TEXT consolidat: 32001L0083 — RO

Acest document reprezintă un instrument de documentare, iar instituţiile nu îşi asumă responsabilitatea pentru conţinutul său.

PARLAMENTUL EUROPEAN ȘI CONSILIUL UNIUNII EUROPENE,

având în vedere Tratatul de instituire a Comunității Europene, în special articolul 95,

având în vedere propunerea Comisiei,

având în vedere avizul Comitetului Economic și Social ( 1 ),

în conformitate cu procedura stabilită la articolul 251 din tratat ( 2 ),

întrucât:

(1)

Directiva 65/65/CEE a Consiliului din 26 ianuarie 1965 de apropiere a actelor cu putere de lege și a actelor administrative privind medicamentele ( 3 ), Directiva 75/318/CEE a Consiliului din 20 mai 1975 de apropiere a legislațiilor statelor membre privind standardele și protocoalele analitice, farmacotoxicologice și clinice referitoare la testarea medicamentelor brevetate ( 4 ), Directiva 75/319/CEE a Consiliului din 20 mai 1975 de apropiere a actelor cu putere de lege și a actelor administrative privind medicamentele brevetate ( 5 ), Directiva 89/342/CEE a Consiliului din 3 mai 1989 de extindere a domeniului de aplicare a Directivelor 65/65/CEE și 75/319/CEE și de stabilire a unor dispoziții suplimentare pentru medicamentele imunologice constând în vaccinuri, toxine sau seruri și alergeni ( 6 ), Directiva 89/343/CEE a Consiliului din 3 mai 1989 de extindere a domeniului de aplicare al Directivelor 65/65/CEE și 75/319/CEE și de stabilire a unor dispoziții suplimentare pentru produsele radiofarmaceutice ( 7 ), Directiva 89/381/CEE a Consiliului din 14 iunie 1989 de extindere a domeniului de aplicare a Directivelor 65/65/CEE și 75/319/CEE de apropiere a actelor cu putere de lege și a actelor administrative privind medicamentele brevetate și de stabilire a unor dispoziții speciale pentru medicamentele brevetate pe bază de sânge uman sau plasmă umană ( 8 ), Directiva 92/25/CEE a Consiliului din 31 martie 1992 privind distribuția angro a medicamentelor de uz uman ( 9 ), Directiva 92/26/CEE a Consiliului din 31 martie 1992 privind clasificarea în materie de eliberare a medicamentelor de uz uman ( 10 ), Directiva 92/27/CEE a Consiliului din 31 martie 1992 privind etichetarea medicamentelor de uz uman și prospectele din ambalaje ( 11 ), Directiva 92/28/CEE a Consiliului din 31 martie 1992 privind publicitatea medicamentelor de uz uman ( 12 ), Directiva 92/73/CEE a Consiliului din 22 septembrie 1992 de extindere a domeniului de aplicare a Directivelor 65/65/CEE și 75/319/CEE de apropiere a actelor cu putere de lege și a actelor administrative privind medicamentele și de stabilire a unor dispoziții suplimentare pentru medicamentele homeopate ( 13 ) au fost modificate în mod frecvent și substanțial. Din motive de claritate și coerență, se recomandă, prin urmare, codificarea directivelor menționate prin reunirea acestora într-un text unic.

(2)	Obiectivul esențial al normelor care reglementează producția, distribuția și utilizarea medicamentelor trebuie să fie protejarea sănătății publice.

(3)	Cu toate acestea, acest obiectiv trebuie realizat prin mijloace care să nu împiedice dezvoltarea industriei farmaceutice sau a comerțului cu medicamente în cadrul Comunității.

(4)

Comerțul cu medicamente în cadrul Comunității este împiedicat de discrepanțele dintre anumite dispoziții de drept intern, în special între dispozițiile referitoare la medicamente (fără să se includă aici substanțele sau combinațiile de substanțe care constituie produse alimentare, hrană pentru animale sau produse de igienă) și aceste discrepanțe afectează direct funcționarea pieței interne.

(5)	În consecință, aceste impedimente trebuie eliminate; întrucât pentru a atinge acest obiectiv este necesară apropierea dispozițiilor relevante.

(6)	Pentru a reduce discrepanțele care subzistă, ar trebui să se stabilească norme privind controlul medicamentelor și ar trebui precizate îndatoririle care le revin autorităților competente ale statelor membre în vederea asigurării respectării dispozițiilor legale.

(7)

Noțiunile de efect nociv și eficacitate terapeutică se pot examina doar corelate între ele și au doar o semnificație relativă, în funcție de progresele cunoștințelor științifice și de destinația medicamentului. Informațiile și documentele care trebuie să însoțească o cerere de autorizație de introducere pe piață a unui medicament trebuie să demonstreze că eficacitatea terapeutică a produsului prevalează asupra riscurilor posibile.

(8)

Standardele și protocoalele referitoare la efectuarea de studii și teste asupra medicamentelor reprezintă un mijloc eficient de control al acestor produse și, prin urmare, de protejare a sănătății publice și pot facilita circulația acestor produse prin stabilirea de norme uniforme pentru studii și teste, elaborarea dosarelor și examinarea cererilor.

(9)

Experiența a demonstrat că este recomandabilă stipularea mai precisă a cazurilor în care nu este necesară prezentarea rezultatelor testelor toxicologice și farmacologice sau ale studiilor clinice în vederea obținerii autorizației pentru un medicament care este similar în esență cu un produs autorizat, având grijă, în același timp, ca societățile inovatoare să nu fie dezavantajate.

(10)	Cu toate acestea, există considerente de ordin public care se opun efectuării de testări repetate pe oameni și animale atunci când nu există un motiv bine justificat.

(11)	Adoptarea acelorași standarde și protocoale de către toate statele membre va permite autorităților competente să adopte decizii pe baza unor metode de testare și criterii uniforme și, prin urmare, va contribui la evitarea divergențelor la evaluare.

(12)

Cu excepția medicamentelor care fac obiectul procedurii comunitare centralizate de autorizare stabilite prin Regulamentul (CEE) nr. 2309/93 al Consiliului din 22 iulie 1993 de stabilire a procedurilor comunitare de autorizare și supraveghere a medicamentelor de uz uman și de uz veterinar și de instituire a Agenției europene pentru evaluarea medicamentelor ( 14 ), o autorizație de introducere pe piață a unui medicament acordată de către o autoritate competentă dintr-un stat membru ar trebui să fie recunoscută de autoritățile competente din celelalte state membre, cu excepția cazului în care există motive serioase pentru a susține că autorizarea medicamentului în cauză poate prezenta un risc pentru sănătatea publică. În cazul unei neînțelegeri între statele membre cu privire la calitatea, siguranța sau eficacitatea unui medicament, ar trebuie să se procedeze la o evaluare științifică a subiectului în cauză, în conformitate cu un standard comunitar, care să conducă la o decizie unică cu privire la punctele litigioase și obligatorie pentru statele membre în cauză. Întrucât decizia respectivă ar trebui să fie adoptată printr-o procedură rapidă care să asigure cooperarea strânsă între Comisie și statele membre.

(13)	În acest scop, ar trebui instituit un Comitet pentru medicamente brevetate, afiliat Agenției europene pentru evaluarea medicamentelor instituite prin Regulamentul (CEE) nr. 2309/93 menționat anterior.

(14)

Prezenta directivă reprezintă o etapă importantă în atingerea obiectivului de liberă circulație a medicamentelor. Pot fi necesare alte măsuri suplimentare care să poată anula barierele rămase în calea liberei circulații a medicamentelor brevetate, având în vedere experiența dobândită, în special de către Comitetul pentru medicamente brevetate menționat anterior.

(15)

Pentru o protecție mai bună a sănătății publice și pentru evitarea suprapunerii inutile a eforturilor depuse pentru examinarea cererilor de autorizații de introducere pe piață a medicamentelor, statele membre ar trebui să elaboreze, în mod sistematic, rapoarte de evaluare pentru fiecare medicament autorizat de acestea și să facă schimb de rapoarte la cerere. De asemenea, un stat membru ar trebui să aibă posibilitatea să suspende examinarea unei cereri de autorizare a introducerii pe piață a unui medicament care este cercetat în acel moment în alt stat membru, în vederea recunoașterii deciziei adoptate de statul membru respectiv.

(16)	După instituirea pieței interne, se poate renunța la controalele specifice pentru garantarea calității medicamentelor importate din țări terțe numai în cazul în care au fost luate măsuri corespunzătoare de către Comunitate pentru asigurarea efectuării controalelor necesare în țara exportatoare.

(17)	Este necesară adoptarea unor dispoziții speciale pentru medicamentele imunologice, medicamentele homeopate, produsele radiofarmaceutice și medicamentele pe bază de sânge uman sau plasmă umană.

(18)

Normele care reglementează produsele radiofarmaceutice trebuie să țină seama de dispozițiile Directivei 84/466/Euratom a Consiliului din 3 septembrie 1984 de stabilire a măsurilor fundamentale pentru protecția radioactivă a persoanelor supuse examinărilor sau tratamentelor medicale ( 15 ). De asemenea, ar trebui să se țină seama de Directiva 80/836/Euratom a Consiliului din 15 iulie 1980 de modificare a directivelor de stabilire a standardelor fundamentale de siguranță pentru protecția sănătății populației și a lucrătorilor împotriva pericolelor radiațiilor ionizante ( 16 ), al cărei obiectiv este prevenirea expunerii lucrătorilor sau a pacienților la niveluri excesive sau inutil de mari de radiații ionizante, în special articolul 5 litera (c), care stipulează necesitatea autorizării anterioare pentru adăugarea substanțelor radioactive în compoziția medicamentelor, precum și pentru importul unor asemenea medicamente.

(19)

Comunitatea susține integral eforturile Consiliului Europei de promovare a donărilor gratuite voluntare de sânge și plasmă pentru a atinge obiectivul autosuficienței aprovizionării cu produse sangvine pe tot teritoriul Comunității și pentru a asigura respectarea principiilor etice în comerțul cu substanțe terapeutice de origine umană.

(20)	Normele prevăzute pentru garantarea calității, siguranței și eficacității medicamentelor pe bază de sânge uman sau plasmă umană trebuie să se aplice în mod uniform atât în unitățile publice, cât și în cele private, precum și în ceea ce privește sângele și plasma importate din țări terțe.

(21)

Având în vedere caracteristicile specifice ale medicamentelor homeopate menționate, cum ar fi concentrația foarte mică de principii active din conținutul acestora și dificultatea aplicării asupra lor a metodelor statistice convenționale în cadrul studiilor clinice, este de dorit să se prevadă o procedură specială de înregistrare simplificată pentru acele medicamente homeopate care sunt introduse pe piață fără indicații terapeutice și într-o formă farmaceutică și concentrație care nu prezintă riscuri pentru pacienți.

(22)	Înregistrarea și autorizațiile de introducere pe piață a medicamentelor antroposofice descrise într-o farmacopee oficială și preparate printr-o metodă homeopată se realizează în același mod ca în cazul medicamentelor homeopate.

(23)	În primul rând, este de dorit să se furnizeze utilizatorilor acestor medicamente homeopate indicații foarte clare cu privire la caracterul homeopat al acestora și să se ofere garanții suficiente cu privire la calitatea și inocuitatea acestora.

(24)	Normele referitoare la fabricarea, controlul și inspecția medicamentelor homeopate trebuie să fie armonizate pentru a permite circulația medicamentelor sigure și de bună calitate pe teritoriul Comunității.

(25)

În cazul medicamentelor homeopate introduse pe piață cu indicații terapeutice sau sub o formă care ar putea prezenta riscuri, pentru a se compara cu efectul terapeutic dorit, se recomandă aplicarea normelor uzuale de reglementare a autorizării introducerii pe piață a medicamentelor. În special, statele membre cu tradiție în homeopatie ar trebui să aibă posibilitatea aplicării unor norme speciale pentru evaluarea rezultatelor testelor și studiilor destinate să stabilească siguranța și eficacitatea medicamentelor respective, cu condiția notificării acestora la Comisie.

(26)	Pentru a facilita circulația medicamentelor și a preveni repetarea controalelor dintr-un stat membru în altul, ar trebui stabilite condițiile minime privind fabricarea medicamentelor în țări terțe și importurile din acestea, precum și privind acordarea autorizațiilor aferente acestora.

(27)	Se recomandă ca supravegherea și controlul fabricării medicamentelor în statele membre să fie asigurate de către o persoană care îndeplinește condițiile minime de calificare în acest domeniu.

