

II

g)

udvidelse af de godkendte specifikationsgrænseværdier for råvarer/mellemprodukter, der kan have en betydelig indvirkning på det virksomme stofs og/eller det færdige lægemiddels samlede kvalitet

II

h)

tilføjelse eller udskiftning (bortset fra biologisk eller immunologisk stof) af en specifikationsparameter som følge af et sikkerheds- eller kvalitetsspørgsmål

1, 2, 3, 4, 5, 7

IB

Betingelser

1.

Ændringen er ikke en følge af en i forbindelse med tidligere vurderinger indgået forpligtelse til at revidere specifikationsgrænseværdierne (f.eks. i forbindelse med ansøgningen om markedsføringstilladelse eller en type II-ændring).

2.

Ændringen er ikke en følge af uventede hændelser under fremstillingen, f.eks. en ny ukvalificeret urenhed eller en ændring af de samlede urenhedsgrænseværdier.

3.

En eventuel ændring skal ligge inden for rammerne af de allerede godkendte grænseværdier.

4.

Afprøvningsproceduren forbliver den samme eller med mindre ændringer.

5.

Eventuelle nye afprøvningsmetoder vedrører ikke en ny ikke-standardiseret teknik eller en standardiseret teknik, der anvendes på en ny måde.

6.

Afprøvningsmetoden er ikke en biologisk/immunologisk/immunokemisk metode eller en metode, hvor der anvendes et biologisk reagens til et biologisk virksomt stof (omfatter ikke standardiserede mikrobiologiske metoder, der er beskrevet i farmakopéen).

7.

Ændringen vedrører ikke en genotoksisk urenhed.

Dokumentation

1.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler).

2.

Sammenligningstabel over gældende og foreslåede specifikationer.

3.

Oplysninger om nye analysemetoder og valideringsdata, hvor det er relevant.

4.

Batchanalysedata for to produktionsbatcher (tre produktionsbatcher for biologiske stoffer, medmindre andet er begrundet) af det relevante stof for alle specifikationsparametre.

5.

Hvor det er relevant, sammenlignelige udløsningsprofildata for det færdige lægemiddel på mindst én pilotbatch indeholdende det virksomme stof, der er i overensstemmelse med den gældende og foreslåede specifikation. For plantelægemidler kan sammenlignelige henfaldsdata være acceptable.

6.

Begrundelse/risikovurdering fra indehaveren af markedsføringstilladelsen eller indehaveren af ASMF, der viser, at parameteren ikke er væsentlig.

7.

Begrundelse fra indehaveren af markedsføringstilladelsen eller indehaveren af ASMF for den nye specifikationsparameter og grænseværdierne.

B.I.b.2 Ændring af afprøvningsproceduren for et virksomt stof eller en råvare/et reagens/et mellemprodukt, der anvendes ved fremstillingen af det virksomme stof

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

mindre ændringer af en allerede godkendt afprøvningsprocedure

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b)

fjernelse af en afprøvningsprocedure for det virksomme stof eller en råvare/et reagens/et mellemprodukt, hvis en alternativ afprøvningsprocedure allerede er godkendt

7

1

IA

c)

andre ændringer af afprøvningsproceduren (herunder udskiftning eller tilføjelse) for et reagens, der ikke har en væsentlig indvirkning på det virksomme stofs samlede kvalitet

1, 2, 3, 5, 6

1, 2

IA

d)

ændring (udskiftning) af en biologisk/immunologisk/immunokemisk afprøvningsmetode eller en metode, hvor der anvendes et biologisk reagens til et biologisk virksomt stof, f.eks. peptidkort eller glukokort

II

e)

andre ændringer af afprøvningsproceduren (herunder udskiftning eller tilføjelse) for det virksomme stof eller en råvare/et mellemprodukt

1, 2

IB

Betingelser

1.

Der er gennemført passende valideringsundersøgelser i overensstemmelse med de relevante retningslinjer, som viser, at den opdaterede afprøvningsprocedure mindst svarer til den tidligere.

2.

Der er ikke sket ændringer i de samlede grænseværdier for urenhed; der er ikke påvist nye ukvalificerede urenheder.

3.

Analysemetoden skal forblive den samme (f.eks. en ændring af kolonnelængde eller temperatur, men ikke en anden type kolonne eller metode).

4.

Afprøvningsmetoden er ikke en biologisk/immunologisk/immunokemisk metode eller en metode, hvor der anvendes et biologisk reagens til et biologisk virksomt stof (omfatter ikke standardiserede mikrobiologiske metoder, der er beskrevet i farmakopéen).

5.

Eventuelle nye afprøvningsmetoder vedrører ikke en ny ikke-standardiseret teknik eller en standardiseret teknik, der anvendes på en ny måde.

6.

Det virksomme stof er ikke biologisk/immunologisk.

7

En alternativ afprøvningsprocedure er allerede godkendt for specifikationsparameteren, og denne procedure er ikke blevet tilføjet gennem en IA/IA(IN)-meddelelse.

Dokumentation

1.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive en beskrivelse af analysemetoden, et resumé af valideringsdata, reviderede specifikationer for urenheder (hvis det er relevant).

2.

Sammenlignelige valideringsresultater eller, hvis det er begrundet, sammenlignelige analyseresultater, der viser, at den gældende og den foreslåede afprøvning er ækvivalente. Dette krav gælder ikke, hvis der tilføjes en ny afprøvningsprocedure.

B.I.c.1 Ændring af det virksomme stofs indre emballage

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

kvalitativ og/eller kvantitativ sammensætning

1, 2, 3

1, 2, 3, 4, 6

IA

b)

kvalitativ og/eller kvantitativ sammensætning for sterile og ikke-frosne biologiske/immunologiske virksomme stoffer

II

c)

flydende virksomme stoffer (ikke-sterile)

1, 2, 3, 5, 6

IB

Betingelser

1.

Det foreslåede emballagemateriale skal som minimum være på højde med det allerede godkendte materiale med hensyn til de relevante egenskaber.

2

Der er indledt relevante stabilitetsundersøgelser under ICH-betingelser, og der er vurderet relevante stabilitetsparametre i mindst to batcher i pilotskala eller industriel skala, og ansøgeren har mindst tre måneders tilfredsstillende stabilitetsdata på gennemførelsestidspunktet. Hvis den foreslåede emballage er mere modstandsdygtig end den eksisterende, behøver de tre måneders stabilitetsdata dog ikke foreligge endnu. Disse undersøgelser skal være afsluttet, og dataene vil straks blive videregivet til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationerne ved udgangen af holdbarhedsperioden/genafprøvningsperioden (med forslag til reaktion).

3

Sterile, flydende og biologiske/immunologiske virksomme stoffer er udelukkede.

Dokumentation

1.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler).

2.

Relevante data om den nye emballage (f.eks. sammenlignelige data om gennemtrængelighed for f.eks. O2, CO2, fugt), herunder en bekræftelse af, at materialet er i overensstemmelse med de relevante krav i farmakopéen eller EU-lovgivningen om plastmaterialer og genstande, der kan komme i berøring med fødevarer.

3.

Hvor det er relevant, skal der fremlægges bevis for, at der ikke kan ske nogen interaktion mellem indhold og emballagemateriale (f.eks. ingen migration af komponenter fra det foreslåede materiale ind i indholdet og intet tab af komponenter i lægemidlet ud i emballagen), herunder bekræftelse af, at materialet er i overensstemmelse med de relevante krav i farmakopéen eller EU-lovgivningen om plastmaterialer og genstande, der kan komme i berøring med fødevarer.

4.

En erklæring fra indehaveren af markedsføringstilladelsen eller indehaveren af ASMF om, at de nødvendige stabilitetsundersøgelser er blevet indledt under ICH-betingelser (med angivelse af de pågældende batchnumre), og at ansøgeren som minimum havde de nødvendige tilfredsstillende stabilitetsdata på gennemførelsestidspunktet, og at de foreliggende data ikke tydede på problemer. Der bør også foreligge garanti for, at undersøgelserne vil blive afsluttet, og at dataene straks vil blive videregivet til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationerne ved udgangen af den godkendte holdbarhedsperiode (med forslag til reaktion).

5.

Resultaterne af stabilitetsundersøgelserne er blevet udført under ICH-betingelser på de relevante stabilitetsparametre på mindst to pilotskala- eller industriskalabatcher, der dækker en periode på mindst tre måneder, og der foreligger garanti for, at disse undersøgelser vil blive afsluttet, og at dataene straks vil blive videregivet til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationerne ved udgangen af den godkendte genafprøvningsperiode (med forslag til reaktion).

6.

Sammenligning mellem specifikationerne for den gældende og den foreslåede indre emballage, hvis det er relevant.

B.I.c.2 Ændring af specifikationsparametre og/eller grænseværdier for det virksomme stofs indre emballage

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

skærpelse af specifikationsgrænseværdier

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b)

tilføjelse af en ny specifikationsparameter til specifikationen med dertil hørende afprøvningsmetode

1, 2, 5

1, 2, 3, 4, 6

IA

c)

fjernelse af en ikke-væsentlig specifikationsparameter (f.eks. fjernelse af en forældet parameter)

1, 2

1, 2, 5

IA

d)

tilføjelse eller udskiftning af en specifikationsparameter som følge af et sikkerheds- eller kvalitetsspørgsmål

1, 2, 3, 4, 6

IB

Betingelser

1.

Ændringen er ikke en følge af en i forbindelse med tidligere vurderinger indgået forpligtelse til at revidere specifikationsgrænseværdierne (f.eks. i forbindelse med ansøgning om markedsføringstilladelse eller en type II-ændring), medmindre den tidligere er blevet vurderet og godkendt som led i en opfølgningsforanstaltning.

2.

Ændringen er ikke en følge af uventede hændelser under fremstillingen af emballagematerialet eller under opbevaringen af det virksomme stof.

3.

En eventuel ændring skal ligge inden for rammerne af de allerede godkendte grænseværdier.

4.

Afprøvningsproceduren forbliver den samme eller med mindre ændringer.

5.

Evt. nye afprøvningsmetoder vedrører ikke en ny ikke-standardiseret teknik eller en standardiseret teknik, der anvendes på en ny måde.

Dokumentation

1.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler).

2.

Sammenligningstabel over gældende og foreslåede specifikationer.

3.

Oplysninger om nye analysemetoder og valideringsdata, hvor det er relevant.

4.

Batchanalysedata på to batcher af den indre emballage for alle specifikationsparametre.

5

Begrundelse/risikovurdering fra indehaveren af markedsføringstilladelsen eller indehaveren af ASMF, der viser, at parameteren ikke er væsentlig.

6.

Begrundelse fra indehaveren af markedsføringstilladelsen eller indehaveren af ASMF for den nye specifikationsparameter og grænseværdierne.