(28)

Înaintea acordării unei autorizații de introducere pe piață a unui medicament imunologic sau a unui medicament pe bază de sânge uman sau plasmă umană, producătorul trebuie să își demonstreze capacitatea de a asigura în mod constant conformitatea loturilor. Înaintea acordării unei autorizații de introducere pe piață a unui medicament pe bază de sânge uman sau plasmă umană, producătorul trebuie să demonstreze, de asemenea, absența contaminării virale, în măsura permisă de nivelul tehnologic.

(29)	Se recomandă armonizarea condițiilor care reglementează eliberarea medicamentelor către populație.

(30)

În această privință, persoanele care se deplasează pe teritoriul Comunității au dreptul să transporte o cantitate rezonabilă de medicamente, procurate în mod legal, pentru uzul lor personal. De asemenea, trebuie să existe posibilitatea ca o persoană stabilită într-un stat membru să primească, dintr-un alt stat membru, o cantitate rezonabilă de medicamente pentru uzul său personal.

(31)

De asemenea, în temeiul Regulamentului (CE) nr. 2309/93, anumite medicamente constituie obiectul unei autorizații comunitare de introducere pe piață. În această situație, este necesară stabilirea unei clasificări în domeniul eliberării medicamentelor care fac obiectul unei autorizații comunitare de introducere pe piață. În consecință, este necesar să se stabilească criteriile pe baza cărora să vor adopta deciziile comunitare.

(32)

În consecință, este recomandabil ca, într-o primă etapă, să se realizeze armonizarea principiilor fundamentale care să poată fi aplicate clasificării pentru eliberarea medicamentelor în Comunitate sau în statul membru în cauză, plecând de la principiile deja stabilite cu privire la subiectul în cauză de către Consiliul Europei, precum și de la armonizarea realizată în cadrul Națiunilor Unite în ceea ce privește substanțele narcotice și psihotrope.

(33)	Dispozițiile referitoare la clasificarea medicamentelor în vederea eliberării acestora nu aduc atingere dispozițiilor de drept intern privind asigurările sociale pentru compensarea sau plata medicamentelor eliberate pe bază de rețetă.

(34)	Multe operații care presupun distribuția angro a medicamentelor de uz uman se pot desfășura simultan în mai multe state membre.

(35)

Este necesară exercitarea controlului asupra întregului lanț de distribuție a medicamentelor, de la fabricarea sau importul acestora în Comunitate până la eliberarea lor către populație, astfel încât să se asigure depozitarea, transportul și manipularea acestor produse în condiții corespunzătoare. Măsurile care trebuie adoptate în acest sens vor facilita în mare măsură retragerea produselor necorespunzătoare de pe piață și vor permite demersuri mai eficiente împotriva produselor contrafăcute.

(36)

Persoanele implicate în distribuția angro a medicamentelor ar trebui să dețină o autorizație specială. Farmaciștii și persoanele autorizate să elibereze medicamente către populație și care se limitează la activitatea respectivă ar trebui să fie exceptați de la obținerea acestei autorizații. Cu toate acestea, este necesar, pentru controlul întregului lanț de distribuție a medicamentelor, ca farmaciștii și persoanele autorizate să elibereze medicamente către populație să țină evidența tranzacțiilor cu produsele recepționate.

(37)	Pentru obținerea autorizației trebuie să se îndeplinească anumite condiții esențiale și fiecare stat membru în cauză răspunde de asigurarea îndeplinirii acestor condiții. Fiecare stat membru trebuie să recunoască autorizațiile acordate de alte state membre.

(38)

Anumite state membre impun comercianților angro care furnizează medicamente farmaciștilor și persoanelor autorizate să elibereze medicamente către populație anumite obligații de serviciu public. Statele membre respective trebuie să aibă posibilitatea de a continua să impună aceste obligații comercianților angro stabiliți pe teritoriul lor. Statele membre respective trebuie, de asemenea, să poată impune obligațiile menționate și comercianților angro din alte state membre, cu condiția ca aceste obligații să nu fie mai stricte decât cele impuse propriilor comercianți angro și cu condiția ca aceste obligații să fie justificate din considerente de protecție a sănătății publice și să fie proporționale cu obiectivul acestei protecții.

(39)	Se recomandă stabilirea de norme pentru modul de etichetare și de redactare a prospectelor însoțitoare.

(40)	Dispozițiile care reglementează informațiile furnizate utilizatorilor ar trebui să prevadă un grad ridicat de protecție a consumatorului, pentru a face posibilă utilizarea corectă a medicamentelor pe baza unor informații complete și clare.

(41)	Introducerea pe piață a medicamentelor a căror etichetare și ale căror prospecte respectă dispozițiile prezentei directive nu ar trebui să fie interzisă sau împiedicată din motive privind etichetarea sau prospectele însoțitoare.

(42)	Prezenta directivă nu aduce atingere aplicării măsurilor adoptate în temeiul Directivei 84/450/CEE a Consiliului din 10 septembrie 1984 de apropiere a actelor cu putere de lege și a actelor administrative ale statelor membre cu privire la publicitatea înșelătoare ( 17 ).

(43)

Toate statele membre au adoptat măsuri special e suplimentare privind publicitatea pentru medicamente. Există discrepanțe între aceste măsuri. Aceste discrepanțe pot avea impact asupra funcționării pieței interne, deoarece publicitatea difuzată într-un stat membru poate avea efecte în alte state membre.

(44)

Directiva 89/552/CEE a Consiliului din 3 octombrie 1989 privind coordonarea anumitor acte cu putere de lege și acte administrative ale statelor membre cu privire la desfășurarea activităților de difuzare a programelor de televiziune ( 18 ) interzice publicitatea prin televiziune pentru medicamentele care se eliberează numai pe bază de rețetă medicală în statul membru sub a cărui jurisdicție se află postul de televiziune. Acest principiu ar trebui generalizat prin extindere la alte mijloace de comunicare în masă.

(45)

Publicitatea adresată publicului larg, chiar și pentru medicamentele care nu se eliberează pe bază de rețetă medicală, ar putea afecta sănătatea publică, în cazul în care este excesivă și nepotrivită. În cazul în care este permisă, publicitatea medicamentelor pentru publicul larg ar trebui, prin urmare, să îndeplinească anumite criterii esențiale, care trebuie definite.

(46)	Trebuie interzisă, de asemenea, distribuirea în scop promoțional de mostre gratuite către publicul larg.

(47)

Publicitatea pentru medicamente adresată persoanelor calificate să le prescrie sau să le elibereze contribuie la informarea acestor persoane. Cu toate acestea, această publicitate ar trebui să se supună unor condiții stricte și unei supravegheri eficiente, inspirându-se, în special, din activitățile desfășurate în cadrul Consiliului Europei.

(48)	Publicitatea pentru medicamente ar trebui să fie supravegheată în mod eficient și adecvat. În această privință ar trebui să se facă trimitere la mecanismele de monitorizare stabilite în Directiva 84/450/CEE.

(49)	Reprezentanții comerciali din domeniul medical au un rol important în promovarea medicamentelor. În consecință, trebuie să fie prevăzute anumite obligații pentru aceștia, în special obligația de a prezenta persoanelor vizitate un rezumat al caracteristicilor produselor.

(50)	Persoanele calificate să prescrie medicamente trebuie să fie capabile să îndeplinească funcția respectivă în mod obiectiv, fără a fi influențate de stimulente financiare directe sau indirecte.

(51)	Ar trebui să se prevadă posibilitatea de a furniza, în anumite condiții restrictive, mostre gratuite de medicamente persoanelor calificate să le prescrie sau să le elibereze, astfel încât acestea să se poată familiariza cu noile produse și să acumuleze experiență în administrarea acestora.

(52)

Persoanele calificate să prescrie sau să elibereze medicamente trebuie să aibă acces la o sursă neutră și obiectivă de informații cu privire la produsele disponibile pe piață. Întrucât este, cu toate acestea, responsabilitatea statelor membre să adopte măsurile necesare în acest scop, având în vedere situația proprie specifică.

(53)	Fiecare întreprindere care fabrică sau importă medicamente ar trebui să stabilească un mecanism prin care să se asigure că toate informațiile furnizate cu privire la un medicament sunt conforme cu condițiile de utilizare aprobate.

(54)	Pentru a asigura siguranța medicamentelor și după introducerea lor pe piață, este necesar să se asigure adaptarea continuă a sistemelor comunitare de farmacovigilență ținând seama de progresele științifice și tehnice.

(55)	Este necesar să se țină seama de schimbările care apar în urma armonizării internaționale a definițiilor, a terminologiei și a realizărilor tehnologice în domeniul farmacovigilenței.

(56)	Utilizarea tot mai largă a rețelelor electronice pentru comunicarea informațiilor privind reacțiile adverse la medicamentele comercializate în Comunitate urmărește să ofere autorităților competente posibilitatea de a avea acces la informații în același timp.

(57)	Este în interesul Comunității să se asigure că sistemele de farmacovigilență pentru medicamentele autorizate prin procedura centralizată sunt compatibile cu cele pentru medicamentele autorizate prin alte proceduri.

(58)	Titularii de autorizații de introducere pe piață ar trebui sunt responsabili de farmacovigilența continuă pentru medicamentele pe care le introduc pe piață.

(59)	Se recomandă adoptarea măsurilor necesare pentru aplicarea prezentei directive, în conformitate cu Decizia 1999/468/CE a Consiliului din 28 iunie 1999 de stabilire a procedurilor de exercitare a competențelor de punere în aplicare conferite Comisiei ( 19 ).

(60)	Comisia artrebui împuternicită să adopte orice modificări se dovedesc necesare în anexa I, pentru a ține seama de progresele științifice și tehnice.

(61)	Prezenta directivă nu ar trebui să aducă atingere obligațiilor statelor membre privind termenele stabilite pentru transpunerea directivelor stabilite în anexa II partea B,

ADOPTĂ PREZENTA DIRECTIVĂ:

În sensul prezentei directive, termenii prezentați în continuare se definesc după cum urmează:

(1) Prezenta directivă se aplică medicamentelor de uz uman care urmează să fie introduse pe piața statelor membre și să fie preparate industrial sau fabricate printr-o metodă care implică un proces industrial.

(2) În caz de îndoială, în cazul în care un produs, ținând seama de toate caracteristicile sale, se poate încadra atât la definiția unui „medicament”, cât și la definiția unui produs reglementat de alte legi comunitare, se aplică dispozițiile prezentei directive.

(3) Fără să aducă atingere alineatului (1) și articolului 3 alineatul (4), titlul IV din prezenta directivă se aplică medicamentelor destinate numai exportului și produselor intermediare.

(1) Nici o dispoziție din prezenta directivă nu aduce atingere normelor comunitare pentru protecția radioactivă a persoanelor supuse examinărilor sau tratamentelor medicale ori normelor comunitare de stabilire a standardelor fundamentale de siguranță pentru protecția sănătății populației și a lucrătorilor împotriva pericolelor radiațiilor ionizante.

(2) Prezenta decizie nu aduce atingere Deciziei 86/346/CEE a Consiliului din 25 iunie 1986 de acceptare, în numele Comunității, a Acordului european privind schimbul de substanțe terapeutice de origine umană ( 24 ).

(3) Dispozițiile prezentei directive nu afectează competențele autorităților statelor membre cu privire la stabilirea prețurilor medicamentelor sau la includerea acestora în domeniul de aplicare al programelor naționale de asigurări de sănătate, elaborate pe baza condițiilor de sănătate, economice și sociale.

(4) Prezenta directivă nu afectează aplicarea legislației interne care interzice sau limitează vânzarea, furnizarea sau utilizarea medicamentelor anticoncepționale sau aborticide. Statele membre comunică Comisiei dispozițiile legislației interne în cauză.

(5) Prezenta directivă și toate regulamentele la care aceasta face referire nu aduc atingere aplicării legislației naționale care interzice sau restricționează folosirea oricărui tip specific de celule animale sau umane sau vânzarea, furnizarea sau folosirea medicamentelor care conțin, sunt alcătuite sau derivate din aceste celule, pe motive care nu fac obiectul legislației comunitare menționate anterior. Statele membre transmit Comisiei legislația națională în cauză. Comisia va publica aceste informații într-un registru.

(1) Un stat membru poate, în conformitate cu legislația în vigoare și pentru a răspunde unor nevoi speciale, să excludă din dispozițiile prezentei directive acele medicamente care sunt furnizate ca răspuns la o comandă loială și nesolicitată, elaborate în conformitate cu specificațiile unui profesionist autorizat din domeniul sănătății și destinate pacienților aflați sub directa sa responsabilitate.

(2) Statele membre pot autoriza temporar distribuția unui medicament neautorizat, ca răspuns la răspândirea prezumată sau confirmată a unor agenți patogeni, toxine, agenți chimici sau radiații nucleare care pot provoca vătămări.

(3) Fără să aducă atingere alineatului (1), statele membre stabilesc dispoziții pentru a se asigura că răspunderea civilă sau administrativă a titularului autorizației de introducere pe piață, a fabricanților și a profesioniștilor din domeniul sănătății nu este angajată pentru vreuna din consecințele care decurg fie din folosirea unui medicament în afara indicațiilor autorizate, fie din utilizarea unui medicament neautorizat, în cazul în care această utilizare este recomandată sau cerută de o autoritate competentă ca răspuns la răspândirea prezumată sau confirmată a unor agenți patogeni, toxine, agenți chimici sau radiații nucleare care pot provoca vătămări. Aceste dispoziții se aplică independent de acordarea sau neacordarea unei autorizații naționale sau comunitare.

(4) Răspunderea pentru produse cu defecte, prevăzută de Directiva 85/374/CEE a Consiliului din 25 iulie 1985 de apropiere a actelor cu putere de lege și a actelor administrative ale statelor membre privind răspunderea pentru produse cu defecte ( 25 ), nu este afectată de alineatul (3).

(1) ►M6 ►C1 Niciun medicament nu poate fi introdus pe piața unui stat membru dacă nu a fost emisă o autorizație de introducere pe piață de către autoritățile competente din respectivul stat membru, în conformitate cu prezenta directivă, sau dacă nu a fost acordată o autorizație în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004, coroborat cu Regulamentul (CE) nr. 1901/2006 al Parlamentului European și al Consiliului din 12 decembrie 2006 privind medicamentele de uz pediatric ( 26 ) și cu Regulamentul (CE) nr. 1394/2007. ◄ ◄

În cazul în care pentru un medicament s-a acordat o autorizație inițială de introducere pe piață în conformitate cu primul paragraf, orice concentrații, forme farmaceutice, căi de administrare și forme de prezentare suplimentare, precum și orice modificări și extensii trebuie la rândul lor să obțină o autorizație în conformitate cu primul paragraf sau să fie incluse în autorizația inițială de introducere pe piață. Toate aceste autorizații de introducere pe piață se consideră ca aparținând aceleiași autorizații generale de introducere pe piață, în special în scopul aplicării articolului 10 alineatul (1).

(1a) Titularul autorizației de introducere pe piață este responsabil pentru introducerea pe piață a medicamentului. Desemnarea unui reprezentant nu îl exonerează pe titularul autorizației de introducere pe piață de răspunderea juridică.

(2) Autorizația menționată la alineatul (1) este necesară, de asemenea, și pentru generatorii de radionuclizi, ►M4 truse ◄ , precursorii radionuclidici și produsele radiofarmaceutice obținute industrial.

Autorizația de introducere pe piață nu este necesară pentru produsele radiofarmaceutice preparate la momentul utilizării de către o persoană sau de către o unitate autorizată, în conformitate cu legislația intern ă, să utilizeze aceste medicamente, în conformitate cu instrucțiunile producătorului, într-un centru sanitar autorizat, și cu condiția să provină exclusiv de la generatori autorizați de radionuclizi, din ►M4 truse ◄ sau precursori radionuclidici.

(1) În vederea obținerii unei autorizații de introducere pe piață a unui medicament, indiferent de procedura stabilită prin Regulamentul (CEE) nr. 2309/93, se depune o cerere la autoritatea competentă a statului membru în cauză.

(2) O autorizație de introducere pe piață se poate acorda numai unui solicitant stabilit în Comunitate.

(3) Cererea este însoțită de următoarele informații și documente, prezentate în conformitate cu anexa I:

Documentele și informațiile privind rezultatele testelor farmaceutice și preclinice și ale studiilor clinice menționate la primul paragraf litera (i) sunt însoțite de rezumate detaliate în conformitate cu articolul 12.

Pe lângă condițiile stabilite la articolul 8 și la articolul 10 alineatul (1), o cerere de autorizație de introducere pe piață a unui generator de radionuclizi trebuie să conțină, în plus, următoarele informații și documente:

(1) Prin derogare de la articolul 8 alineatul (3) litera (i) și fără să aducă atingere legii referitoare la protecția proprietății industriale și comerciale, solicitantul nu este obligat să prezinte rezultatele testelor preclinice și ale studiilor clinice în cazul în care poate demonstra că medicamentul este un produs generic al unui medicament de referință care este sau a fost autorizat în sensul articolului 6 timp de cel puțin opt ani într-un stat membru sau în Comunitate.

Un medicament generic autorizat în temeiul prezentei dispoziții nu se introduce pe piață înainte de expirarea unei perioade de zece ani de la data autorizației inițiale a produsului de referință.

Primul paragraf se aplică și în cazul în care medicamentul de referință nu a fost autorizat în statul membru în care se depune cererea pentru medicamentul generic. În acest caz, solicitantul indică în cerere numele statului membru în care medicamentul de referință este sau a fost autorizat. La cererea autorității competente a statului membru în care este depusă cererea, autoritatea competentă a celuilalt stat membru transmite, în termen de o lună, confirmarea că medicamentul de referință este sau a fost autorizat, împreună cu compoziția completă a produsului de referință și, după caz, altă documentație relevantă.

Perioada de zece ani menționată la al doilea paragraf se prelungește la maximum unsprezece ani în cazul în care, în timpul primilor opt din cei zece ani, titularul autorizației de introducere pe piață obține o autorizație pentru una sau mai multe indicații terapeutice noi despre care se consideră, în timpul evaluării științifice efectuate în vederea autorizării lor, că aduc un avantaj clinic important în raport cu terapiile existente.

(3) În cazul în care medicamentul nu se încadrează la definiția medicamentului generic prevăzută la alineatul (2) litera (b) sau în cazul în care bioechivalența nu poate fi demonstrată prin studii de biodisponibilitate sau în cazul unor modificări privind substanța sau substanțele active, indicațiile terapeutice, dozajul, forma farmaceutică sau calea de administrare, în raport cu medicamentul de referință, se prezintă rezultatele testelor preclinice sau studiilor clinice adecvate.

(4) În cazul în care un medicament biologic similar unui produs biologic de referință nu îndeplinește condițiile din definiția medicamentelor generice în special din cauza diferențelor legate de materiile prime sau de procesele de fabricație a medicamentului biologic și a medicamentului biologic de referință, trebuie să se furnizeze rezultatele testelor preclinice sau ale studiilor clinice adecvate referitoare la aceste condiții. Tipul și cantitatea datelor suplimentare care trebuie furnizate trebuie să îndeplinească criteriile relevante prevăzute la anexa I și de orientările detaliate aferente. Nu se furnizează rezultatele altor teste și studii din dosarul medicamentelor de referință.

(5) În completarea dispozițiilor alineatului (1), în cazul în care se prezintă o cerere pentru o nouă indicație pentru o substanță bine stabilită, se acordă o perioadă necumulativă de un an pentru exclusivitatea datelor, cu condiția să fi fost efectuate studii preclinice sau clinice semnificative în ceea ce privește noua indicație.

(6) Efectuarea studiilor și testelor necesare în vederea aplicării alineatelor (1), (2), (3) și (4), precum și cerințele practice care decurg din acestea nu se consideră a fi contrare drepturilor legate de brevete sau certificatelor de protecție suplimentară pentru medicamente.

Prin derogare de la articolul 8 alineatul (3) litera (i) și fără să aducă atingere legii referitoare la protecția proprietății industriale și comerciale, solicitantul nu este obligat să prezinte rezultatele testelor preclinice și ale studiilor clinice în cazul în care poate demonstra că substanțele active ale medicamentului sunt în uz medical bine stabilit în Comunitate de cel puțin zece ani și prezintă o eficiență recunoscută și un nivel acceptabil de siguranță în temeiul condițiilor prevăzute la anexa I. În acest caz, rezultatele testelor și studiilor sunt înlocuite de o documentație științifică corespunzătoare.

În cazul medicamentelor conținând substanțe active care intră în compoziția medicamentelor autorizate, dar care nu au fost folosite încă în combinație în scopuri terapeutice, rezultatele noilor teste preclinice și ale noilor studii clinice legate de această combinație se furnizează în conformitate cu articolul 8 alineatul (3) litera (i), fără a fi necesar să se furnizeze referințe științifice referitoare la fiecare substanță activă în parte.

După acordarea autorizației de introducere pe piață, titularul autorizației poate permite utilizarea documentației farmaceutice, preclinice și clinice conținute în dosarul medicamentului în vederea examinării unor cereri ulterioare referitoare la alte medicamente având aceeași compoziție calitativă și cantitativă în substanțe active și aceeași formă farmaceutică.

Rezumatul caracteristicilor produsului conține, în ordinea indicată mai jos, următoarele informații:

Pentru autorizațiile acordate în temeiul articolului 10, nu este necesar să se includă părțile din rezumatul caracteristicilor de produs ale medicamentului de referință privitoare la indicații sau concentrații care erau încă protejate de legea brevetelor la data la care medicamentul generic a fost introdus pe piață.

(1) Solicitantul se asigură ca înainte ca rezumatele detaliate menționate la articolul 8 alineatul (3) ultimul paragraf să fie prezentate autorităților competente, ele să fie întocmite și semnate de experți având calificarea tehnică sau profesională necesară, care este prezentată într-un succint curriculum vitae.

(2) Persoanele având calificarea tehnică și profesională menționată la alineatul (1) justifică orice recurgere la documentația științifică menționată la articolul 10a, în conformitate cu condițiile specificate la anexa I.

(3) Rezumatele detaliate fac parte din dosarul pe care solicitantul îl prezintă autorităților competente.

(1) Statele membre iau măsuri pentru ca medicamentele homeopatice produse și introduse pe piață în Comunitate să fie înregistrate sau autorizate în conformitate cu articolele 14, 15 și 16, cu excepția cazului în care aceste medicamente sunt reglementate de o înregistrare sau autorizație acordată în conformitate cu legislația internă înainte de 31 decembrie 1993 sau la această dată. În cazul înregistrărilor, se aplică articolul 28 și articolul 29 alineatele (1) – (3).

(2) Statele membre stabilesc o procedură de înregistrare simplificată specială pentru medicamentele homeopatice menționate la articolul 14.

(1) Pot face obiectul unei proceduri speciale de înregistrare simplificate, numai medicamentele homeopate care satisfac toate condițiile următoare:

În cazul în care noi dovezi științifice justifică acest lucru, Comisia poate modifica dispozițiile celei de-a treia liniuțe de la primul paragraf. Măsura respectivă, destinată să modifice elemente neesențiale ale prezentei directive, se adoptă în conformitate cu procedura de reglementare cu control menționată la articolul 121 alineatul (2a).

În momentul înregistrării, statele membre determină clasificarea pentru eliberarea medicamentului.

(2) Criteriile și regulamentul de procedură prevăzute la articolul 4 alineatul (4), la articolul 17 alineatul (1) și la articolele 22-26, 112, 116 și 125 se aplică prin analogie procedurii speciale de înregistrare simplificate pentru medicamente homeopate, cu excepția dovedirii eficacității terapeutice.

O cerere pentru procedura specială de înregistrare simplificată se poate referi la o serie de medicamente derivate din aceeași sușă sau aceleași sușe homeopate. Pentru a demonstra, în special, calitatea farmaceutică și omogenitatea loturilor de fabricație a produselor în cauză, cererea este însoțită de următoarele documente:

(1) Medicamentele homeopate, altele decât cele menționate la articolul 14 alineatul (1), se autorizează și se etichetează în conformitate cu ►M4 articolele 8, 10, 10a, 10b, 10c și 11 ◄ .

(2) Un stat membru poate introduce sau menține pe teritoriul său norme speciale pentru ►M4 teste preclinice ◄ și studiile clinice ale medicamentelor homeopate, altele decât cele menționate la articolul 14 alineatul (1), în conformitate cu principiile și caracteristicile homeopatiei practicate în statul membru respectiv.

În acest caz, statul membru în cauză comunică Comisiei normele speciale în vigoare.

(3) Dispozițiile titlului IX se aplică medicamentelor homeopate, cu excepția acelora menționate la articolul 14 alineatul (1).

(1) Prin prezentul articol se stabilește o procedură simplificată de înregistrare (denumită în continuare „înregistrare pe baza folosirii tradiționale”) pentru medicamentele din plante care îndeplinesc toate criteriile menționate mai jos:

(2) Sub rezerva articolului 1 alineatul (30), prezența în medicamentul din plante a vitaminelor sau mineralelor a căror siguranță este atestată de existența unor dovezi solid documentate, nu exclude posibilitatea ca produsul să fie eligibil pentru înregistrare în conformitate cu alineatul (1), cu condiția ca acțiunea vitaminelor sau a mineralelor să fie accesorie acțiunii ingredientelor active din plante care privește indicația (indicațiile) specificată(e).