B.I.c.3 Ændring af afprøvningsproceduren for det virksomme stofs indre emballage

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

mindre ændringer af en allerede godkendt afprøvningsprocedure

1, 2, 3

1, 2

IA

b)

andre ændringer af afprøvningsproceduren (herunder udskiftning eller tilføjelse)

1, 3, 4

1, 2

IA

c)

fjernelse af en afprøvningsprocedure, hvis en alternativ afprøvningsprocedure allerede er godkendt

5

1

IA

Betingelser

1.

Der er gennemført passende valideringsundersøgelser i overensstemmelse med de relevante retningslinjer, som viser, at den opdaterede afprøvningsprocedure mindst svarer til den tidligere.

2.

Analysemetoden skal forblive den samme (f.eks. en ændring af kolonnelængde eller temperatur, men ikke en anden type kolonne eller metode).

3.

Eventuelle nye afprøvningsmetoder vedrører ikke en ny ikke-standardiseret teknik eller en standardiseret teknik, der anvendes på en ny måde.

4.

Det virksomme stof/det færdige lægemiddel er ikke biologisk/immunologisk.

5.

Der findes stadig en registreret afprøvningsprocedure for specifikationsparameteren, og denne procedure er ikke blevet tilføjet gennem en IA/IA(IN)-meddelelse.

Dokumentation

1.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive en beskrivelse af analysemetoden, et resumé af valideringsdata.

2.

Sammenlignelige valideringsresultater eller, hvis det er begrundet, sammenlignelige analyseresultater, der viser, at den gældende og den foreslåede afprøvning er ækvivalente. Dette krav gælder ikke, hvis der tilføjes en ny afprøvningsprocedure.

B.I.d.1 Ændring af genafprøvningsperioden/opbevaringsperioden eller opbevaringsbetingelserne for det virksomme stof, hvor der i det godkendte dossier ikke indgår et Ph. Eur.-overensstemmelsescertifikat.

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

genafprøvningsperiode/opbevaringsperiode

1.

reduktion

1

1, 2, 3

IA

2.

forlængelse af genafprøvningsperioden baseret på ekstrapolering af stabilitetsdata, der ikke er i overensstemmelse med ICH-retningslinjerne  (1)

II

3.

forlængelse af opbevaringsperioden for et biologisk/immunologisk virksomt stof, der ikke er i overensstemmelse med en godkendt stabilitetsprotokol

II

4.

forlængelse eller indførelse af en genafprøvningsperiode/opbevaringsperiode, der understøttes af realtidsdata

1, 2, 3

IB

b)

opbevaringsbetingelser

1.

ændring til mere restriktive opbevaringsbetingelser for det virksomme stof

1

1, 2, 3

IA

2.

ændring af opbevaringsbetingelserne for biologiske/immunologiske virksomme stoffer, når der ikke er udført stabilitetsundersøgelser i henhold til en allerede godkendt stabilitetsprotokol

II

3.

ændring af opbevaringsbetingelserne for det virksomme stof

1, 2, 3

IB

Betingelser

1.

Ændringen må ikke være en følge af uventede hændelser under fremstillingen eller problemer med stabiliteten.

Dokumentation

1.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler). Det skal indeholde resultaterne af relevante stabilitetsundersøgelser i realtid, udført i overensstemmelse med de relevante stabilitetsretningslinjer på mindst to (tre for biologiske lægemidler) batcher i pilot- eller produktionsskala af det virksomme stof i godkendt emballagemateriale og over den nødvendige genafprøvningsperiode eller på de nødvendige opbevaringsbetingelser.

2.

Bekræftelse af, at der er blevet gennemført stabilitetsundersøgelser i henhold til den allerede godkendte protokol. Undersøgelserne skal vise, at de godkendte relevante specifikationer stadig overholdes.

3.

Kopi af godkendte specifikationer for det virksomme stof.

B.I.e.1 Indførelse af et nyt designrum eller udvidelse af et godkendt designrum for det virksomme stof vedrørende:

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

en enhedsoperation i fremstillingen af det virksomme stof, herunder de deraf følgende procesinterne kontroller og/eller afprøvningsprocedurer

1, 2, 3

II

b)

afprøvningsprocedurer for råvarer/reagenser/mellemprodukter og/eller det virksomme stof

1, 2, 3

II

Dokumentation

1.

Designrummet er blevet udviklet i overensstemmelse med de relevante europæiske og internationale videnskabelige retningslinjer. Resultater fra produkt-, proces- og analyseudviklingsundersøgelser (f.eks. skal interaktionen mellem de forskellige parametre, der danner designrummet, undersøges, herunder risikovurdering og multivariate undersøgelser, alt efter hvad der er relevant), som hvor det er relevant viser, at der er opnået en systematisk mekanistisk forståelse af materialeegenskaber og procesparametre for det virksomme stofs kritiske kvalitetsegenskaber.

2.

Beskrivelse af designrummet i skemaform, herunder variabler (materialeegenskaber og procesparametre, alt efter hvad der er relevant) og de foreslåede rammer herfor.

3.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler).

B.I.e.2 Indførelse af en ændringsstyringsprotokol vedrørende det virksomme stof efter godkendelse

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

1, 2

II

Dokumentation

1.

Detaljeret beskrivelse af den foreslåede ændring.

2.

Ændringsstyringsprotokol vedrørende det virksomme stof.

B.I.e.3 Fjernelse af en godkendt ændringsstyringsprotokol vedrørende det virksomme stof

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

1

1

IAIN

Betingelser

1.

Fjernelsen af den godkendte ændringsstyringsprotokol vedrørende det virksomme stof er ikke en følge af uventede hændelser eller af resultater, der ligger uden for specifikationen, under gennemførelsen af de(n) i protokollen beskrevne ændring(er).

Dokumentation

1.

Begrundelse for den foreslåede fjernelse.

B.II.a.1 Ændring eller tilføjelse af prægning eller andre mærker, herunder udskiftning, eller tilføjelse af farvesværter, der anvendes til mærkning af lægemidlet.

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

ændringer i prægning eller andre mærker

1, 2, 3

1, 2

IAIN

b)

ændringer af de delekærve, der skal sikre deling i lige store doser

1, 2, 3

IB

Betingelser

1.

Frigivelsen af det færdige lægemiddel og holdbarhedsspecifikationerne er ikke ændret (gælder ikke udseendet).

2.

Alle sværter skal opfylde den relevante lægemiddellovgivning.

3.

Delekærve har ikke til formål at sikre deling i lige store doser.

Dokumentation

1.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive en detaljeret tegning eller skriftlig beskrivelse af det gældende og det nye udseende og inklusive revideret produktinformation, hvis det er relevant.

2.

Evt. prøver på det færdige lægemiddel (jf. NTA, Requirements for samples in the Member States).

3

Resultater af de relevante afprøvninger i henhold til den europæiske farmakopé viser ækvivalens i egenskaber/korrekt dosering.

B.II.a.2 Ændring af dispenseringsformens form eller dimensioner

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

tabletter, kapsler og suppositorier og vagitorier med umiddelbar frigivelse

1, 2, 3, 4

1, 4

IAIN

b)

enterodispenseringsformer, dispenseringsformer med modificeret udløsning og depotdispenseringsformer samt tabletter med delekærv, der skal sikre deling i lige store doser

1, 2, 3, 4, 5

IB

Betingelser

1.

Udløsningsprofilen for det ændrede lægemiddel svarer til den tidligere. For plantelægemidler, hvor det eventuelt ikke er muligt at foretage udløsningsafprøvninger, svarer henfaldstiden for det nye lægemiddel til den tidligere.

2.

Specifikationerne for det færdige lægemiddels frigivelse og holdbarhed forbliver de samme (gælder ikke størrelsen).

3.

Den kvalitative eller kvantitative sammensætning og gennemsnitsmasse forbliver uændret.

4.

Ændringen vedrører ikke en tablet med delekærv, der skal deles i lige store doser.

Dokumentation

1.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive en detaljeret tegning af den gældende og den nye situation og inklusive revideret produktinformation, hvis det er relevant.

2.

Sammenlignelige udløsningsdata for mindst én pilotbatch af de gældende og foreslåede dimensioner (ingen væsentlige forskelle med hensyn til sammenlignelighed, jf. den relevante (humane eller veterinære) vejledning om biotilgængelighed). For plantelægemidler kan sammenlignelige henfaldsdata være acceptable.

3.

Begrundelse for ikke at indgive en ny bioækvivalensundersøgelse ifølge den relevante (humane eller veterinære) vejledning om biotilgængelighed.

4.

Evt. prøver på det færdige lægemiddel (jf. NTA, Requirements for samples in the Member States).

5.

Resultater af de relevante afprøvninger i henhold til den europæiske farmakopé viser ækvivalens i egenskaber/korrekt dosering.

B.II.a.3 Ændringer af det færdige lægemiddels sammensætning (hjælpestoffer)

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

ændringer af sammensætningen af farve- eller smagsstofsystemet

1.

tilføjelse, fjernelse eller udskiftning

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9

1, 2, 4, 5, 6

IAIN

2.

forhøjelse eller nedsættelse

1, 2, 3, 4

1, 2, 4

IA

3.

biologiske veterinærlægemidler til oral anvendelse, for hvilke farve- eller smagsstoffet er vigtigt for måldyreartens accept af lægemidlet

II

b)

andre hjælpestoffer

1.

evt. mindre justeringer af den kvantitative sammensætning af det færdige lægemiddel med hensyn til hjælpestoffer

1, 2, 4, 8, 9, 10

1, 2, 7

IA

2.

kvalitative eller kvantitative ændringer af et eller flere hjælpestoffer, der kan få betydelig indvirkning på lægemidlets sikkerhed, kvalitet eller virkning

II

3.

ændring, der vedrører et biologisk/immunologisk lægemiddel

II

4.

evt. nye hjælpestoffer, der indebærer anvendelse af materialer af human eller animalsk oprindelse, for hvilke der kræves vurdering af virale sikkerhedsdata eller TSE-risiko

II

5.

ændring, der understøttes af en bioækvivalensundersøgelse

II

6.

udskiftning af et enkelt hjælpestof med et sammenligneligt hjælpestof med de samme funktionelle egenskaber og på samme niveau

1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10

IB

Betingelser

1.

Ingen ændring af dispenseringsformens funktionelle egenskaber, f.eks. henfaldstid eller udløsningsprofil.

2.

Evt. mindre justeringer af formuleringen for at bevare den samlede vægt skal ske med et hjælpestof, som allerede udgør størstedelen af formuleringen for det færdige lægemiddel.

3.

Specifikationen for det færdige lægemiddel er kun ajourført med hensyn til udseende/lugt/smag og evt. fjernelse af en identifikationstest.

4.

Der er indledt stabilitetsundersøgelser under ICH-betingelser (med angivelse af batchnumre), og relevante stabilitetsparametre er blevet vurderet i mindst to batcher i pilotskala eller industriel skala, og ansøgeren har mindst tre måneders tilfredsstillende stabilitetsdata (på tidspunktet for gennemførelse for type IA'er og på tidspunktet for meddelelse for type IB'er), og stabilitetsprofilen er den samme som den aktuelt registrerede situation. Der foreligger garanti for, at undersøgelserne vil blive afsluttet, og at dataene straks vil blive videregivet til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationen ved udgangen af den godkendte holdbarhedsperiode (med forslag til reaktion). Hvis det er relevant, skal der desuden gennemføres afprøvning af fotostabiliteten.

5.

Evt. nye foreslåede komponenter skal være i overensstemmelse med de relevante direktiver (f.eks. direktiv 94/36/EF og 2008/128/EF om farvestoffer til brug i levnedsmidler og direktiv 88/388/EØF om aromaer).

6.

Evt. nye komponenter indebærer ikke anvendelse af materialer af human eller animalsk oprindelse, for hvilke der kræves en vurdering af den virale sikkerhed eller overholdelse af den gældende Vejledning om minimering af risikoen for overførsel af spongiform encephalopati-agenser fra dyr via humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler.

7.

Hvor det er relevant, påvirker ændringen ikke differentieringen mellem styrker og har ikke en negativ indvirkning på, om smagen kan accepteres til pædiatriske formuleringer.

8.

Udløsningsprofilen for det nye lægemiddel som fastslået på grundlag af mindst to batcher af pilotstørrelse svarer til den tidligere (ingen væsentlige forskelle med hensyn til sammenlignelighed, jf. den relevante (humane eller veterinære) vejledning om biotilgængelighed). For plantelægemidler, hvor det eventuelt ikke er muligt at foretage udløsningsundersøgelser, svarer henfaldstiden for det nye lægemiddel til den tidligere.

9.

Ændringen er ikke en følge af stabilitetsspørgsmål og/eller bør ikke resultere i potentielle sikkerhedsproblemer, dvs. differentiering mellem styrker.

10.

Det berørte lægemiddel er ikke et biologisk/immunologisk lægemiddel.

Dokumentation

1.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive identifikationsmetode for et nyt farvestof, hvor det er relevant, og evt. inklusive revideret produktinformation.

2.

En erklæring om, at de nødvendige stabilitetsundersøgelser er blevet indledt under ICH-betingelser (med angivelse af de pågældende batchnumre), og at ansøgeren som minimum havde de nødvendige tilfredsstillende stabilitetsdata på gennemførelsestidspunktet, og at de foreliggende data ikke tydede på et problem. Der bør også foreligge garanti for, at undersøgelserne vil blive afsluttet, og at dataene straks vil blive videregivet til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationerne ved udgangen af den godkendte holdbarhedsperiode (med forslag til reaktion).

3.

Resultaterne af stabilitetsundersøgelserne er blevet udført under ICH-betingelser på de relevante stabilitetsparametre på mindst to pilotskala- eller industriskalabatcher, der dækker en periode på mindst tre måneder, og der foreligger garanti for, at disse undersøgelser vil blive afsluttet, og at dataene straks vil blive videregivet til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationerne ved udgangen af den godkendte holdbarhedsperiode (med forslag til reaktion).

4.

Evt. prøve på det nye lægemiddel (jf. NTA, Requirements for samples in the Member States).

5.

Enten et Ph. Eur.-overensstemmelsescertifikat for en ny komponent af dyr, der er udsat for TSE-risiko, eller, hvor det er relevant, dokumentation for, at den specifikke kilde til TSE-risikomaterialet tidligere er blevet vurderet af den kompetente myndighed og har vist sig at leve op til den gældende Vejledning om minimering af risikoen for overførsel af spongiform encephalopati-agenser fra dyr via humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler. Følgende information skal inkluderes for hvert materiale af denne type: navn på fremstilleren, arter og væv, som materialet er afledt af, kildedyrenes oprindelsesland og anvendelsen heraf.

For den centraliserede procedure skal disse oplysninger være indeholdt i en opdateret TSE-tabel A (og evt. B).

6.

Data, der viser, at det nye hjælpestof ikke griber forstyrrende ind i specifikationsafprøvningsmetoderne for det færdige lægemiddel, hvis det er relevant.

7

Ændringen/valget af hjælpestoffer osv. skal være begrundet i relevant farmaceutisk udviklingsarbejde (herunder stabilitetsaspekter og evt. antimikrobiel holdbarhed).

8.

For midler i fast form - sammenlignelige udløsningsprofildata for mindst to batcher i pilotstørrelse af det færdige lægemiddel i den nye og den gamle sammensætning. For plantelægemidler kan sammenlignelige henfaldsdata være acceptable.

9.

Begrundelse for ikke at indgive en ny bioækvivalensundersøgelse ifølge den gældende Note for guidance on Bioavailability and Bioequivalence.

10.

For veterinærlægemidler til brug for dyrearter bestemt til fødevareproduktion, bevis for, at hjælpestoffet er klassificeret i henhold til artikel 14, stk. 2, litra c), i Europa-Parlamentets og Rådets forordning af 6. maj 2009 om fællesskabsprocedurer for fastsættelse af grænseværdier for restkoncentrationer af farmakologisk virksomme stoffer i animalske fødevarer, om ophævelse af Rådets forordning (EØF) nr. 2377/90 og om ændring af Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/82/EF og Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 726/2004 eller i modsat fald dokumentation for, at hjælpestoffet ikke har nogen farmakologisk aktivitet ved den dosis, måldyret behandles med.

B. II.a.4 Ændring af vægten af orale doseringsformers overtræk eller ændring af vægten af kapslers ydre skal

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

faste orale dispenseringsformer

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b)

enterodispenseringsformer, dispenseringsformer med modificeret udløsning og depotdispenseringsformer, hvor overtrækket er en afgørende faktor for frigivelsesmekanismen.

II

Betingelser

1.

Udløsningsprofilen for det nye lægemiddel som fastslået på grundlag af mindst to batcher af pilotstørrelse svarer til den tidligere. For plantelægemidler, hvor det eventuelt ikke er muligt at foretage udløsningsundersøgelser, svarer henfaldstiden for det nye lægemiddel til den tidligere.

2.

Overtrækket er ikke en afgørende faktor for frigivelsesmekanismen.

3.

Specifikationen for det færdige lægemiddel er kun blevet ajourført med hensyn til vægt og dimensioner, hvis relevant.

4.

Der er blevet igangsat stabilitetsundersøgelser i henhold til de relevante retningslinjer med mindst to batcher af pilotskala eller industriel skala, og ansøgeren har mindst tre måneders tilfredsstillende stabilitetsdata på gennemførelsestidspunktet, ligesom der foreligger garanti for, at undersøgelserne vil blive afsluttet. Dataene vil straks blive videregivet til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationerne ved udgangen af den godkendte holdbarhedsperiode (med forslag til reaktion).

Dokumentation

1.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler).

2.

En erklæring om, at de nødvendige stabilitetsundersøgelser er blevet indledt under ICH-betingelser (med angivelse af de pågældende batchnumre), og at ansøgeren som minimum havde de nødvendige tilfredsstillende stabilitetsdata på gennemførelsestidspunktet, og at de foreliggende data ikke tydede på et problem. Der bør også foreligge garanti for, at undersøgelserne vil blive afsluttet, og at dataene straks vil blive videregivet til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationerne ved udgangen af den godkendte holdbarhedsperiode (med forslag til reaktion). Hvis det er relevant, skal der desuden gennemføres afprøvning af fotostabiliteten.

B.II.a.5 Ændring af koncentrationen af et parenteralt enkeltdosislægemiddel til fuldstændig brug, hvor mængden af virksomt stof pr. dosis (dvs. styrken) forbliver den samme

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

II

B.II.a.6 Fjernelse af opløsningsmiddel/fortyndingsmiddelbeholderen fra pakken

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

1, 2

IB

Dokumentation

1

Begrundelse for fjernelsen, herunder en erklæring om alternative måder, hvorpå man kan få det opløsningsmiddel/fortyndingsmiddel, der er nødvendigt for en sikker og virkningsfuld brug af lægemidlet.

2.

Revideret produktinformation.

B.II.b.1 Udskiftning eller tilføjelse af et fremstillingssted for hele eller dele af fremstillingsprocessen for det færdige lægemiddel

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

sekundært emballeringssted

1, 2

1, 3, 8

IAIN

b)

primært emballeringssted

1, 2, 3, 4, 5

1, 2, 3, 4, 8, 9

IAIN

c)

sted, hvor evt. fremstillingsproces(ser) foregår undtagen batchfrigivelse, batchkontrol og sekundær emballering for biologiske/immunologiske lægemidler

II

d)

sted, der kræver en indledende eller produktspecifik kontrol

II

e)

sted, hvor evt. fremstillingsproces(ser) foregår, undtagen batchfrigivelse, batchkontrol og primær og sekundær emballering, for ikke-sterile lægemidler

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9

IB

f)

sted, hvor evt. fremstillingsproces(ser) foregår, undtagen batchfrigivelse, batchkontrol og sekundær emballering, for sterile lægemidler fremstillet under anvendelse af en aseptisk metode bortset fra biologiske/immunologiske lægemidler

1, 2, 3, 4, 5, 7, 8

IB

Betingelser

1.

Tilfredsstillende kontrol inden for de seneste tre år gennemført af en kontrolinstans i et EØS-land eller i et land, der har en aftale om gensidig anerkendelse (MRA) vedrørende god fremstillingspraksis (GMP) med EU.

2.

Fremstillingsstedet godkendt (til at fremstille den pågældende dispenseringsform eller det pågældende lægemiddel).

3.

Det pågældende lægemiddel er ikke et sterilt produkt.

4.

Hvor det er relevant, f.eks. for suspensioner og emulsioner, findes der en valideringsordning, eller der er blevet gennemført en validering af fremstillingen på det nye fremstillingssted i henhold til den gældende protokol med mindst tre batcher af produktionsstørrelse.

5.

Det pågældende lægemiddel er ikke et biologisk/immunologisk lægemiddel.

Dokumentation

1.

Bevis for, at det foreslåede sted er behørigt godkendt til den berørte dispenseringsform eller det berørte lægemiddel, dvs.:

for et fremstillingssted i EØS: en kopi af den gældende fremstillingstilladelse. En henvisning til databasen EudraGMP er tilstrækkelig, når den offentlige version er operationel.

For et fremstillingssted uden for EØS, hvor der foreligger en gældende aftale om gensidig anerkendelse (MRA) vedrørende god fremstillingspraksis mellem det pågældende land og EU: et GMP-certifikat udstedt inden for de seneste tre år af den relevante myndighed.