(3) În orice caz, în situațiile în care autoritățile competente consideră că un medicament tradițional din plante îndeplinește criteriile de autorizare în conformitate cu articolul 6 sau de înregistrare în conformitate cu articolul 14, dispozițiile prezentului capitol nu se aplică.

(2) Pentru a obține o înregistrare pe baza utilizării tradiționale, solicitantul depune o cerere la autoritatea competentă din statul membru în cauză.

Anexa I se aplică prin analogie tuturor informațiilor și documentelor menționate la litera (a).

(2) Un produs corespondent, după cum se prevede la alineatul (1) litera (c), se caracterizează prin faptul că are aceleași ingrediente active, indiferent de excipienții utilizați, același scop sau un scop similar, concentrație și posologie echivalente și o cale de administrare identică sau similară cu cea a medicamentului pentru care s-a depus cererea.

(3) Cerința de a dovedi folosirea în scopuri medicinale pe parcursul unei perioade de 30 de ani, menționată la alineatul (1) litera (c), este îndeplinită chiar dacă produsul nu a fost introdus pe piață în baza unei autorizații specifice. Aceasta este, de asemenea, îndeplinită în cazul în care numărul sau cantitatea ingredientelor medicamentului au fost reduse pe parcursul perioadei respective.

(4) În cazul în care produsul a fost folosit în Comunitate pe parcursul unei perioade mai mici de 15 ani, dar este, cu toate acestea, eligibil pentru înregistrarea simplificată, statul membru unde s-a depus cererea de înregistrare pe baza utilizării tradiționale va înainta produsul Comitetului pentru medicamente din plante. Statul membru depune documentația relevantă în sprijinul acestei comunicări.

Comitetul analizează dacă au fost îndeplinite în întregime celelalte criterii pentru înregistrarea simplificată prevăzute la articolul 16a. În cazul în care comitetul consideră că acest lucru este posibil, stabilește monografia comunitară a plantelor menționată la articolul 16h alineatul (3), de care statul membru ține seama atunci când ia decizia definitivă.

(1) Fără a aduce atingere articolului 16h alineatul (1), capitolul 4 din titlul III se aplică prin analogie tuturor înregistrărilor acordate în conformitate cu articolul 16a, cu condiția ca:

(2) Pentru alte medicamente din plante prevăzute la articolul 16a, la evaluarea unei cereri de înregistrare în baza utilizării tradiționale, fiecare stat membru ține seama în mod corespunzător de înregistrările acordate de alt stat membru în conformitate cu prezentul capitol.

(1) Înregistrarea în baza utilizării tradiționale se refuză în cazul în care cererea nu respectă articolele 16a, 16b sau 16c sau în cazul în care este îndeplinită cel puțin una dintre următoarele condiții:

(2) Autoritățile competente din statele membre notifică solicitantului, Comisiei și oricărei autorități competente care solicită acest lucru, orice decizie pe care o iau de a refuza înregistrarea în baza folosirii tradiționale și motivele acestui refuz.

(1) O listă a substanțelor din plante, preparatelor din plante și a combinațiilor acestora în vederea folosirii în medicamentele tradiționale din plante, se stabilește în conformitate cu procedura prevăzută la articolul 121 alineatul (2). Lista conține, în ceea ce privește fiecare substanță din plante, indicația, concentrația specificată și posologia, calea de administrare, precum și orice alte informații necesare pentru folosirea în siguranță a substanței din plante ca medicament tradițional.

(2) În cazul în care o cerere de înregistrare în baza folosirii tradiționale are legătură cu o substanță din plante, cu un preparat din plante sau o combinație a acestora aflat(ă) pe lista prevăzută în alineatul (1), nu este necesar să se furnizeze datele prevăzute la articolul 16c, alineatul (1) literele (b), (c) și (d). Articolul 16e alineatul (1) literele (c) și (d) nu se aplică.

(3) În cazul în care o substanță din plante, un preparat din plante sau o combinație a acestora nu mai este inclus(ă) pe lista prevăzută la alineatul (1), înregistrările în baza alineatului (2) pentru medicamentele din plante care conțin această substanță se revocă, cu excepția cazului în care informațiile și documentele prevăzute la articolul 16c alineatul (1) se depun în decurs de trei luni.

(1) Articolele 3 alineatele (1) și (2), articolul 4 alineatul (4), articolul 6 alineatul (1), articolul 12, articolul 17 alineatul (1), articolele 19, 20, 23, 24, 25, 40-52, 70-85, 101-108, articolul 111 alineatele (1) și (3), articolele 112, 116-118, 122, 123, 125, articolul 126 al doilea paragraf și articolul 127 din prezenta directivă, precum și Directiva 91/356/CEE ( 28 ) a Comisiei se aplică, prin analogie, înregistrării în baza utilizării tradiționale acordate în temeiul prezentului capitol.

(2) Pe lângă cerințele de la articolele 54-65, orice etichetă și prospect de utilizare din ambalaj conțin o declarație în care se precizează faptul că:

Un stat membru poate solicita ca eticheta și prospectul însoțitor să precizeze și natura tradiției în cauză.

(3) În plus față de cerințele articolelor 86-99, orice reclamă pentru un medicament înregistrat în temeiul prezentului capitol, conține următoarea declarație: Medicament tradițional din plante care se utilizează potrivit indicației (indicațiilor) specificate exclusiv pe baza unei utilizări îndelungate.

(1) Prin prezentul articol se instituie Comitetul pentru medicamente din plante. Acest comitet face parte din Agenție și are următoarele competențe:

De asemenea, Comitetul pentru medicamente din plante duce la îndeplinire orice altă sarcină care i se atribuie prin legislația comunitară.

Coordonarea corespunzătoare în cadrul Comitetului pentru medicamente de uz uman este asigurată printr-o procedură care urmează să fie stabilită de către directorul executiv al Agenției în conformitate cu articolul 57 alineatul (2) din Regulamentul (CEE) nr. 2309/93.

(2) Fiecare stat membru numește, pentru un termen de trei ani care poate fi reînnoit, un membru și un supleant în cadrul Comitetului pentru medicamente din plante.

Supleanții îi reprezintă pe membri în absența acestora și votează în numele lor. Membrii și supleanții sunt aleși pentru rolul și experiența lor în evaluarea medicamentelor din plante și reprezintă autoritățile naționale competente.

Comitetul menționat mai poate coopta maximum cinci membri suplimentari, aleși pe baza experienței lor științifice specifice. Acești membri sunt numiți pe un termen de trei ani care poate fi reînnoit și nu au supleanți.

În vederea cooptării unor astfel de membri, comitetul menționat stabilește competența științifică complementară specifică a membrului sau membrilor (suplimentari). Membrii cooptați sunt aleși dintre experții nominalizați de statele membre sau de Agenție.

Membrii comitetului menționat pot fi însoțiți de experți în domenii științifice și tehnice specifice.

(3) Comitetul pentru medicamente din plante întocmește monografii comunitare ale plantelor, pentru medicamentele din plante, în vederea aplicării articolului 10 alineatul (1) litera (a) punctul (ii), precum și pentru medicamentele tradiționale din plante. Comitetul menționat mai sus îndeplinește și alte responsabilități care îi sunt conferite prin dispozițiile prezentului capitol și prin alte legi comunitare.

Atunci când se întocmesc monografii comunitare ale plantelor în înțelesul prezentului alineat, acestea sunt luate în considerare de către statele membre în momentul analizării unei cereri. În cazul în care nu s-a întocmit încă nici o monografie comunitară de acest fel, se poate face referire la alte monografii, publicații sau date adecvate.

Atunci când se întocmesc noi monografii comunitare ale plantelor, titularul înregistrării analizează dacă este necesară modificarea corespunzătoare a dosarului de înregistrare. Titularul înregistrării notifică orice modificare de acest fel autorității competente din statul membru în cauză.

(4) Dispozițiile generale ale Regulamentului (CEE) nr. 2309/93 referitoare la Comitetul pentru medicamente de uz uman se aplică, prin analogie, Comitetului pentru medicamente din plante.

Înainte de 30 aprilie 2007, Comisia înaintează un raport Parlamentului European și Consiliului cu privire la aplicarea dispozițiilor prezentului capitol. Raportul include o evaluare a posibilei extinderi a înregistrării în baza folosirii tradiționale la alte categorii de medicamente.

(1) Statele membre iau toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că procedura de acordare a autorizației de introducere pe piață pentru un medicament se încheie în termen de maximum 210 zile de la depunerea unei cereri valabile.

Cererile pentru autorizațiile de introducere pe piață a aceluiași medicament în două sau mai multe state membre se depun în conformitate cu articolele 27 – 39.

(2) În cazul în care un stat membru constată că o altă cerere de autorizație de introducere pe piață pentru același medicament este examinată într-un alt stat membru, statul membru respectiv refuză evaluarea cererii și îl informează pe solicitant că se aplică articolele 27 – 39.

În cazul în care un stat membru este informat în conformitate cu articolul 8 alineatul (3) litera (l) că un alt stat membru a autorizat un medicament care face obiectul unei cereri de autorizație de introducere pe piață în statul membru respectiv, acesta respinge cererea, cu excepția cazului în care aceasta a fost depusă în conformitate cu articolele 27 – 39.

În vederea examinării cererii prezentate în conformitate cu ►M4 articolele 8, 10, 10a, 10b și 10c ◄ , autoritatea competentă a statului membru:

(1) La eliberarea autorizației de introducere pe piață, autoritățile competente ale statului membru în cauză îl informează pe titular cu privire la rezumatul autorizat al caracteristicilor produsului.

(2) Autoritățile competente iau toate măsurile necesare pentru a se asigura că informațiile prezentate în rezumat sunt conforme cu cele acceptate la eliberarea autorizației de introducere pe piață sau ulterior.

(3) Autoritățile competente fac publică fără întârziere autorizația de introducere pe piață împreună cu rezumatul caracteristicilor de produs pentru fiecare medicament pe care l-au autorizat.

(4) Autoritățile competente întocmesc un raport de evaluare și comentarii cu privire la dosar, în ceea ce privește rezultatele testelor farmaceutice și preclinice și ale studiilor clinice ale medicamentului în cauză. Raportul de evaluare se actualizează ori de câte ori devin disponibile noi informații, care sunt importante pentru evaluarea calității, siguranței sau eficienței respectivului medicament.

Autoritățile competente fac public fără întârziere raportul de evaluare, împreună cu motivele care justifică avizul, după eliminarea tuturor informațiilor care prezintă caracter de confidențialitate comercială. Justificarea se prezintă separat pentru fiecare indicație menționată în cererea de autorizare.

În situații excepționale și în urma consultării cu solicitantul, autorizația poate fi acordată sub rezerva obligației impuse solicitantului de a îndeplini anumite condiții, în special privind siguranța medicamentului, informarea autorităților competente cu privire la orice incident legat de utilizarea sa și măsurile care trebuie adoptate. Această autorizație nu poate fi acordată decât pentru motive obiective și verificabile și trebuie să aibă la bază unul dintre motivele prevăzute la anexa I. Menținerea autorizației este legată de reevaluarea anuală a acestor condiții. Lista condițiilor se face publică fără întârziere, împreună cu termenele și datele de îndeplinire.

După eliberarea unei autorizații, titularul autorizației trebuie, în ceea ce privește metodele de fabricație și control prevăzute la articolul 8 alineatul (3) literele (d) și (h), să țină seama de progresul științific și tehnic și să introducă toate modificările necesare pentru a face posibile fabricația și controlul medicamentului prin metode științifice general acceptate.

Aceste modificări se prezintă, pentru aprobare, autorității competente din statul membru în cauză.

Titularul autorizației comunică de îndată autorității competente toate informațiile noi care ar putea atrage după sine modificarea datelor sau a documentelor menționate la articolele 8 alineatul (3), 10, 10a, 10b și 11 sau la articolul 32 alineatul (5) sau la anexa I.

În special, acesta comunică de îndată autorității competente orice interdicție sau restricție impusă de autoritățile competente din orice țară în care este introdus pe piață medicamentul de uz uman și orice alte informații noi care ar putea influența evaluarea beneficiilor și riscurilor respectivului medicament de uz uman.

Pentru ca raportul beneficii/riscuri să poată fi evaluat în permanență, autoritatea competentă poate oricând să ceară titularului autorizației de introducere pe piață să comunice date care să demonstreze că raportul beneficii/riscuri rămâne favorabil.

După acordarea unei autorizații de introducere pe piață, titularul autorizației informează autoritatea competentă din statul membru care a acordat autorizația cu privire la data efectivă a introducerii pe piață medicamentului de uz uman în acel stat membru, ținând seama de diferitele forme de prezentare autorizate.