For et fremstillingssted uden for EØS, hvor der ikke findes en sådan aftale om gensidig anerkendelse: et GMP-certifikat udstedt inden for de seneste tre år af en kontrolinstans i en af EØS-medlemsstaterne. Det er tilstrækkeligt at henvise til databasen EudraGMP, når den offentlige version er operationel.

2.

Hvor det er relevant, skal batchnumre, den tilsvarende batchstørrelse og fremstillingsdato for batcherne (33), der er brugt i valideringsundersøgelsen, anføres, og valideringsdata forelægges eller valideringsprotokollen (skemaet) indgives.

3.

De »nuværende« og »foreslåede« fremstillere af det færdige lægemiddel som anført i afsnit 2.5 i ansøgningsblanketten (del IA) skal klart fremgå af ændringsansøgningen.

4.

Kopi af de godkendte frigivelses- og holdbarhedsspecifikationer, hvis det er relevant.

5.

Batchanalysedata for en produktionsbatch og to batcher af pilotstørrelse med simulering af produktionsprocessen (eller to produktionsbatcher) og sammenlignelige data for mindst tre batcher fra det foregående sted. Batchdata for de næste to produktionsbatcher skal stilles til rådighed på anmodning eller skal rapporteres, hvis de ligger uden for specifikationerne (med forslag til reaktion).

6.

For halvfaste og flydende formuleringer, hvori det virksomme stof er til stede i ikke-opløst form, passende valideringsdata, inklusive mikroskopisk billede af partikelstørrelsesfordeling og morfologi.

7.

8.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler).

9.

Hvis fremstillingsstedet og det primære emballeringssted er forskellige, skal transport- og bulklagring specificeres og valideres.

Noter I tilfælde af ændring eller etablering af et nyt fremstillingssted i et land uden for EØS uden en gældende aftale om gensidig anerkendelse vedrørende god fremstillingspraksis med EU, rådes indehavere af markedsføringstilladelser til at konsultere de relevante kompetente myndigheder, før de indsender meddelelsen og indgiver oplysninger om eventuel tidligere EØS-kontrol inden for de seneste 2-3 år og/eller eventuel(le) planlagt(e) EØS-kontrol(ler), herunder kontroldatoer, kontrolleret lægemiddelkategori, tilsynsmyndighed og andre relevante oplysninger. Det vil gøre det lettere om nødvendigt at tilrettelægge en GMP-kontrol ved en kontrolinstans i en af medlemsstaterne.

Erklæringer fra sagkyndige personer om virksomme stoffer

Indehavere af en fremstillingstilladelse er forpligtede til kun at bruge virksomme stoffer som råvarer, der er fremstillet i overensstemmelse med GMP, så der forventes en erklæring fra hver af indehaverne af en fremstillingstilladelse, som bruger det virksomme stof som råvare. Da den sagkyndige person, der har ansvaret for batchcertificering, endvidere har det overordnede ansvar for hver batch, forventes en yderligere erklæring fra den sagkyndige person, der er ansvarlig for batchcertificering, når batchfrigivelsesstedet er et andet end det ovennævnte.

I mange tilfælde er der kun involveret én indehaver af fremstillingstilladelse, og derfor vil der kun blive forlangt én erklæring. Når der er mere end én indehaver af fremstillingstilladelse involveret, kan det imidlertid være tilstrækkeligt kun at fremlægge en enkelt erklæring underskrevet af den sagkyndige person i stedet for at fremlægge mange erklæringer. Dette vil blive accepteret, forudsat at:

Det gøres klart i erklæringen, at den er underskrevet på vegne af alle involverede sagkyndige personer.

Aftalerne understøttes af en teknisk aftale, jf. kapitel 7 i vejledningen om god fremstillingspraksis, og den sagkyndige person, der afgiver erklæringen, er den, der i henhold til aftalen tager det særlige ansvar for, at fremstilleren/fremstillerne af det virksomme stof overholder principperne for god fremstillingspraksis. NB: Disse aftaler er underlagt kontrol fra de kompetente myndigheders side.

Ansøgerne bedes erindre, at indehaveren af fremstillingstilladelsen skal råde over en sagkyndig person i henhold til artikel 41 i direktiv 2001/83/EF og artikel 45 i direktiv 2001/82/EF, og at denne skal være etableret i EØS. Derfor kan erklæringer fra medarbejdere ansat af fremstillere i tredjelande, herunder dem, der er beliggende i MRA-partnerlande, ikke accepteres.

Ifølge artikel 46a, stk. 1, i direktiv 2001/83/EF og artikel 50a, stk. 1, i direktiv 2001/82/EF omfatter fremstilling fuldstændig eller delvis fremstilling, indførsel, opdeling, indpakning eller præsentation forud for dets anvendelse i et lægemiddel, herunder ompakning og nyetikettering foretaget af en distributør.

Der kræves ikke en erklæring for blod eller blodkomponenter, idet disse skal opfylde kravene i direktiv 2002/98/EF.

B.II.b.2 Ændring af batchfrigivelsesordninger for og kvalitetskontrol af det færdige lægemiddel

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

udskiftning eller tilføjelse af et sted, hvor der foretages batchkontrol/afprøvning

2, 3, 4

1, 2, 5

IA

b)

udskiftning eller tilføjelse af en fremstiller med ansvar for batchfrigivelse

1.

uden batchkontrol/afprøvning

1, 2

1, 2, 3, 4, 5

IAIN

2.

med batchkontrol/afprøvning

1, 2, 3, 4

1, 2, 3, 4, 5

IAIN

3.

med batchkontrol/afprøvning for et biologisk/immunologisk lægemiddel, og en af de afprøvningsmetoder, der anvendes på stedet, er en biologisk/immunologisk/immunokemisk metode

II

Betingelser

1.

Den fremstiller, der er ansvarlig for batchfrigivelsen, skal have hjemsted i EØS.

2.

Stedet er godkendt.

3.

Lægemidlet er ikke et biologisk/immunologisk lægemiddel.

4.

Metoderne er med held blevet overført fra det gamle til det nye sted eller til det nye testlaboratorium.

Dokumentation

1.

For et fremstillingssted i EØS: Vedlæg kopi af fremstillingstilladelse(r) eller, hvis der ikke foreligger en fremstillingstilladelse, et GMP-overensstemmelsescertifikat udstedt af den relevante myndighed inden for de seneste tre år.

For et fremstillingssted uden for EØS, hvor der foreligger en gældende aftale om gensidig anerkendelse vedrørende god fremstillingspraksis mellem det pågældende land og EU: et GMP-certifikat udstedt af den relevante myndighed inden for de seneste tre år. Hvis der ikke foreligger en sådan aftale, et GMP-certifikat udstedt af en kompetent myndighed i EU/EØS inden for de seneste tre år.

2.

De »nuværende« og »foreslåede« fremstillere af det færdige lægemiddel, jf. afsnit 2.5 i ansøgningsblanketten (del IA), skal klart fremgå af ændringsansøgningen.

3.

Kun for den centraliserede procedure: evt. kontaktoplysninger om den nye kontaktperson i EØS for produktfejl og tilbagekaldelser.

4.

En erklæring fra den sagkyndige, der har ansvaret for batchcertificering, om, at fremstilleren/fremstillerne af det virksomme stof, der er omtalt i markedsføringstilladelsen, overholder de detaljerede retningslinjer for god fremstillingspraksis for råvarer. En enkelt erklæring kan være acceptabel under visse omstændigheder — jf. noten under ændring nr. B.II.b.1.

5

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive revideret produktinformation, hvis det er relevant.

B.II.b.3 Ændringer i fremstillingsprocessen for det færdige lægemiddel

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

mindre ændringer af fremstillingsprocessen for en fast oral doseringsform med umiddelbar frigivelse eller orale opløsninger

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

1, 3, 4, 6, 7, 8

IA

b)

væsentlige ændringer af fremstillingsprocessen, der kan have betydelig indvirkning på lægemidlets kvalitet, sikkerhed og virkning

II

c)

lægemidlet er et biologisk/immunologisk lægemiddel, og ændringen kræver en sammenlignelighedsvurdering

II

d)

indførelse af en ikke-standardiseret terminalsteriliseringsmetode

II

e)

indførelse eller forhøjelse af den overdosering, der anvendes for det virksomme stof

II

f)

mindre ændring af fremstillingsprocessen for en vandig oral opløsning

1, 2, 4, 6, 7, 8

IB

Betingelser

1.

Ingen ændring af den kvalitative og kvantitative urenhedsprofil eller af de fysisk-kemiske egenskaber.

2.

Det berørte lægemiddel er ikke et biologisk/immunologisk eller plantebaseret lægemiddel.

3.

Fremstillingsprincippet, herunder de enkelte trin af produktionsgangen, forbliver det samme, f.eks. forarbejdning af mellemprodukter, og der er ingen ændringer af de opløsningsmidler, der bruges i fremstillingen.

4

Den gældende registrerede proces skal kontrolleres ved relevante procesinterne kontroller, og det er ikke nødvendigt at foretage ændringer (udvidelse eller fjernelse af grænseværdier) i disse kontroller.

5.

Specifikationerne for det færdige lægemiddel eller mellemprodukterne er uændrede.

6.

Den nye proces skal give et identisk produkt med hensyn til alle aspekter af kvalitet, sikkerhed og virkning.

7.

Der er i henhold til de relevante retningslinjer blevet iværksat stabilitetsundersøgelser med mindst én batch af pilotskala eller industriel skala, og ansøgeren har mindst tre måneders stabilitetsdata. Der foreligger garanti for, at undersøgelserne vil blive afsluttet, og at dataene straks vil blive videregivet til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationerne ved udgangen af den godkendte holdbarhedsperiode (med forslag til reaktion).

Dokumentation

1.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive en direkte sammenligning mellem den nuværende proces og den nye proces.

2.

For halvfaste og flydende lægemidler, hvori det virksomme stof er til stede i uopløst form: passende validering af ændringen, herunder mikroskopisk billeddannelse af partikler for at kontrollere synlige ændringer i morfologien. Sammenlignelige størrelsesfordelingsdata efter en passende metode.

3.

For midler i fast form: udløsningsprofildata fra en repræsentativ produktionsbatch og sammenlignelige data fra de sidste tre batcher fra den foregående proces. Data om de næste to fulde produktionsbatcher skal være tilgængelige på anmodning eller rapporteres, hvis de ligger uden for specifikationen (med forslag til reaktion). For plantelægemidler kan sammenlignelige henfaldsdata være acceptable.

4.

Begrundelse for ikke at indgive en ny bioækvivalensundersøgelse ifølge den relevante (humane eller veterinære) vejledning om biotilgængelighed.

5.

Hvis der foretages en ændring af sterilisationsprocessen, skal der fremlægges valideringsdata.

6.

Kopi af de godkendte frigivelses- og holdbarhedsspecifikationer.

7.