Titularul notifică, de asemenea, autorității competente dacă produsul încetează să mai fie introdus pe piața statului membru respectiv, în mod temporar sau permanent. Această notificare se face, cu excepția situațiilor excepționale, cu cel puțin două luni înaintea întreruperii introducerii pe piață a produsului.

La cererea autorității competente, în special în contextul farmacovigilenței, titularul autorizației de introducere pe piață îi furnizează acesteia toate datele referitoare la volumul vânzărilor produsului, precum și orice informație pe care o deține în legătură cu cantitățile prescrise.

(1) Fără să aducă atingere alineatelor (4) și (5), autorizația de introducere pe piață este valabilă timp de cinci ani.

(2) Autorizația de introducere pe piață poate fi reînnoită după cinci ani pe baza unei reevaluări a raportului beneficii/riscuri de către autoritatea competentă a statului membru care a acordat autorizația.

În acest scop, titularul autorizației de introducere pe piață pune la dispoziția autorității competente o versiune consolidată a dosarului în ceea ce privește calitatea, siguranța și eficiența, inclusiv toate modificările aduse după acordarea autorizației de introducere pe piață, cu cel puțin șase luni înainte ca autorizația să expire în conformitate cu alineatul (1).

(3) Odată reînnoită, autorizația de introducere pe piață este valabilă pe o perioadă nedeterminată, cu excepția cazului în care autoritatea competentă decide, din rațiuni justificate legate de farmacovigilență, să recurgă la o altă reînnoire pe o perioadă de cinci ani, în conformitate cu alineatul (2).

(4) Orice autorizație care în decurs de trei ani de la acordare nu este urmată de introducerea efectivă pe piață a medicamentului autorizat în statul membru care a acordat autorizația, devine caducă.

(5) În cazul în care un medicament introdus anterior pe piață în statul membru care a acordat autorizația nu mai este prezent pe piață în statul membru respectiv pe o perioadă de trei ani consecutiv, autorizația acordată pentru medicamentul respectiv devine caducă.

(6) Autoritatea competentă poate, în situații excepționale și din rațiuni de sănătate publică, să acorde derogări de la alineatele (4) și (5). Aceste derogări trebuie justificate temeinic.

Autorizația nu afectează răspunderea civilă și penală a producătorului și, după caz, a titularului autorizației de introducere pe piață.

(1) Se refuză acordarea autorizației de introducere pe piață în cazul în care, după verificarea datelor și a documentelor enumerate la articolele 8, 10, 10a, 10b și 10c, devine clar că:

(2) Se refuză acordarea autorizației și în cazul în care datele sau documentele prezentate în sprijinul cererii nu sunt conforme cu dispozițiile articolelor 8, 10, 10a, 10b și 10c.

(3) Solicitantul sau titularul autorizației de introducere pe piață își asumă responsabilitatea pentru corectitudinea documentelor și datelor prezentate.

(1) Se instituie un grup de coordonare pentru examinarea oricărei probleme legate de autorizația de introducere pe piață a unui medicament în două sau mai multe state membre în conformitate cu procedurile stabilite în prezentul capitol. Agenția asigură secretariatul acestui grup de coordonare.

(2) Grupul de coordonare este alcătuit dintr-un reprezentant al fiecărui stat membru numit pe o perioadă de trei ani, care se poate reînnoi. Membrii grupului de coordonare pot face demersuri pentru a fi însoțiți de experți.

(3) Grupul de coordonare își stabilește regulamentul de procedură, care intră în vigoare după ce Comisia a dat aviz favorabil. Regulamentul de procedură se publică.

(1) În vederea acordării unei autorizații de introducere pe piață pentru un medicament în mai mult decât un singur stat membru, solicitantul prezintă o cerere pe baza unui dosar identic în aceste state membre. Dosarul conține informațiile și documentele menționate la articolele 8, 10, 10a, 10b, 10c și 11. Documentele prezentate includ o listă a statelor membre vizate în cerere.

Solicitantul cere unuia dintre statele membre să acționeze în calitate de „stat membru de referință” și să elaboreze un raport de evaluare privind medicamentul, în conformitate cu alineatele (2) sau (3).

(2) În cazul în care medicamentul a primit deja o autorizație de introducere pe piață la data cererii, statele membre în cauză recunosc autorizația de introducere pe piață acordată de statul membru de referință. În acest scop, titularul autorizației de introducere pe piață solicită statului membru de referință fie să întocmească un raport de evaluare cu privire la medicament, fie, după caz, să actualizeze orice raport de evaluare deja existent. Statul membru de referință întocmește sau actualizează raportul de evaluare în termen de 90 de zile de la primirea unei cereri valabile. Raportul de evaluare împreună cu rezumatul aprobat al caracteristicilor produsului, eticheta și prospectul însoțitor sunt transmise statelor membre în cauză și solicitantului.

(3) În cazul în care medicamentul nu a primit autorizație până la data cererii, solicitantul îi cere statului membru de referință să întocmească un proiect de raport de evaluare, precum și proiecte ale rezumatului caracteristicilor produsului, ale etichetei și prospectului însoțitor. Statul membru de referință întocmește aceste proiecte în termen de 120 de zile de la primirea unei cereri valabile și le transmite statelor membre în cauză și solicitantului.

(4) În termen de 90 de zile de la primirea documentelor menționate la alineatele (2) și (3), statele membre în cauză aprobă raportul de evaluare, rezumatul caracteristicilor produsului, precum și eticheta și prospectul, informând statul membru de referință în consecință. Statul membru de referință constată acordul tuturor părților, închide procedura și îl informează pe solicitant în consecință.

(5) Fiecare stat membru în care s-a prezentat o cerere potrivit alineatului (1) adoptă o decizie în conformitate cu raportul de evaluare aprobat, rezumatul caracteristicilor produsului, precum și cu eticheta și prospectul însoțitor astfel aprobate, în termen de 30 de zile de la constatarea acordului.

(1) În cazul în care, în termenul stabilit la articolul 28 alineatul (4), un stat membru nu poate aproba raportul de evaluare, rezumatul caracteristicilor produsului, precum și eticheta și prospectul însoțitor din motive de risc major potențial pentru sănătatea publică, acesta își motivează poziția în mod detaliat și comunică motivele sale statului membru de referință, celorlalte state membre implicate și solicitantului. Elementele dezacordului sunt de îndată comunicate grupului de coordonare.

(2) Comisia adoptă orientări care definesc riscul major potențial pentru sănătatea publică.

(3) În cadrul grupului de coordonare, toate statele membre menționate la alineatul (1) depun toate eforturile pentru a se ajunge la un acord asupra măsurilor care trebuie întreprinse. Ele dau posibilitatea solicitantului să-și prezinte punctul de vedere oral sau în scris. În cazul în care, în termen de 60 de zile de la comunicarea elementelor de dezacord, statele membre ajung la un acord, statul membru de referință constată acordul, încheie procedura și îl informează pe solicitant în consecință. Se aplică articolul 28 alineatul (5).

(4) În cazul în care statele membre nu reușesc să ajungă la un acord în termenul de 60 de zile stabilit la alineatul (3), Agenția este informată de îndată în vederea aplicării procedurii prevăzute la articolele 32, 33 și 34. Agenției i se pune la dispoziție o descriere detaliată a problemelor în legătură cu care nu s-a putut ajunge la un acord și motivele acestui dezacord. Solicitantului i se pune la dispoziție o copie.

(5) De îndată ce solicitantul este informat că Agenția a fost sesizată în acest sens, acesta transmite de îndată Agenției o copie a informațiilor și documentelor menționate la articolul 28 alineatul (1) primul paragraf.

(6) În cazul prevăzut la alineatul (4), statele membre care au aprobat raportul de evaluare, proiectul de rezumat al caracteristicilor produsului, precum și eticheta și prospectul însoțitor ale statului membru de referință pot, la cererea solicitantului, să autorizeze medicamentul fără să mai aștepte rezultatul procedurii prevăzute la articolul 32. În acest caz, autorizația este acordată fără să aducă atingere rezultatului acestei proceduri.

(1) În cazul în care același medicament face obiectul a două sau mai multe cereri de autorizare de introducere pe piață, prezentate în conformitate cu articolele 8, 10, 10a, 10b, 10c și 11, și în cazul în care statele membre au adoptat decizii divergente privind autorizarea medicamentului, suspendarea sau retragerea acestuia, un stat membru, Comisia sau solicitantul ori titularul autorizației de introducere pe piață poate sesiza Comitetul pentru produse medicamentoase de uz uman, denumit în continuare „comitetul”, în vederea aplicării procedurii prevăzute la articolele 32, 33 și 34.

(2) Pentru a promova armonizarea autorizațiilor pentru medicamentele autorizate în Comunitate, statele membre transmit în fiecare an grupului de coordonare o listă de medicamente pentru care ar trebui întocmit un rezumat armonizat al caracteristicilor produsului.

Grupul de coordonare definitivează lista, ținând seama de propunerile prezentate de toate statele membre și transmite această listă Comisiei.

Comisia sau un stat membru, în acord cu Agenția și luând în considerare opiniile părților interesate, poate prezenta comitetului aceste produse, în conformitate cu alineatul (1).

(1) În cazuri speciale, prezentând interes pentru Comunitate, statele membre, Comisia sau solicitantul ori titularul autorizației de introducere pe piață sesizează comitetul în vederea aplicării procedurii prevăzute la articolele 32, 33 și 34 înainte de adoptarea unei decizii privind o cerere de autorizare a introducerii pe piață sau a suspendării ori retragerii unei autorizații ori cu privire la orice modificare a condițiilor de autorizare a introducerii pe piață care apare necesară, în special pentru a ține seama de informațiile culese conform titlului IX.

Statul membru în cauză sau Comisia identifică în mod clar chestiunea care este supusă atenției Comitetului și îl informează pe solicitant sau pe titularul autorizației de introducere pe piață.

Statul membru și solicitantul sau titularul autorizației de introducere pe piață transmit Comitetului toate informațiile disponibile referitoare la subiectul în cauză.

(2) În cazul în care sesizarea transmisă comitetului privește o grupă de medicamente sau o clasă terapeutică, Agenția poate limita procedura la anumite părți specifice ale autorizației.

În acest caz, articolul 35 se aplică acestor medicamente numai în cazul în care au făcut obiectul procedurilor de autorizare prevăzute de prezentul capitol.

(1) În cazul în care se face trimitere la procedura prevăzută de prezentul articol, comitetul examinează problema respectivă și emite un aviz motivat în termen de 60 de zile de la data la care a fost sesizat.

Cu toate acestea, în cazurile prezentate comitetului în conformitate cu articolele 30 și 31, comitetul poate prelungi această perioadă cu o perioadă suplimentară de până la 90 de zile, luând în considerare opiniile solicitanților sau ale titularilor autorizației de introducere pe piață în cauză.

În caz de urgență și la propunerea președintelui, comitetul poate conveni asupra unui termen mai scurt.

(2) În vederea examinării subiectului, comitetul numește pe unul dintre membrii săi pentru a acționa în calitate de raportor. Comitetul poate, de asemenea, numi experți independenți pentru a primi consultanță privind chestiuni specifice. La numirea experților, comitetul le stabilește sarcinile și specifică termenul de realizare a acestora.

(3) Înainte de emiterea avizului, comitetul oferă solicitantului sau titularului autorizației de introducere pe piață posibilitatea de a prezenta explicații verbale sau scrise, într-un termen pe care îl precizează.

Avizul comitetului este însoțit de un proiect de rezumat al caracteristicilor produsului și de un proiect al textelor pentru etichetă și prospect.

După caz, comitetul poate invita orice altă persoană să furnizeze informații asupra subiectului care i-a fost prezentat.

Comitetul poate suspenda termenele menționate la alineatul (1) pentru a-i permite solicitantului sau titularului autorizației de introducere pe piață să-și pregătească explicațiile.

(4) Agenția informează de îndată solicitantul sau titularul autorizației de introducere pe piață în cazul în care avizul comitetului susține că:

În termen de 15 zile de la primirea avizului, solicitantul sau titularul autorizației de introducere pe piață poate notifica Agenția în scris cu privire la intenția sa de a cere o reexaminare a avizului. În acest caz, el transmite Agenției motivele detaliate ale cererii în termen de 60 de zile de la primirea avizului.

În termen de 60 de zile de la primirea motivelor care stau la baza solicitării, comitetul reexaminează avizul, în conformitate cu articolul 62 alineatul (1) al patrulea paragraf din Regulamentul (CE) nr. 726/2004. Concluziile se anexează la raportul de evaluare menționat la alineatul (5) al prezentului articol.