Batchanalysedata (i sammenlignelig skemaform) for mindst én batch fremstillet efter både den allerede godkendte og den foreslåede proces. Batchdata for de næste to fulde produktionsbatcher skal stilles til rådighed på anmodning og rapporteres af indehaveren af markedsføringstilladelsen, hvis de ligger uden for specifikationen (med forslag til reaktion).

8.

Erklæring om, at der er indledt relevante stabilitetsundersøgelser under ICH-betingelser (med angivelse af de pågældende batchnumre), og at der er vurderet relevante stabilitetsparametre i mindst én batch af pilotskala eller industriel skala, og ansøgeren råder over mindst tre måneders tilfredsstillende stabilitetsdata på tidspunktet for meddelelsen, og at stabilitetsprofilen er den samme som den allerede registrerede situation. Der foreligger garanti for, at undersøgelserne vil blive afsluttet, og at dataene straks vil blive videregivet til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationerne ved udgangen af den godkendte holdbarhedsperiode (med forslag til reaktion).

B.II.b.4 Ændring af batchstørrelse (herunder batchstørrelsesrammer) for det færdige lægemiddel

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

op til ti gange sammenlignet med den allerede godkendte batchstørrelse

1, 2, 3, 4, 5, 7

1, 4

IA

b)

ændring til en størrelse, der er indtil ti gange mindre

1, 2, 3, 4, 5, 6

1, 4

IA

c)

ændringen kræver vurdering af sammenligneligheden af et biologisk/immunologisk lægemiddel

II

d)

ændringen vedrører alle andre dispenseringsformer fremstillet gennem komplekse fremstillingsprocesser

II

e)

over ti gange stigning sammenlignet med den allerede godkendte batchstørrelse til umiddelbar frigivelse

1, 2, 3, 4, 5, 6

IB

f)

skalaforhøjelse/-nedsættelse for et biologisk/immunologisk lægemiddel er forhøjet/nedsat uden procesændring (f.eks. linjefordobling)

1, 2, 3, 4, 5, 6

IB

Betingelser

1.

Ændringen påvirker ikke lægemidlets reproducerbarhed og/eller ensartethed.

2.

Ændringen vedrører orale dispenseringsformer af standardtypen til umiddelbar frigivelse og ikke-sterile flydende dispenseringsformer.

3.

Eventuelle ændringer af fremstillingsmetoden og/eller af procesintern kontrol skyldes kun ændringen af batchstørrelse, f.eks. anvendelse af udstyr af en anden størrelse.

4.

Der findes en valideringsordning, eller der er blevet gennemført en validering af fremstillingen i henhold til den gældende protokol med mindst tre batcher af den foreslåede nye batchstørrelse i overensstemmelse med de relevante retningslinjer.

5.

Det berørte lægemiddel er ikke et biologisk/immunologisk lægemiddel.

6.

Ændringen må ikke være en følge af uventede hændelser under fremstillingen eller problemer med stabiliteten.

7.

Den allerede godkendte batchstørrelse blev ikke godkendt via en type IA-ændring.

Dokumentation

1.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler).

2.

Batchanalysedata (i sammenlignelig skemaform) for mindst én produktionsbatch fremstillet i både de allerede godkendte og de foreslåede størrelser. Batchdata for de næste to fulde produktionsbatcher skal stilles til rådighed på anmodning og rapporteres af indehaveren af markedsføringstilladelsen, hvis de ligger uden for specifikationerne (med forslag til reaktion).

3.

Kopi af de godkendte frigivelses- og holdbarhedsspecifikationer.

4.

Hvor det er relevant, skal batchnumre, tilsvarende batchstørrelse og fremstillingsdato for batcherne (≥ 3), der er brugt i valideringsundersøgelsen, anføres, eller valideringsprotokollen (skemaet) indgives.

5.

Valideringsresultaterne skal fremlægges.

6.

Resultaterne af de stabilitetsundersøgelser, der er blevet udført under ICH-betingelser af de relevante stabilitetsparametre på mindst én batch af pilotskala eller industriel skala over en periode på mindst tre måneder, og garanti for, at disse undersøgelser vil blive afsluttet, og at dataene straks vil blive videregivet til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationerne ved udgangen af den godkendte holdbarhedsperiode (med forslag til reaktion). For biologiske/immunologiske stoffer: en erklæring om, at der ikke kræves en sammenlignelighedsvurdering.

B.II.b.5 Ændring af procesinterne afprøvninger eller grænseværdier, der finder anvendelse under fremstillingen af det færdige lægemiddel

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

skærpelse af procesinterne grænseværdier

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b)

tilføjelse af nye afprøvninger og grænseværdier

1, 2, 5, 6

1, 2, 3, 4, 5, 7

IA

c)

fjernelse af en ikke-væsentlig procesintern afprøvning

1, 2

1, 2, 6

IA

d)

fjernelse af en procesintern afprøvning, der kan have en væsentlig indvirkning på det færdige lægemiddels samlede kvalitet

II

e)

udvidelse af de godkendte IPC-grænseværdier, der kan have en betydelig indvirkning på det færdige lægemiddels samlede kvalitet

II

f)

tilføjelse eller udskiftning af en procesintern afprøvning som følge af et sikkerheds- eller kvalitetsspørgsmål

1, 2, 3, 4, 5, 7

IB

Betingelser

1.

Ændringen er ikke en følge af en i forbindelse med tidligere vurderinger indgået forpligtelse til at revidere specifikationsgrænseværdierne (f.eks. i forbindelse med ansøgningen om markedsføringstilladelse eller en type II-ændring).

2.

Ændringen er ikke en følge af uventede hændelser under fremstillingen, f.eks. en ny ukvalificeret urenhed eller en ændring af de samlede urenhedsgrænseværdier.

3.

En eventuel ændring skal ligge inden for rammerne af de allerede godkendte grænseværdier.

4.

Afprøvningsproceduren forbliver den samme eller med mindre ændringer.

5.

Evt. nye afprøvningsmetoder vedrører ikke en ny ikke-standardiseret teknik eller en standardiseret teknik, der anvendes på en ny måde.

6.

Den nye afprøvningsmetode er ikke en biologisk/immunologisk/immunokemisketode eller en metode, hvor der anvendes et biologisk reagens til et biologisk virksomt stof (omfatter ikke standardiserede mikrobiologiske metoder, der er beskrevet i farmakopéen).

Dokumentation

1.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler).

2.

Sammenligningstabel over gældende og foreslåede procesinterne afprøvninger og grænseværdier.

3.

Oplysninger om nye analysemetoder og valideringsdata, hvor det er relevant.

4.

Batchanalysedata for to produktionsbatcher (tre produktionsbatcher for biologiske stoffer, medmindre andet er begrundet) af det færdige lægemiddel for alle specifikationsparametre.

5.

Hvor det er relevant, sammenlignelige udløsningsprofildata for det færdige lægemiddel for mindst én pilotbatch fremstillet under anvendelse af de gældende og nye procesinterne afprøvninger. For plantelægemidler kan sammenlignelige henfaldsdata være acceptable.

6

Begrundelse/risikovurdering, der viser, at parameteren er ikke-væsentlig.

7.

Begrundelse for den nye procesinterne afprøvning og grænseværdier.

B.II.c.1 Ændring af specifikationsparametre og/eller grænseværdier for et hjælpestof

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

skærpelse af specifikationsgrænseværdier

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b)

tilføjelse af en ny specifikationsparameter til specifikationen med dertil hørende afprøvningsmetode

1, 2, 5, 6, 7

1, 2, 3, 4, 6, 8

IA

c)

fjernelse af en ikke-væsentlig specifikationsparameter (f.eks. fjernelse af en forældet parameter)

1, 2

1, 2, 7

IA

d)

ændring uden for rammerne af de godkendte specifikationsgrænseværdiers område

II

e)

fjernelse af en specifikationsparameter, der kan have en væsentlig indvirkning på det færdige lægemiddels samlede kvalitet

II

f)

tilføjelse eller udskiftning (bortset fra biologisk eller immunologisk lægemiddel) af en specifikationsparameter som følge af et sikkerheds- eller kvalitetsspørgsmål

1, 2, 3, 4, 5, 6, 8

IB

Betingelser

1.

Ændringen er ikke en følge af en i forbindelse med tidligere vurderinger indgået forpligtelse til at revidere specifikationsgrænseværdierne (f.eks. i forbindelse med ansøgning om markedsføringstilladelse eller en type II-ændring).

2.

Ændringen er ikke en følge af uventede hændelser under fremstillingen, f.eks. en ny ukvalificeret urenhed eller en ændring af de samlede urenhedsgrænseværdier.

3.

En eventuel ændring skal ligge inden for rammerne af de allerede godkendte grænseværdier.

4.

Afprøvningsproceduren forbliver den samme eller med mindre ændringer.

5.

Evt. nye afprøvningsmetoder vedrører ikke en ny ikke-standardiseret teknik eller en standardiseret teknik, der anvendes på en ny måde.

6.

Afprøvningsmetoden er ikke en biologisk/immunologisk/immunokemisk metode eller en metode, hvor der anvendes et biologisk reagens (omfatter ikke standardiserede mikrobiologiske metoder, der er beskrevet i farmakopéen).

7.

Ændringen vedrører ikke en genotoksisk urenhed.

Dokumentation

1.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler).

2.

Sammenligningstabel over gældende og foreslåede specifikationer.

3.

Oplysninger om nye analysemetoder og valideringsdata, hvor det er relevant.

4.

Batchanalysedata for to produktionsbatcher (tre produktionsbatcher for biologiske hjælpestoffer) af hjælpestoffet for alle specifikationsparametre.

5.

Hvor det er relevant, sammenlignelige udløsningsprofildata for det færdige lægemiddel på mindst én pilotbatch indeholdende hjælpestoffet, der er i overensstemmelse med den gældende og foreslåede specifikation. For plantelægemidler kan sammenlignelige henfaldsdata være acceptable.

6.

Begrundelse for ikke at indgive en ny bioækvivalensundersøgelse ifølge den relevante (humane eller veterinære) vejledning om biotilgængelighed, hvis det er relevant.

7.

Begrundelse/risikovurdering, der viser, at parameteren ikke er væsentlig.

8.

Begrundelse for den nye specifikationsparameter og grænseværdierne.

B.II.c.2 Ændring af afprøvningsproceduren for et hjælpestof

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

mindre ændringer af en allerede godkendt afprøvningsprocedure

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b)

fjernelse af en afprøvningsprocedure, hvis en alternativ afprøvningsprocedure allerede er godkendt

5

1

IA

c)

udskiftning af en biologisk/immunologisk/immunokemisk afprøvningsmetode eller en metode, hvor der anvendes et biologisk reagens

II

d)

andre ændringer af afprøvningsproceduren (herunder udskiftning eller tilføjelse)

1, 2

IB

Betingelser

1.

Der er gennemført passende valideringsundersøgelser i overensstemmelse med de relevante retningslinjer, som viser, at den opdaterede afprøvningsprocedure mindst svarer til den tidligere.

2.

Der er ikke sket ændringer af de samlede grænseværdier for urenhed; der er ikke påvist nye ukvalificerede urenheder.

3.

Analysemetoden bør forblive den samme (f.eks. en ændring af kolonnelængde eller temperatur, men ikke en anden type kolonne eller metode).

4.

Afprøvningsmetoden er ikke en biologisk/immunologisk/immunokemisk metode eller en metode, hvor der anvendes et biologisk reagens (omfatter ikke standardiserede mikrobiologiske metoder, der er beskrevet i farmakopéen).

5.

En alternativ afprøvningsprocedure er allerede godkendt for specifikationsparameteren, og denne procedure er ikke blevet tilføjet gennem en IA/IA(IN)-meddelelse.

Dokumentation

1.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive en beskrivelse af analysemetoden, et resumé af valideringsdata, reviderede specifikationer for urenheder (hvis det er relevant).

2.

Sammenlignelige valideringsresultater eller, hvis det er begrundet, sammenlignelige analyseresultater, der viser, at den gældende og den foreslåede afprøvning er ækvivalente. Dette krav gælder ikke, hvis der tilføjes en ny afprøvningsprocedure.

B.II.c.3 Ændring af kilde til et hjælpestof eller reagens med TSE-risiko

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

fra et TSE-risikomateriale til vegetabilsk eller syntetisk oprindelse

1.

for hjælpestoffer eller reagenser, der ikke anvendes ved fremstilling af et biologisk/immunologisk virksomt stof eller i et biologisk/immunologisk lægemiddel

1

1

IA

2.

for hjælpestoffer eller reagenser, der anvendes ved fremstilling af et biologisk/immunologisk virksomt stof eller i et biologisk/immunologisk lægemiddel

1, 2

IB

b)

ændring eller indførelse af et TSE-risikomateriale eller udskiftning af et TSE-risikomateriale fra et andet TSE-risikomateriale, der ikke er dækket af en TSE-attest vedrørende udgangsmaterialets egnethed

II

Betingelser

1.

Specifikationerne for frigivelse af hjælpestoffet og det færdige lægemiddel og holdbarheden heraf forbliver de samme.

Dokumentation

1.

Erklæring fra fremstilleren eller indehaveren af markedsføringstilladelsen for materialet om, at det er af udelukkende vegetabilsk eller syntetisk oprindelse.

2.

Ækvivalensundersøgelse af materialerne og det færdige materiales indvirkning på produktionen og indvirkning på det færdige lægemiddels egenskaber (f.eks. udløsningsegenskaber).

B.II.c.4 Ændring af syntese eller fremstilling af et hjælpestof, der ikke er beskrevet i farmakopéen (som indgår i dossieret)

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

mindre ændring af syntese eller fremstilling af et hjælpestof, der ikke er beskrevet i farmakopéen

1, 2

1, 2, 3, 4

IA

b)

specifikationerne er påvirket, eller der er en ændring af hjælpestoffets fysisk-kemiske egenskaber, der kan påvirke kvaliteten af det færdige lægemiddel

II

c)

hjælpestoffet er et biologisk/immunologisk stof

II

Betingelser

1.

Syntesevejen og specifikationerne er identiske, og der sker ingen ændring i den kvalitative og kvantitative urenhedsprofil (bortset fra opløsningsmiddelrester, forudsat at de kontrolleres i overensstemmelse med (V)ICH-grænseværdier) eller i de fysisk-kemiske egenskaber.

2.

Adjuvanser er udelukket.

Dokumentation

1.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler).

2.

Batchanalysedata (i sammenligneligt skemaformat) for mindst to batcher (minimum pilotstørrelse) af det hjælpestof, der er fremstillet efter den gamle og den nye proces.

3.

Om nødvendigt sammenlignelige udløsningsprofildata for det færdige lægemiddel fra mindst to batcher (minimum pilotstørrelse). For plantelægemidler kan sammenlignelige henfaldsdata være acceptable.

4.

Kopi af godkendte og (evt.) nye specifikationer for hjælpestoffet.

B.II.d.1 Ændring af specifikationsparametre og/eller grænseværdier for det færdige lægemiddel

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

skærpelse af specifikationsgrænseværdier

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b)

skærpelse af specifikationsgrænseværdierne for lægemidler, der er underlagt officiel batchfrigørelse

1, 2, 3, 4

1, 2

IAIN

c)

tilføjelse af en ny specifikationsparameter til specifikationen med dertil hørende afprøvningsmetode

1, 2, 5, 6, 7

1, 2, 3, 4, 5, 7

IA

d)

fjernelse af en ikke-væsentlig specifikationsparameter (f.eks. fjernelse af en forældet parameter)

1, 2

1, 2, 6

IA

e)

ændring uden for rammerne af de godkendte specifikationsgrænseværdier

II

f)

fjernelse af en specifikationsparameter, der kan have en væsentlig indvirkning på det færdige lægemiddels samlede kvalitet

II

g)

tilføjelse eller udskiftning (bortset fra biologisk eller immunologisk lægemiddel) af en specifikationsparameter som følge af et sikkerheds- eller kvalitetsspørgsmål

1, 2, 3, 4, 5, 7

IB

Betingelser

1.

Ændringen er ikke en følge af en i forbindelse med tidligere vurderinger indgået forpligtelse til at revidere specifikationsgrænseværdierne (f.eks. i forbindelse med ansøgning om markedsføringstilladelse eller en type II-ændring).

2.

Ændringen er ikke en følge af uventede hændelser under fremstillingen, f.eks. en ny ukvalificeret urenhed eller en ændring af de samlede urenhedsgrænseværdier.

3.

En eventuel ændring skal ligge inden for rammerne af de allerede godkendte grænseværdier.

4.

Afprøvningsproceduren forbliver den samme eller med mindre ændringer.

5.

Eventuelle nye afprøvningsmetoder vedrører ikke en ny ikke-standardiseret teknik eller en standardiseret teknik, der anvendes på en ny måde.

6.

Afprøvningsmetoden er ikke en biologisk/immunologisk/immunokemisk metode eller en metode, hvor der anvendes et biologisk reagens til et biologisk virksomt stof.

7.

Ændringen vedrører ikke en genotoksisk urenhed.

Dokumentation

1.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler).

2.

Sammenligningstabel over gældende og foreslåede specifikationer.

3.

Oplysninger om nye analysemetoder og valideringsdata, hvor det er relevant.

4.

Batchanalysedata for to produktionsbatcher (tre produktionsbatcher for biologiske stoffer, medmindre andet er begrundet) af det færdige lægemiddel for alle specifikationsparametre.

5.

Hvor det er relevant, sammenlignelige udløsningsprofildata for det færdige lægemiddel for mindst én pilotbatch, der er i overensstemmelse med den gældende og foreslåede specifikation. For plantelægemidler kan sammenlignelige henfaldsdata være acceptable.

6

Begrundelse/risikovurdering, der viser, at parameteren er ikke-væsentlig.

7.

Begrundelse for den nye specifikationsparameter og grænseværdierne.

B.II.d.2 Ændring af afprøvningsproceduren for det færdige lægemiddel

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

mindre ændringer af en allerede godkendt afprøvningsprocedure

1, 2, 3, 4

1,2

IA

b)

fjernelse af en afprøvningsprocedure, hvis en alternativ procedure allerede er godkendt

4

1

IA

c)

udskiftning af en biologisk/immunologisk/immunokemisk afprøvningsmetode eller en metode, hvor der anvendes et biologisk reagens

II

d)

andre ændringer af en afprøvningsprocedure (herunder udskiftning eller tilføjelse)

1, 2

IB

Betingelser

1.

Der er gennemført passende valideringsundersøgelser i overensstemmelse med de relevante retningslinjer, som viser, at den opdaterede afprøvningsprocedure mindst svarer til den tidligere.

2.

Der er ikke sket ændringer af de samlede urenhedsgrænseværdier, og der er ikke påvist nye ukvalificerede urenheder.

3.

Analysemetoden bør forblive den samme (f.eks. en ændring af kolonnelængde eller temperatur, men ikke en anden type kolonne eller metode).

4.

Afprøvningsmetoden er ikke en biologisk/immunologisk/immunokemisk metode eller en metode, hvor der anvendes et biologisk reagens (omfatter ikke standardiserede mikrobiologiske metoder, der er beskrevet i farmakopéen).

Dokumentation

1.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive en beskrivelse af analysemetoden, et resumé af valideringsdata, reviderede specifikationer for urenheder (hvis det er relevant).

2.

Sammenlignelige valideringsresultater eller, hvis det er begrundet, sammenlignelige analyseresultater, der viser, at den gældende og den foreslåede afprøvning er ækvivalente. Dette krav gælder ikke, såfremt der tilføjes en ny afprøvningsprocedure.

B.II.d.3 Ændringer i forbindelse med indførelse af realtidsfrigivelse eller parameterbaseret frigivelse i fremstillingen af det færdige lægemiddel

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

II

Dokumentation

B.II.e.1 Ændring af den indre emballage til det færdige lægemiddel

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

Kvalitativ og kvantitativ sammensætning

1.

faste dispenseringsformer

1, 2, 3

1, 2, 3, 4, 6

IA

2.

halvfaste og ikke-sterile flydende dispenseringsformer

1, 2, 3, 5, 6

IB

3.

sterile lægemidler og biologiske/immunologiske lægemidler

II

4.

ændringen vedrører en mindre beskyttende pakning, hvor der er tilknyttede ændringer i opbevaringsvilkår og/eller nedsættelse af holdbarhed

II

b)

Beholdertype

1.

faste, halvfaste og ikke-sterile flydende dispenseringsformer

1, 2, 3, 5, 6, 7

IB

2.

sterile lægemidler og biologiske/immunologiske lægemidler

II

Betingelser

1.

Ændringen vedrører kun samme emballage-/beholdertype (f.eks. blister til blister).

2.

Det foreslåede emballagemateriale skal som minimum være på højde med det allerede godkendte materiale med hensyn til de relevante egenskaber.

3.

Der er indledt relevante stabilitetsundersøgelser under ICH-betingelser, og der er vurderet relevante stabilitetsparametre i mindst to batcher i pilotskala eller industriel skala, og ansøgeren har mindst tre måneders tilfredsstillende stabilitetsdata på gennemførelsestidspunktet. Hvis den foreslåede emballage er mere modstandsdygtig end den eksisterende, f.eks. kraftigere blisterpakning, behøver de tre måneders stabilitetsdata dog ikke foreligge endnu. Disse undersøgelser skal være afsluttet, og dataene videregives straks til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationerne ved udgangen af den godkendte holdbarhedsperiode (med forslag til reaktion).

Dokumentation

1.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive revideret produktinformation, hvis det er relevant.

2.