(5) În termen de 15 zile de la adoptare, Agenția transmite statelor membre avizul definitiv al comitetului, Comisiei și solicitantului sau titularului autorizației de introducere pe piață, împreună cu un raport care prezintă evaluarea medicamentului și argumentele concluziei sale.

În cazul unui aviz în favoarea acordării sau menținerii autorizației de introducere pe piață a medicamentului respectiv, se anexează la aviz următoarele documente:

În termen de ►M4 15 zile ◄ de la primirea avizului, Comisia elaborează un proiect al deciziei care urmează să fie luată cu privire la cerere, luând în considerare legislația comunitară.

În cazul unui proiect de decizie care prevede acordarea autorizației de introducere pe piață, se anexează documentele menționate la ►M4 articolul 32 alineatul (5) al doilea paragraf ◄ .

În cazul în care, în mod excepțional, proiectul de decizie nu este conform cu avizul agenției, Comisia anexează, de asemenea, o explicație detaliată a motivelor care justifică aceste diferențe.

(1) Comisia adoptă o decizie finală în conformitate cu procedura prevăzută la articolul 121 alineatul (3), în termen de 15 zile de la încheierea acesteia.

(2) Regulamentul de procedură al Comitetului permanent instituit în conformitate cu articolul 121 alineatul (1) se adaptează pentru a ține seama de sarcinile care îi revin în conformitate cu prezentul capitol.

În cazul în care, în opinia Comisiei, observațiile scrise ale unui stat membru ridică noi chestiuni importante de ordin științific sau tehnic, care nu au fost abordate în avizul emis de Agenție, președintele suspendă procedura și trimite cererea înapoi la Agenție spre examinare suplimentară.

Dispozițiile necesare punerii în aplicare a prezentului alineat sunt adoptate de Comisie în conformitate cu procedura prevăzută la articolul 121 alineatul (2).

(3) Decizia menționată la alineatul (1) se adresează tuturor statelor membre și se transmite spre informare titularului autorizației de introducere pe piață sau solicitantului. Statele membre în cauză și statul membru de referință acordă sau retrag autorizația de introducere pe piață ori modifică, după caz, condițiile de autorizare în măsura necesară pentru a se conforma deciziei, în termen de 30 de zile de la notificare și fac o trimitere în acest sens. Statele membre informează Comisia și Agenția despre aceasta.

(1) Orice cerere a titularului unei autorizații de introducere pe piață pentru modificarea unei autorizații de introducere pe piață care a fost acordată în conformitate cu dispozițiile prezentului capitol se înaintează tuturor statelor membre care au autorizat anterior medicamentul în cauză.

Comisia adoptă, prin consultare cu agenția, măsurile necesare pentru examinarea modificărilor termenilor unei autorizații de introducere pe piață.

Comisia adoptă aceste măsuri sub forma unui regulament de punere în aplicare. Măsura respectivă, destinată să modifice elemente neesențiale ale prezentei directive, prin completarea acesteia, se adoptă în conformitate cu procedura de reglementare cu control menționată la articolul 121 alineatul (2a).

(2) În caz de arbitraj supus Comisiei, se aplică procedura stabilită la articolele 32, 33 și 34, în funcție de modificările făcute autorizației de introducere pe piață.

(1) În cazul în care un stat membru consideră că pentru protecția sănătății publice este necesară modificarea unei autorizații de introducere pe piață care a fost acordată în conformitate cu dispozițiile prezentului capitol sau suspendarea sau retragerea acesteia, agenția este sesizată de îndată de către statul membru în cauză în vederea aplicării procedurilor stabilite la articolele 32, 33 și 34.

(2) Fără a aduce atingere dispozițiilor articolului 31, în situații excepționale în care adoptarea unor măsuri urgente este esențială pentru protejarea sănătății publice, până la adoptarea unei decizii definitive, un stat membru poate suspenda introducerea pe piață și utilizarea medicamentului în cauză pe teritoriul său. Statul membru informează Comisia și celelalte state membre cu privire la motivele acțiunii sale nu mai târziu de următoarea zi lucrătoare.

Articolele 35 și 36 se aplică, prin analogie, medicamentelor autorizate de statele membre în urma avizului comitetului emis în conformitate cu articolul 4 din Directiva 87/22/CEE, înainte de 1 ianuarie 1995.

(1) Agenția publică un raport anual cu privire la aplicarea procedurilor stabilite în prezentul capitol și îl înaintează Parlamentului European și Consiliului pentru informare.

(2) Cel puțin la fiecare zece ani, Comisia publică un raport privind experiența dobândită pe baza procedurilor descrise de prezentul capitol și propune orice modificări necesare pentru îmbunătățirea acestor proceduri. Comisia transmite acest raport Parlamentului European și Consiliului.

Articolul 29 alineatele (4), (5) și (6) și articolele 30 – 34 nu se aplică medicamentelor homeopatice menționate la articolul 14.

Articolele 28 – 34 nu se aplică medicamentelor homeopatice menționate la articolul 16 alineatul (2).

(1) Statele membre iau toate măsurile necesare pentru a se asigura că procesul de fabricație a medicamentelor pe teritoriul lor se efectuează numai pe baza unei autorizații. Această autorizație de fabricație este necesară chiar dacă medicamentele obținute sunt destinate exportului.

(2) Autorizația menționată la alineatul (1) este necesară atât pentru fabricația totală, cât și pentru cea parțială, precum și pentru diferite procese de dozare, ambalare sau prezentare.

Cu toate acestea, această autorizație nu este necesară pentru preparare, dozare, schimbare a ambalajului sau a formei de prezentare, atunci când aceste procese se efectuează numai în scopul livrării cu amănuntul de către farmaciștii în farmacii sau de către persoane autorizate în mod legal în statele membre să desfășoare astfel de activități.

(3) Autorizația menționată la alineatul (1) este necesară, de asemenea, și pentru importurile din țări terțe într-un stat membru; prezentul titlu și articolul 118 se aplică în același mod pentru astfel de importuri ca și pentru fabricație.

(4) Statele membre transmit Agenției o copie a autorizației prevăzute la alineatul (1). Agenția înregistrează informațiile respective în baza de date a Comunității prevăzută la articolul 111 alineatul (6).

Pentru a obține autorizația de fabricație, solicitantul trebuie să îndeplinească cel puțin următoarele condiții:

Solicitantul furnizează în cerere informații amănunțite în susținerea elementelor de mai sus.

(1) Autoritatea competentă a statului membru eliberează autorizația de fabricație numai după ce se asigură cu privire la exactitatea informațiilor furnizate în conformitate cu articolul 41, printr-o investigație efectuată de agenții acesteia.

(2) Pentru a se asigura de respectarea cerințelor menționate la articolul 41, acordarea autorizației poate fi condiționată de îndeplinirea anumitor obligații impuse fie la acordarea autorizației, fie la o dată ulterioară.

(3) Autorizația este valabilă numai pentru spațiile, medicamentele și formele farmaceutice specificate în cererea respectivă.

Statele membre iau toate măsurile necesare pentru a se asigura că termenul necesar pentru procedura de acordare a autorizației de fabricație să nu depășească 90 de zile de la data primirii cererii de către autoritatea competentă.

În cazul în care titularul unei autorizații de fabricație solicită o modificare a datelor menționate la articolul 41 primul paragraf literele (a) și (b), termenul necesar pentru procedura aferentă cererii respective nu depășește 30 de zile. În cazuri excepționale, termenul menționat poate fi prelungit la 90 de zile.

Autoritatea competentă a statului membru poate cere solicitantului informații suplimentare cu privire la datele furnizate în conformitate cu articolul 41 și la persoana calificată menționată la articolul 48; în cazul în care autoritatea competentă în cauză își exercită acest drept, aplicarea termenelor stabilite menționate la articolele 43 și 44 se suspendă până la furnizarea datelor suplimentare solicitate.

Titularul unei autorizații de fabricație are cel puțin următoarele obligații:

(1) În sensul prezentei directive, fabricarea de substanțe active folosite ca materii prime include atât fabricarea totală, cât și parțială sau importul unei substanțe active folosite ca materie primă definită la anexa I partea I punctul 3.2.1.1 litera (b), precum și diversele procedee de divizare, ambalare sau prezentare prealabile incorporării sale într-un medicament, inclusiv reambalarea sau reetichetarea, efectuate de un distribuitor de materii prime.

(2) Comisia este împuternicită să adapteze alineatul (1) pentru a ține seama de evoluțiile științifice și tehnice. Măsura respectivă, destinată să modifice elemente neesențiale ale prezentei directive, se adoptă în conformitate cu procedura de reglementare cu control menționată la articolul 121 alineatul (2a).

Principiile și ghidurile de bună practică de fabricație pentru medicamentele menționate la articolul 46 litera (f) se adoptă printr-o directivă. Măsura respectivă, destinată să modifice elemente neesențiale ale prezentei directive, prin completarea acesteia, se adoptă în conformitate cu procedura de reglementare cu control menționată la articolul 121 alineatul (2a).

Comisia publică orientări detaliate conforme cu aceste principii, a căror revizuire se realizează, dacă este necesar, pentru a ține seama de progresul științific și tehnic.

Principiile referitoare la buna practică de fabricație a substanțelor active folosite ca materii prime menționate la articolul 46 litera (f) se adoptă sub formă de orientări detaliate.

Comisia publică, de asemenea, orientări privind forma și conținutul autorizației menționate la articolul 40 alineatul (1), privind rapoartele prevăzute la articolul 111 alineatul (3) și privind forma și conținutul certificatului de bună practică de fabricație prevăzut la articolul 111 alineatul (5).

(1) Statele membre iau toate măsurile necesare pentru a se asigura că titularul autorizației de fabricație dispune în permanență și în mod continuu de serviciile cel puțin ale unei persoane calificate, în conformitate cu condițiile stabilite la articolul 49, care îndeplinește, în special, îndatoririle specificate la articolul 51.

(2) În cazul în care titularul autorizației îndeplinește personal condițiile stabilite la articolul 49, acesta își poate asuma responsabilitatea menționată la alineatul (1).

(1) Statele membre se asigură că persoana calificată menționată la articolul 48 îndeplinește condițiile ►M4 ————— ◄ de calificare stabilite la alineatele (2) și (3).

(2) O persoană calificată trebuie să dețină o diplomă, un certificat sau alt titlu de calificare oficiale, acordate la absolvirea unui ciclu de studii universitare sau a unui ciclu recunoscut ca echivalent de către statul membru în cauză, care să cuprindă o perioadă de cel puțin patru ani de studii teoretice și practice în una dintre următoarele discipline științifice: farmacie, medicină, medicină veterinară, chimie, chimie farmaceutică și tehnologie farmaceutică, biologie.

Cu toate acestea, este recunoscută și o durată minimă de studii universitare de trei ani și jumătate, cu condiția ca acest ciclu de studii să fie urmat de o perioadă de formare teoretică și practică cu durata minimă de un an, care să includă și o perioadă de formare de cel puțin șase luni într-o farmacie de circuit deschis, coroborate de un examen de nivel universitar.

În cazul în care într-un stat membru coexistă două cicluri de studii universitare sau două cicluri recunoscute ca fiind echivalente de către stat și în cazul în care unul dintre acestea durează patru ani și celălalt trei ani, se consideră că diploma, certificatul sau orice alt titlu de calificare oficial sau recunoscut ca echivalent, acordate la absolvirea ciclului de studii de trei ani, îndeplinesc condițiile referitoare la durată menționate în al doilea paragraf, cu condiția ca diplomele, certificatele sau alte titluri de calificare oficiale, acordate la absolvirea ambelor tipuri de cursuri, să fie recunoscute ca echivalente de către statul în cauză.

Ciclul de studii include studii teoretice și practice în cel puțin următoarele discipline fundamentale:

Studiile în aceste discipline ar trebuie să fie structurate în așa fel încât să permită persoanei în cauză să îndeplinească obligațiile specificate la articolul 51.

În măsura în care anumite diplome, certificate sau alte titluri de calificare oficiale, menționate în primul paragraf, nu îndeplinesc criteriile stabilite în prezentul alineat, autoritatea competentă a statului membru se asigură că persoana în cauză prezintă dovezi care să ateste că posedă cunoștințe adecvate în disciplinele respective.

(3) Persoana calificată trebuie să fi acumulat o experiență practică de cel puțin doi ani în una sau mai multe întreprinderi autorizate pentru fabricarea medicamentelor, în activități de analiză calitativă a medicamentelor și de analiză cantitativă a substanțelor active, precum și în activități de testare și control necesare pentru asigurarea calității medicamentelor.

Durata experienței practice se poate reduce cu un an în cazul în care durata ciclului universitar este de cel puțin cinci ani, și cu un an și jumătate în cazul în care durata ciclului este de cel puțin șase ani.