Relevante data for den nye emballage (sammenlignelige data om gennemtrængelighed, f.eks. for O2, CO2 og fugt).

3.

Hvor det er relevant, skal der fremlægges bevis for, at der ikke kan ske nogen interaktion mellem indhold og emballagemateriale (f.eks. ingen migration af komponenter fra det foreslåede materiale ind i indholdet og intet tab af lægemiddelkomponenter ud i emballagen), herunder bekræftelse af, at materialet er i overensstemmelse med de relevante krav i farmakopéen eller EU-lovgivningen om plastmaterialer og genstande, der kan komme i berøring med fødevarer.

4.

En erklæring om, at de nødvendige stabilitetsundersøgelser er blevet indledt under ICH-betingelser (med angivelse af de pågældende batchnumre), og at ansøgeren som minimum havde de nødvendige tilfredsstillende stabilitetsdata på gennemførelsestidspunktet, og at de foreliggende data ikke tydede på et problem. Der bør også foreligge garanti for, at undersøgelserne vil blive afsluttet, og at dataene straks vil blive videregivet til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationerne ved udgangen af den godkendte holdbarhedsperiode (med forslag til reaktion).

5.

Resultaterne af de stabilitetsundersøgelser, der er blevet udført under ICH-betingelser på de relevante stabilitetsparametre for mindst to pilotskala- eller industriskalabatcher over en periode på mindst tre måneder, og garanti for, at disse undersøgelser vil blive afsluttet, og at dataene straks vil blive videregivet til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationerne ved udgangen af den godkendte holdbarhedsperiode (med forslag til reaktion).

6.

Sammenligningstabel over specifikationerne for den gældende og den foreslåede indre emballage, hvis det er relevant.

7.

Evt. prøver på den nye beholder/lukkemekanisme (jf. NTA, Requirements for samples in the Member States/EMEA).

NB: For B.II.e.1.b) bedes ansøgerne erindre, at en evt. ændring, der fører til en »ny dispenseringsform«, kræver indsendelse af en udvidelsesansøgning.

B.II.e.2 Ændring af specifikationsparametre og/eller grænseværdier for den indre emballage til det færdige lægemiddel

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

skærpelse af specifikationsgrænseværdier

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

b)

tilføjelse af en ny specifikationsparameter til specifikationen med dertil hørende afprøvningsmetode

1, 2, 5

1, 2, 3, 4, 6

IA

c)

fjernelse af en ikke-væsentlig specifikationsparameter (f.eks. fjernelse af en forældet parameter)

1, 2

1, 2, 5

IA

d)

tilføjelse eller udskiftning af en specifikationsparameter som følge af et sikkerheds- eller kvalitetsspørgsmål

1, 2, 3, 4, 6

IB

Betingelser

1.

Ændringen er ikke en følge af en i forbindelse med tidligere vurderinger indgået forpligtelse til at revidere specifikationsgrænseværdierne (f.eks. i forbindelse med ansøgning om markedsføringstilladelse eller en type II-ændring).

2.

Ændringen er ikke en følge af uventede hændelser under fremstillingen.

3.

En eventuel ændring skal ligge inden for rammerne af de allerede godkendte grænseværdier.

4.

Afprøvningsproceduren forbliver den samme eller med mindre ændringer.

5.

Eventuelle nye afprøvningsmetoder vedrører ikke en ny ikke-standardiseret teknik eller en standardiseret teknik, der anvendes på en ny måde.

Dokumentation

1.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler).

2.

Sammenligningstabel over gældende og foreslåede specifikationer.

3.

Oplysninger om nye analysemetoder og valideringsdata, hvor det er relevant.

4.

Batchanalysedata for to batcher af den indre emballage for alle specifikationsparametre.

5.

Begrundelse/risikovurdering, der viser, at parameteren er ikke-væsentlig.

6.

Begrundelse for den nye specifikationsparameter og grænseværdierne.

B.II.e.3 Ændring af afprøvningsproceduren for den indre emballage til det færdige lægemiddel

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

mindre ændringer af en allerede godkendt afprøvningsprocedure

1, 2, 3

1, 2

IA

b)

andre ændringer af afprøvningsproceduren (herunder udskiftning eller tilføjelse)

1, 3, 4

1, 2

IA

c)

fjernelse af en afprøvningsprocedure, hvis en alternativ afprøvningsprocedure allerede er godkendt

5

1

IA

Betingelser

1.

Der er gennemført passende valideringsundersøgelser i overensstemmelse med de relevante retningslinjer, og valideringsundersøgelserne viser, at den opdaterede afprøvningsprocedure mindst svarer til den tidligere.

2.

Analysemetoden bør forblive den samme (f.eks. en ændring af kolonnelængde eller temperatur, men ikke en anden type kolonne eller metode).

3.

Eventuelle nye afprøvningsmetoder vedrører ikke en ny ikke-standardiseret teknik eller en standardiseret teknik, der anvendes på en ny måde.

4.

Det virksomme stof/det færdige lægemiddel er ikke biologisk/immunologisk.

5.

En alternativ afprøvningsprocedure er allerede godkendt for specifikationsparameteren, og denne procedure er ikke blevet tilføjet gennem en IA/IA(IN)-meddelelse.

Dokumentation

1.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive en beskrivelse af analysemetoden og et resumé af valideringsdata.

2.

Sammenlignelige valideringsresultater eller, hvis det er begrundet, sammenlignelige analyseresultater, der viser, at den gældende og den foreslåede afprøvning er ækvivalente. Dette krav gælder ikke, såfremt der tilføjes en ny afprøvningsprocedure.

B.II.e.4 Ændring af beholderens eller lukkemekanismens form eller dimensioner (indre emballage)

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

ikke-sterile lægemidler

1, 2, 3

1, 2, 4

IA

b)

ændringen af form eller dimensioner vedrører en grundlæggende del af emballagen, som kan have en betydelig indvirkning på udleveringen, anvendelsen, sikkerheden eller stabiliteten af det færdige lægemiddel

II

c)

sterile lægemidler

1, 2, 3, 4

IB

Betingelser

1.

Ingen ændring af beholderens kvalitative eller kvantitative sammensætning.

2.

Ændringen vedrører ikke en grundlæggende del af emballagen, som påvirker udleveringen, anvendelsen, sikkerheden eller stabiliteten af det færdige lægemiddel.

3.

Hvis der er tale om en ændring af frirummet i beholderen eller forholdet mellem overflade og mængde, er der blevet igangsat stabilitetsundersøgelser i henhold til de relevante retningslinjer, og relevante stabilitetsparametre er blevet vurderet i mindst to batcher af pilotskala (tre for biologiske/immunologiske lægemidler) eller industriel skala, og ansøgeren har mindst tre måneders (seks måneder for biologiske/immunologiske lægemidler) stabilitetsdata. Der foreligger garanti for, at undersøgelserne vil blive afsluttet, og at dataene straks vil blive videregivet til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationerne ved udgangen af den godkendte holdbarhedsperiode (med forslag til reaktion).

Dokumentation

1.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive beskrivelse, detaljeret tegning og sammensætning af materialet i beholder eller lukkemekanisme og inklusive revideret produktinformation, hvis det er relevant.

2.

Evt. prøver på den nye beholder/lukkemekanisme (jf. NTA, Requirements for samples in the Member States).

3.

Der er udført nye valideringsundersøgelser i tilfælde af terminalsteriliserede sterile lægemidler. Batchnumrene på batcher, der anvendes i nye valideringsundersøgelser, skal anføres, hvor det er relevant.

4.

Hvis der er tale om en ændring af frirummet i beholderen eller forholdet mellem overflade og mængde, en erklæring om, at de nødvendige stabilitetsundersøgelser er blevet indledt under ICH-betingelser (med angivelse af de pågældende batchnumre), og at ansøgeren som minimum havde de nødvendige tilfredsstillende stabilitetsdata på gennemførelsestidspunktet for en type IA-meddelelse og på indsendelsestidspunktet for en type IB-meddelelse, og at de foreliggende data ikke tydede på et problem. Der bør også foreligge garanti for, at undersøgelserne vil blive afsluttet, og at dataene straks vil blive videregivet til de kompetente myndigheder, hvis de ligger uden for specifikationerne eller potentielt uden for specifikationerne ved udgangen af den godkendte holdbarhedsperiode (med forslag til reaktion).

B.II.e.5 Ændring af pakningsstørrelsen for det færdige lægemiddel

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

ændring af antal enheder (tabletter, ampuller osv.) i en pakning

1.

ændring inden for rammerne af de allerede godkendte pakningsstørrelser

1, 2

1, 3

IAIN

2.

ændring uden for rammerne af de allerede godkendte pakningsstørrelser

1, 2, 3

IB

b)

fjernelse af en eller flere pakningsstørrelser

3

1, 2

IA

c)

ændring af påfyldningsvægten/påfyldningsvolumen for sterile parenterale multidosislægemidler (eller enkeltdosis, delvis anvendelse) og biologiske/immunologiske parenterale lægemidler

II

d)

ændring af påfyldningsvægten/påfyldningsvolumen for ikke-parenterale multidosislægemidler (eller enkeltdosis, delvis anvendelse)

1, 2, 3

IB

Betingelser

1.

Den nye pakningsstørrelse bør være i overensstemmelse med posologien og behandlingens varighed som godkendt i produktresuméet.

2.

Den indre emballage forbliver den samme.

3.

De(n) resterende produktpræsentation(er) skal passe til doseringsinstruktioner og behandlingsvarighed som anført i produktresuméet.

Dokumentation

1.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive revideret produktinformation, hvis det er relevant.

2.

Begrundelse for den nye/resterende pakningsstørrelse, der viser, at den nye/resterende størrelse er i overensstemmelse med dosering og brugsvarighed som godkendt i produktresuméet.

3.

Erklæring om, at der vil blive gennemført stabilitetsundersøgelser i overensstemmelse med de relevante retningslinjer for lægemidler, hvor stabilitetsparametrene kan blive påvirket. Data skal kun rapporteres, hvis de ligger uden for specifikationerne (med forslag til reaktion).

NB: For B.II.e.5.c) og d) bedes ansøgerne erindre, at eventuelle ændringer af lægemidlets »styrke« kræver indsendelse af en udvidelsesansøgning.

B.II.e.6 Ændring af en del af den (indre) emballage, der ikke kommer i berøring med det færdige lægemiddel (f.eks. farven på flip-off-forsegling, farvekoderinge på ampuller, ændring af kanylehætte (anvendelse af ny type plastik))

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

ændring, der påvirker produktinformationen

1

1

IAIN

b)

ændring, der ikke påvirker produktinformationen

1

1

IA

Betingelser

1.

Ændringen vedrører ikke en del af emballagen, som påvirker udleveringen, anvendelsen, sikkerheden eller stabiliteten af det færdige lægemiddel.

Dokumentation

1.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler), inklusive revideret produktinformation, hvis det er relevant.

B.II.e.7 Ændring af leverandøren af emballagekomponenter eller udstyr (når det er nævnt i dossieret)

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

fjernelse af en leverandør

1

1

IA

b)

udskiftning eller tilføjelse af en leverandør

1, 2, 3, 4

1, 2, 3

IA

c)

eventuel ændring af leverandører af åndingsbeholdere (spacere) til inhalationsaerosoler

II

Betingelser

1.

Ingen fjernelse af emballagekomponent eller udstyr.

2.

Den kvalitative og kvantitative sammensætning af emballagekomponenter/udstyr og designspecifikationer forbliver de samme.

3.

Specifikationerne og kvalitetskontrolmetoden er som minimum tilsvarende.

4.

Eventuelle sterilisationsmetoder og -betingelser forbliver de samme.

Dokumentation

1.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler).

2.

For udstyr til humanmedicinske lægemidler, bevis for CE-mærkning.

3.

Sammenligningstabel over gældende og foreslåede specifikationer, hvis det er relevant.

B.II.f.1 Ændring af holdbarheds- eller opbevaringsbetingelser for det færdige lægemiddel

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

nedsættelse af det færdige lægemiddels holdbarhed

1.

i salgspakning

1

1, 2, 3

IAIN

2.

efter anbrud

1

1, 2, 3

IAIN

3.

efter fortynding eller rekonstituering

1

1, 2, 3

IAIN

b)

forlængelse af det færdige lægemiddels holdbarhed

1.

i salgspakning (understøttet af realtidsdata)

1, 2, 3

IB

2.

efter anbrud (understøttet af realtidsdata)

1, 2, 3

IB

3.

efter fortynding eller rekonstituering (understøttet af realtidsdata)

1, 2, 3

IB

4.

forlængelse af holdbarhedsperioden baseret på ekstrapolering af stabilitetsdata, der ikke er i overensstemmelse med ICH-retningslinjer  (2)

II

5.

forlængelse af opbevaringsperioden for et biologisk/immunologisk lægemiddel i overensstemmelse med en godkendt stabilitetsprotokol

1, 2, 3

IB

c)

ændring af opbevaringsbetingelserne for biologiske lægemidler, når der ikke er udført stabilitetsundersøgelser i henhold til en godkendt stabilitetsprotokol

II

d)

ændring af opbevaringsbetingelserne for det færdige lægemiddel eller det fortyndede/rekonstituerede lægemiddel

1, 2, 3

IB

Betingelser

1

Ændringen bør ikke være en følge af uventede hændelser under fremstillingen eller problemer med stabiliteten.

Dokumentation

1.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler). Det skal indeholde resultater af relevante stabilitetsundersøgelser i realtid (der dækker hele holdbarhedsperioden) udført i overensstemmelse med de relevante stabilitetsretningslinjer af mindst to batcher1 af pilotstørrelse af det færdige lægemiddel i den godkendte pakning og/eller efter første anbrud eller rekonstituering efter behov. Hvis det er relevant, bør der medtages resultater af en passende mikrobiologisk afprøvning.

1Batcher af pilotstørrelse kan accepteres med en forpligtelse til at kontrollere holdbarheden på batcher af produktionsstørrelse.

2.

Revideret produktinformation.

3.

Kopi af godkendt specifikation af det færdige lægemiddels holdbarhed og specifikationer efter fortynding/rekonstituering eller anbrud efter behov.

B.II.g.1 Indførelse af et nyt designrum eller udvidelse af et godkendt designrum til det færdige lægemiddel, bortset fra biologiske stoffer, vedrørende:

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

en eller flere enhedsoperationer i fremstillingen af det færdige lægemiddel, herunder de deraf følgende procesinterne kontroller og/eller afprøvningsprocedurer

1, 2, 3

II

b)

afprøvningsprocedurer for hjælpestoffer/mellemprodukter og/eller det færdige lægemiddel

1, 2, 3

II

Dokumentation

1.

Resultater af produkt- og procesudviklingsundersøgelser (herunder risikovurdering og multivariate undersøgelser efter behov), der viser, at der er opnået en systematisk mekanistisk forståelse af materialeegenskaber og procesparametre i det færdige lægemiddels kritiske kvalitetsegenskaber.

2.

Beskrivelse af designrummet i skemaform, herunder variabler (materialeegenskaber og procesparametre, alt efter hvad der er relevant) og deres foreslåede rammer.

3.

Ændring af de(t) relevante afsnit i dossieret (i EU's CTD-format eller NTA bind 6B-format for veterinærlægemidler).

B.II.g.2 Indførelse af en ændringsstyringsprotokol vedrørende det færdige lægemiddel efter godkendelse

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

1, 2

II

Dokumentation

1.

Detaljeret beskrivelse af den foreslåede ændring.

2.

Ændringsstyringsprotokol vedrørende det færdige lægemiddel.

B.II.g.3 Fjernelse af en godkendt ændringsstyringsprotokol vedrørende det færdige lægemiddel

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

1

1

IAIN

Betingelser

1.

Fjernelsen af den godkendte ændringsstyringsprotokol vedrørende det færdige lægemiddel er ikke en følge af uventede hændelser eller af resultater, der ligger uden for specifikationen, under gennemførelsen af de(n) i protokollen beskrevne ændring(er).

Dokumentation

1.

Begrundelse for den foreslåede fjernelse.

B.III.1 Indsendelse af et nyt eller ajourført Ph. Eur.-overensstemmelsescertifikat:

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

for et virksomt stof

for en råvare/et reagens/et mellemprodukt, derbruges til fremstilling af det virksomme stof

for et hjælpestof

a)

certifikat for overensstemmelse med den europæiske farmakopé til den relevante Ph. Eur.-monografi

1.

nyt certifikat fra en allerede godkendt fremstiller

1, 2, 3, 4, 5, 8

1, 2, 3, 4, 5

IAIN

2.

ajourført certifikat fra en allerede godkendt fremstiller

1, 2, 3, 4, 8

1, 2, 3, 4, 5

IA

3.

nyt certifikat fra en ny fremstiller (udskiftning eller tilføjelse)

1, 2, 3, 4, 5, 8

1, 2, 3, 4, 5

IAIN

b)

TSE-certifikat for overensstemmelse med den europæiske farmakopé til et virksomt stof/en råvare/et reagens/et mellemprodukt eller et hjælpestof

1.

nyt certifikat for et virksomt stof fra en ny eller allerede godkendt fremstiller

3, 6

1, 2, 3, 4, 5

IAIN

2.

nyt certifikat for en råvare/et reagens/mellemprodukt eller hjælpestof fra en ny eller allerede godkendt fremstiller

3, 6

1, 2, 3, 4, 5

IA

3.

ajourført certifikat fra en allerede godkendt fremstiller

7

1, 2, 3, 4, 5

IA

Betingelser

1.

Specifikationerne for frigivelse af det færdige lægemiddel og for dets holdbarhed forbliver de samme.

2.

Uændrede (bortset fra skærpelse) supplerende (til Ph. Eur.) specifikationer for urenheder (bortset fra opløsningsmiddelrester, forudsat de er i overensstemmelse med ICH/VICH) og produktspecifikke krav (f.eks. partikelstørrelsesprofiler og polymorf form), hvis det er relevant.

3.

Under fremstillingen af det virksomme stof anvendes der ikke som udgangsmateriale/reagens/mellemprodukt materialer af human eller animalsk oprindelse, for hvilke der kræves en vurdering af den virale sikkerhed.

4.

Kun for virksomme stoffer: de afprøves umiddelbart før anvendelsen, hvis der ikke indgår en genafprøvningsperiode i Ph. Eur.-overensstemmelsescertifikatet, eller hvis der ikke allerede foreligger data i dossieret til støtte for en genafprøvningsperiode.

5.

Det virksomme stof/råvaren/reagenset/mellemproduktet/hjælpestoffet er ikke sterilt.

6.

Stoffet indgår ikke i et veterinærlægemiddel til anvendelse på dyrearter, der er modtagelige for TSE.

7.

For veterinærlægemidler: Der er ikke sket nogen ændring i materialekilde.

8.

For virksomme plantestoffer: Fremstillingsproces, fysisk form, ekstraktionsmiddel og forholdet mellem medikament og ekstrakt skal forblive det samme.

Dokumentation

1.

Kopi af det gældende (ajourførte) Ph. Eur.-overensstemmelsescertifikat.

2.

Såfremt der tilføjes et fremstillingssted, skal de »nuværende« og »foreslåede« fremstillere, jf. afsnit 2.5 i ansøgningsblanketten (del IA), klart fremgå af ændringsansøgningen.

3.

Ændring af de(t) relevante afsnit af dossieret (i EU-CTD-format).

4.

Hvor det er relevant, et dokument med oplysninger om eventuelle materialer, der ligger inden for anvendelsesområdet af Vejledning om minimering af risikoen for overførsel af spongiform encephalopati-agenser fra dyr via humanmedicinske lægemidler og veterinærlægemidler, herunder dem, der bruges til fremstilling af det virksomme stof/hjælpestoffet. Følgende information skal inkluderes for hvert materiale af denne type: navn på fremstilleren, arter og væv, som materialet er afledt af, kildedyrenes oprindelsesland og anvendelsen heraf.

For den centraliserede procedure skal disse oplysninger være indeholdt i en opdateret TSE-tabel A (og evt. B).

5.

For virksomme stoffer - en erklæring fra den sagkyndige person hos hver af de i ansøgningen anførte indehavere af fremstillingstilladelsen, hvor det virksomme stof bruges som råvare, og en erklæring fra den sagkyndige person hos hver af de i ansøgningen anførte indehavere af fremstillingstilladelsen som ansvarlig for batchfrigivelse. Det skal i disse erklæringer anføres, at fremstilleren/fremstillerne af det virksomme stof, der er omfattet af ansøgningen, overholder de detaljerede retningslinjer for god fremstillingspraksis for råvarer. En enkelt erklæring kan under visse omstændigheder være tilstrækkelig — jf. noten under ændring nr. B. II.b.1. Fremstilling af mellemprodukter kræver også en erklæring fra en sagkyndig, mens en erklæring fra en sagkyndig for så vidt angår evt. ajourføringer af certifikater for virksomme stoffer og mellemprodukter kun er påkrævet, hvis der sker ændringer i listen over fremstillingssteder sammenlignet med den tidligere registrerede version af certifikatet.

B.III.2 Ændring for at overholde den europæiske farmakopé eller en medlemsstats nationale farmakopé

Betingelser, der skal opfyldes

Dokumentation, der skal indsendes

Procedure type

a)

ændring af specifikation(er) for et stof, der tidligere ikke var beskrevet i den europæiske farmakopé, for at bringe det i overensstemmelse med den europæiske farmakopé eller med en medlemsstats nationale farmakopé