(1) O persoană care, din momentul aplicării Directivei 75/319/CEE, desfășoară, într-un stat membru, activitățile persoanei menționate la articolul 48, fără a îndeplini dispozițiile articolului 49, poate continua să desfășoare aceste activități ►M4 în cadrul Comunității ◄ .

(2) Titularul unei diplome, al unui certificat sau al altui titlu de calificare oficială acordate la absolvirea unui ciclu de studii universitare sau a unui ciclu recunoscut ca echivalent de către statul membru în cauză, într-o disciplină științifică care să îi permită să desfășoare activitățile persoanei menționate la articolul 48 în conformitate cu legislația statului în cauză, poate, în cazul în care și-a început studiile respective înainte de 21 mai 1975, să fie considerat calificat să efectueze în statul respectiv sarcinile persoanei menționate la articolul 48, cu condiția să fi desfășurat în prealabil, înainte de 21 mai 1985, timp de cel puțin doi ani, în una sau mai multe dintre întreprinderile autorizate pentru fabricație, activitățile următoare: supravegherea producției sau și/sau analiza calitativă și cantitativă a substanțelor active, precum și, testele și controalele necesare pentru asigurarea calității medicamentelor, sub directa autoritate a persoanei menționate la articolul 48.

În cazul în care persoana în cauză a acumulat experiența practică menționată în primul paragraf înainte de 21 mai 1965, este necesar să efectueze încă un an de experiență practică, în conformitate cu condițiile menționate în primul paragraf, și chiar înainte de desfășurarea acestor activități.

(1) Statele membre iau toate măsurile necesare pentru a se asigura că persoana calificată menționată la articolul 48, fără a se aduce atingere relației acesteia cu titularul autorizației de fabricație, este responsabilă, în contextul procedurilor menționate la articolul 52, pentru următoarele:

Loturile de medicamente care au fost supuse acestor controale într-un stat membru și sunt însoțite de rapoarte de control semnate de persoana calificată sunt exceptate de la controale în cazul în care sunt comercializate într-un alt stat membru.

(2) Pentru medicamentele importate dintr-o țară terță, în cazul în care au fost încheiate acorduri corespunzătoare între Comunitate și țara exportatoare prin care să se asigure că producătorul de medicamente aplică standarde de bună practică de fabricație cel puțin echivalente cu cele stabilite de Comunitate și că au fost efectuate în țara exportatoare controalele menționate la alineatul (1) primul paragraf litera (b), persoana calificată poate fi absolvită de responsabilitatea de a efectua aceste controale.

(3) În toate situațiile, în special în cazul în care medicamentele sunt livrate pentru vânzare, persoana calificată trebuie să consemneze într-un registru sau într-un document echivalent prevăzut în acest scop că fiecare lot de fabricație satisface dispozițiile prezentului articol; registrul sau documentul echivalent menționat trebuie actualizat pe măsură ce se îndeplinesc noi operații și trebuie să rămână la dispoziția agenților autorității competente pe perioada specificată de dispozițiile statului membru în cauză, dar, în orice caz, nu mai puțin de cinci ani.

Statele membre se asigură că sarcinile persoanelor calificate menționate la articolul 48 sunt îndeplinite prin mijloace administrative corespunzătoare sau prin supunerea acestor persoane unui cod profesional de conduită.

Statele membre pot prevedea suspendarea temporară a unei astfel de persoane la începerea unor proceduri administrative sau disciplinare împotriva acesteia motivate de neîndeplinirea obligațiilor care îi revin.

Dispozițiile prezentului titlu se aplică, de asemenea, medicamentelor homeopate.

Pe ambalajul exterior al medicamentelor sau, în cazul în care nu există ambalaj exterior, pe ambalajul direct trebuie să figureze informațiile următoare:

(1) Pe ambalajele directe, cu excepția celor prevăzute la alineatele (2) și (3), trebuie să fie înscrise informațiile prevăzute ►M4 la articolul 54 ◄ .

(2) Atunci când sunt introduse în ambalaje exterioare în conformitate cu cerințele prevăzute la articolele 54 și 62, pe ambalajele directe sub formă de blistere trebuie să fie înscrise cel puțin următoarele informații:

(3) Pe ambalajele directe de dimensiuni mici, pe care nu pot fi menționate informațiile prevăzute la articolele 54 și 62, trebuie să fie înscrise cel puțin următoarele informații:

Informațiile prevăzute la articolele 54, 55 și 62 trebuie să fie ușor de citit și de înțeles și rezistente la ștergere.

Denumirea medicamentului, prevăzută la articolul 54 litera (a), trebuie să figureze pe ambalaj și în format Braille. Titularul autorizației de introducere pe piață ia măsuri pentru ca prospectul însoțitor să fie disponibil, la cererea organizațiilor de pacienți, în formate adecvate pentru nevăzători și cei cu vederea afectată parțial.

Fără a aduce atingere articolului 60, statele membre pot cere utilizarea anumitor forme de etichetare a medicamentului care să permită indicarea:

Pentru medicamentele autorizate în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004, statele membre respectă, la aplicarea prezentului articol, indicațiile detaliate la care se face referire la articolul 65 din prezenta directivă.

Includerea unui prospect în ambalajul tuturor medicamentelor este obligatorie, cu excepția cazului în care toate informațiile cerute la articolele 59 și 62 figurează direct pe ambalajul exterior sau pe ambalajul direct.

(1) Prospectul însoțitor se elaborează în conformitate cu rezumatul caracteristicilor produsului; acesta cuprinde, în următoarea ordine:

(3) Prospectul însoțitor reflectă rezultatele consultărilor cu grupurile țintă de pacienți, asigurându-se lizibilitatea, claritatea și ușurința folosirii.

Statele membre nu pot interzice sau împiedica introducerea pe piață a medicamentelor pe teritoriul lor din motive legate de etichetare sau prospect, dacă acestea sunt conforme cu cerințele prezentului titlu.

(1) Una sau mai multe machete ale ambalajului exterior și ale ambalajului direct al medicamentului, împreună cu proiectul prospectului însoțitor, se prezintă autorităților competente în materie de autorizare de introducere pe piață, în cazul în care autorizația de introducere pe piață este cerută. Rezultatele evaluărilor realizate în cooperare cu grupurile țintă de pacienți sunt de asemenea transmise autorității competente.

(2) Autoritatea competentă refuză autorizația de introducere pe piață în cazul în care etichetarea sau prospectul nu sunt conforme cu dispozițiile prezentului titlu sau în cazul în care nu sunt conforme cu informațiile enumerate în rezumatul caracteristicilor produsului.

(3) Toate propunerile de modificare a etichetării sau a prospectului reglementate de prezentul titlu și care nu se referă la rezumatul caracteristicilor produsului sunt prezentate autorităților competente pentru autorizarea introducerii pe piață. În cazul în care autoritățile competente nu se opun unei propuneri de modificare în termen de 90 de zile de la prezentarea cererii, solicitantul poate pune în aplicare modificarea.

(4) Faptul că autoritatea competentă nu refuză o autorizație de introducere pe piață în conformitate cu alineatul (2) sau o modificare a etichetării sau a prospectului în conformitate cu alineatul (3) nu aduce atingere răspunderii juridice generale a producătorului ►M4 și ◄ a titularului autorizației de introducere pe piață.

Ambalajul exterior și prospectul pot include simboluri sau pictograme având drept scop clarificarea anumitor informații menționate la articolul 54 și la articolul 59 alineatul (1), precum și alte informații compatibile cu rezumatul caracteristicilor produsului care sunt utile ►M4 pentru pacient ◄ cu excluderea oricărui element de natură publicitară.

(1) Informațiile care trebuie conținute în etichetare enumerate la articolele 54, 59 și 62 trebuie să fie redactate în limba sau limbile oficiale ale statului membru pe a cărui piață este introdus produsul.

Primul paragraf nu împiedică inscripționarea acestor informații în mai multe limbi, cu condiția ca în toate limbile utilizate să apară aceleași informații.

În cazul anumitor medicamente orfane, ca urmare a unei cereri motivate, informațiile prevăzute la articolul 54 pot să fie furnizate doar într-una din limbile oficiale ale Comunității.

(2) Prospectul însoțitor trebuie redactat și conceput astfel încât să fie clar și inteligibil, permițând utilizatorilor să acționeze în mod corespunzător, după caz cu ajutorul profesioniștilor din domeniul sănătății. Prospectul trebuie să fie ușor lizibil în limba sau limbile oficiale ale statului membru unde medicamentul este introdus pe piață.

Primul paragraf nu împiedică tipărirea prospectului însoțitor în mai multe limbi, cu condiția ca aceleași informații să fie furnizate în toate limbile folosite.

(3) În cazul în care medicamentul nu este destinat să fie livrat direct pacientului, autoritățile competente pot acorda o derogare de la obligația ca anumite informații să apară pe etichetă și în prospect și ca prospectul să fie în limba sau limbile oficiale ale statului membru în care produsul este introdus pe piață.

În cazul în care nu sunt respectate dispozițiile prezentului titlu, iar o comunicare adresată persoanei în cauză a rămas fără efect, autoritățile competente din statele membre pot suspenda autorizația de introducere pe piață, până când etichetarea și prospectul medicamentului în cauză se conformează cu cerințele prezentului titlu.

Comisia, în consultare cu statele membre și părțile în cauză, elaborează și publică indicații detaliate privind în special:

(1) Cutia exterioară și recipientul medicamentelor care conțin radionuclizi trebuie să fie etichetate în conformitate cu reglementările pentru transportul în siguranță al materialelor radioactive stabilite de Agenția Internațională pentru Energia Atomică. De asemenea, etichetarea trebuie să fie conformă cu dispozițiile stabilite la alineatele (2) și (3).

(2) Eticheta de pe ecranul protector trebuie să includă informațiile menționate la articolul 54. De asemenea, eticheta de pe ecranul protector trebuie să explice în detaliu toate codificările utilizate pe flacon și să indice, după caz, pentru un moment și o dată anume, cantitatea de radioactivitate pe doză sau pe flacon și numărul de capsule sau, pentru lichide, numărul de mililitri din recipient.

Autoritatea competentă se asigură că în ambalajul produselor radiofarmaceutice, al generatorilor de radionuclizi, al truselor de radionuclizi sau al precursorilor radionuclidici este introdus un prospect detaliat cu instrucțiuni. Textul acestui prospect trebuie să fie elaborat în conformitate cu dispozițiile articolului 59. De asemenea, prospectul trebuie să includă orice precauții care trebuie să fie luate de către utilizator și pacient în cursul preparării și al administrării medicamentului, precum și precauții speciale pentru distrugerea ambalajelor și a conținutului neutilizat al acestuia.

Fără a aduce atingere dispozițiilor articolului 69, medicamentele homeopate trebuie să fie etichetate în conformitate cu dispozițiile prezentului titlu și să fie identificate printr-o mențiune pe etichetă a naturii lor homeopate într-o formă clară și lizibilă.

(1) Pe lângă menționarea clară a cuvintelor „medicament homeopat”, eticheta și, după caz, prospectul medicamentelor prevăzute la articolul 14 alineatul (1) prezintă exclusiv următoarele informații:

(2) Fără a aduce atingere alineatului (1), statele membre pot cere utilizarea anumitor forme de etichetare pentru a indica:

(1) La acordarea unei autorizații de introducere pe piață, autoritățile competente specifică clasificarea medicamentului în:

(2) Autoritățile competente pot stabili subcategorii pentru medicamentele care se eliberează numai cu prescripție medicală. În acest caz, acestea fac trimitere la următoarea clasificare:

(1) Medicamentele se eliberează pe bază de prescripție medicală atunci când:

(2) În cazul în care statele membre prevăd subcategoria de medicamente care se eliberează pe bază de prescripție medicală specială, acestea iau în considerare următorii factori:

(3) În cazul în care statele membre prevăd subcategoria de medicamente care se eliberează pe bază de prescripție restrictivă, acestea iau în considerare următorii factori:

(4) O autoritate competentă poate deroga de la aplicarea alineatelor (1), (2) și (3) ținând seama de:

(5) În cazul în care o autoritate competentă nu clasifică medicamente în subcategoriile prevăzute la articolul 70 alineatul (2), aceasta trebuie să ia, cu toate acestea, în considerare criteriile prevăzute la alineatele (2) și (3) din prezentul articol atunci când stabilește dacă un medicament se încadrează în categoria medicamentelor care se eliberează numai pe bază de prescripție medicală.

Medicamentele care se eliberează fără prescripție medicală sunt cele care nu se încadrează la criteriile enumerate la articolul 71.

Autoritățile competente întocmesc o listă a medicamentelor care se eliberează, pe teritoriul lor, pe bază de prescripție medicală, specificând, după caz, categoria în care sunt clasificate. Autoritățile competente actualizează anual această listă.

În cazul în care se aduc la cunoștința autorităților competente elemente noi, acestea examinează și, după caz, modifică clasificarea unui medicament, aplicând criteriile enunțate la articolul 71.

În cazul în care modificarea clasificării unui medicament a fost autorizată pe bază de teste preclinice sau studii clinice semnificative, autoritatea competentă nu face trimitere la rezultatele acestor teste sau studii atunci când examinează o cerere provenind de la un alt solicitant sau titular de autorizație de introducere pe piață în vederea modificării clasificării aceleiași substanțe timp de un an de la data autorizării modificării inițiale.

În fiecare an, statele membre comunică Comisiei și celorlalte state membre modificările aduse listei menționate la articolul 73.

►M4 (1) ◄ Fără a aduce atingere articolului 6, statele membre iau toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că pe teritoriul lor sunt distribuite numai medicamente pentru care a fost acordată o autorizație de introducere pe piață în conformitate cu dreptul comunitar.

(2) În ceea ce privește activitățile de distribuție cu ridicata și de depozitare, medicamentele intră sub incidența unei autorizații de introducere pe piață acordate în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004 sau de autoritățile competente ale unui stat membru în conformitate cu prezenta directivă.

(3) Orice distribuitor care nu este titularul autorizației de introducere pe piață și care importă un medicament dintr-un alt stat membru notifică intenția sa de a importa titularului autorizației de introducere pe piață și autorității competente din statul membru în care produsul va fi importat. În cazul produselor pentru care nu s-a acordat autorizație în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004, notificarea către autoritatea competentă nu aduce atingere altor proceduri prevăzute de legislația acelui stat membru.

(1) Statele membre iau toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că distribuția angro de medicamente este condiționată de deținerea unei autorizații de a desfășura activitatea de distribuitor angro de medicamente care să precizeze locul pentru care este valabilă.

(2) În cazul în care persoanele autorizate sau abilitate să elibereze medicamente către populație pot, în conformitate cu dreptul intern, să desfășoare și activități de distribuție angro, aceste persoane trebuie să facă obiectul autorizării prevăzute la alineatul (1).

(3) Deținerea unei autorizații de fabricație include autorizarea de a distribui angro medicamentele la care face referire această autorizație. Deținerea unei autorizații de a desfășura activitatea de distribuție angro de medicamente nu îl exceptează pe titular de la obligația de a deține o autorizație de fabricație și de a se conforma condițiilor stabilite în acest sens, chiar și atunci când activitatea de fabricație sau cea de import este secundară.

(4) La cererea Comisiei sau a oricărui stat membru, statele membre furnizează toate informațiile corespunzătoare privind autorizațiile individuale pe care le-au acordat în conformitate cu alineatul (1).

(5) Verificările persoanelor autorizate să desfășoare activitatea de distribuție angro de medicamente și inspectarea locațiilor acestora se efectuează sub responsabilitatea statului membru care a acordat autorizația.

(6) Statul membru care a acordat autorizația menționată la alineatul (1) suspendă sau revocă această autorizație atunci când nu mai sunt îndeplinite condițiile de autorizare. Statul membru informează de îndată celelalte state membre și Comisia cu privire la aceasta.

(7) În cazul în care un stat membru consideră că o persoană care deține o autorizație acordată de alt stat membru în condițiile alineatului (1) nu îndeplinește sau nu mai îndeplinește condițiile de autorizare, acesta informează de îndată Comisia și celălalt stat membru implicat. Acesta din urmă ia măsurile necesare și informează Comisia și primul stat membru cu privire la deciziile luate și motivele acestor decizii.

Statele membre se asigură că timpul necesar pentru desfășurarea procedurii de examinare a cererii de autorizație de distribuție nu depășește 90 de zile de la data la care autoritatea competentă din statul membru în cauză primește cererea.

Autoritatea competentă îi poate cere solicitantului, în cazul în care este necesar, să furnizeze toate informațiile necesare privind condițiile de autorizare. În cazul în care autoritatea își exercită această opțiune, perioada prevăzută la primul paragraf este suspendată până la furnizarea datelor suplimentare necesare.

Pentru a obține autorizația de distribuție, solicitanții trebuie să îndeplinească următoarele cerințe minime:

Titularii autorizației de distribuție trebuie să îndeplinească următoarele cerințe minime:

Cu privire la furnizarea de medicamente farmaciștilor și persoanelor autorizate sau care au dreptul să livreze medicamente publicului, statele membre nu impun titularului unei autorizații de distribuție acordate de un alt stat membru nici o obligație, în special obligații de serviciu public, mai strictă decât cele impuse persoanelor pe care ele însele le-au autorizat să exercite activități echivalente.

Titularul autorizației de introducere pe piață a unui medicament și distribuitorii respectivului medicament introdus efectiv pe piață într-un stat membru asigură, în limita responsabilităților lor, aprovizionarea corespunzătoare și continuă cu acest medicament a farmaciilor și a persoanelor autorizate să livreze medicamente astfel încât nevoile pacienților din statul membru respectiv să fie satisfăcute.

Normele de punere în aplicare a prezentului articol ar trebui, de asemenea, să fie justificate de rațiuni de protecție a sănătății publice și să fie proporționale cu obiectivul acestei protecții, în conformitate cu normele tratatului, în special cele privind libera circulație a mărfurilor și concurența.

Pentru toate furnizările de medicamente către o persoană autorizată sau abilitată să elibereze medicamente către populație în statul membru în cauză, distribuitorul angro autorizat trebuie să anexeze un document care să indice:

Statele membre iau toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că persoanele autorizate sau abilitate să elibereze medicamente către populație sunt capabile să furnizeze informațiile necesare pentru trasabilitatea căii de distribuției a fiecărui medicament.

Dispozițiile prezentului titlu nu împiedică aplicarea unor condiții mai restrictive stabilite de statele membre pentru distribuția angro pe teritoriul lor de:

Comisia publică orientări privind buna practică de distribuție. În acest scop, ea consultă Comitetul pentru produse medicamentoase de uz uman și Comitetul farmaceutic, instituite prin Decizia 75/320/CEE a Consiliului ( 29 ).

(1) În sensul prezentului titlu, „publicitatea pentru medicamente” include orice formă de informare la domiciliu, prin contact direct, activități de prospectare sau de stimulare destinate să promoveze prescrierea, eliberarea, vânzarea sau consumul de medicamente; publicitatea pentru medicamente include în special:

(1) Statele membre interzic orice publicitate pentru un medicament pentru care nu a fost acordată o autorizație de introducere pe piață în conformitate cu dreptul comunitar.

(2) Toate elementele care compun publicitatea unui medicament trebuie să fie conforme cu informațiile enumerate în rezumatul caracteristicilor produsului.

(1) Statele membre interzic publicitatea destinată publicului larg având ca obiect medicamente care:

(2) Pot face obiectul publicității destinate publicului larg acele medicamente care prin compoziția și obiectivul lor sunt destinate și concepute a fi utilizate fără intervenția unui medic în ceea ce privește diagnosticul, prescrierea sau urmărirea tratamentului, la nevoie cu recomandarea farmacistului.

(3) Statele membre pot interzice pe teritoriul lor publicitatea destinată publicului larg privind medicamentele al căror cost poate fi rambursat.

(4) Interdicția prevăzută la alineatul (1) nu se aplică campaniilor de vaccinare efectuate de către societățile din domeniu și aprobate de autoritățile competente ale statelor membre.

(5) Interdicția prevăzută la alineatul (1) se aplică fără să aducă atingere articolului 14 din Directiva 89/552/CEE.

(6) Statele membre interzic distribuția directă de medicamente către public de către societățile din domeniu în scopuri promoționale.

În termen de trei ani de la intrarea în vigoare a Directivei 2004/726/CE, Comisia prezintă Parlamentului European și Consiliului, după consultarea organizațiilor de pacienți și de consumatori, a organizațiilor de medici și de farmaciști, a statelor membre și a altor părți interesate, un raport privind practicile actuale în domeniul comunicării de informații – în special pe Internet – și privind riscurile și avantajele acestora pentru pacienți.

După analizarea acestor date, Comisia formulează, după caz, propuneri privind o strategie de informare care să asigure o informare de calitate, obiectivă, fiabilă și nepublicitară cu privire la medicamente și la alte tratamente și abordează problema răspunderii sursei de informare.

(1) Fără a aduce atingere articolului 88, orice publicitate pentru un medicament destinată publicului larg trebuie:

(2) Statele membre pot decide că publicitatea destinată publicului larg cu privire la un medicament poate include, fără să aducă atingere dispozițiilor alineatului (1), numai denumirea medicamentului sau denumirea sa comună internațională, în cazul în care aceasta există, sau marca comercială a medicamentului, în cazul în care scopul urmărit este exclusiv acela de a-l ține în atenția publicului.

Publicitatea pentru un medicament destinată publicului larg nu trebuie să conțină nici un material care:

(1) Orice formă de publicitate pentru un medicament destinată persoanelor calificate să prescrie sau să elibereze astfel de produse trebuie să includă:

Statele membre pot, de asemenea, să impună ca această formă de publicitate să includă prețul de vânzare sau prețul orientativ al diferitelor forme de prezentare, precum și condițiile de compensare de către organismele de asigurări sociale.

(2) Statele membre pot decide că publicitatea cu privire la un medicament destinată persoanelor care au competența să prescrie sau să furnizeze astfel de produse poate include, fără să aducă atingere dispozițiilor alineatului (1), numai denumirea medicamentului sau denumirea sa comună internațională, în cazul în care aceasta există, sau marca comercială a medicamentului, în cazul în care scopul urmărit este exclusiv acela de a-l ține în atenția publicului.

(1) Orice documentație referitoare la un medicament care este prezentată în cadrul unei promovări a produsului respectiv destinată persoanelor calificate să îl prescrie sau să îl elibereze trebuie să includă cel puțin informațiile enumerate la articolul 91 alineatul (1) și să precizeze data la care documentația a fost redactată sau revizuită ultima oară.

(2) Toate informațiile cuprinse în documentația menționată la alineatul (1) trebuie să fie exacte, actualizate, verificabile și suficient de complete pentru a permite destinatarului să își formeze propria părere cu privire al calitatea terapeutică a medicamentului în cauză.

(3) Citatele, precum și tabelele și alte materiale ilustrative preluate din publicații medicale sau din alte lucrări științifice, în scopul de a fi utilizate în documentația menționată la alineatul (1), trebuie să fie reproduse cu fidelitate și cu indicarea exactă a sursei.

(1) Reprezentanții de vânzări medicali trebuie să fie pregătiți în mod adecvat de către societatea care îi angajează și trebuie să dețină suficiente cunoștințe științifice pentru a putea oferi informații precise și cât mai complete cu privire la medicamentele pe care le promovează.

(2) În cursul fiecărei vizite, reprezentanții de vânzări medicali trebuie să furnizeze persoanelor vizitate sau să le pună la dispoziție rezumatele caracteristicilor produsului pentru fiecare medicament pe care îl prezintă, împreună cu, în cazul în care legislația statului membru o permite, informații privind prețul și condițiile de compensare menționate la articolul 91 alineatul (1).

(3) Reprezentanții de vânzări medicali prezintă serviciului științific menționat la articolul 98 alineatul (1) orice informații cu privire la utilizarea medicamentelor pe care le promovează, cu referire în special la orice reacții adverse raportate acestora de persoanele pe care le vizitează.

(1) În cazul în care medicamentele sunt promovate unor persoane calificate să le prescrie sau să le elibereze, persoanelor în cauză nu li se pot furniza, oferi sau promite cadouri, avantaje pecuniare sau beneficii în natură, cu excepția cazului în care acestea au o valoare simbolică și sunt relevante pentru practica medicală sau farmaceutică.

(2) Ospitalitatea oferită la manifestările de promovare a medicamentelor este întotdeauna limitată strict la obiectivul principal și nu trebuie extinsă la alte persoane în afara profesioniștilor din domeniul sănătății.

(3) Persoanele calificate să prescrie sau să elibereze medicamente nu trebuie să solicite sau să accepte nici un stimulent interzis în temeiul alineatului (1) sau contrar alineatului (2).

(4) Măsurile în vigoare sau practicile comerciale din statele membre referitoare la prețuri, adaosuri și reduceri nu sunt afectate de alineatele (1), (2) și (3).

Dispozițiile articolului 94 alineatul (1) nu împiedică manifestarea ospitalității, în mod direct sau indirect, la evenimente cu caracter exclusiv profesional sau științific; această ospitalitate este întotdeauna limitată strict la obiectivul științific principal al evenimentului; ea nu trebuie extinsă la alte persoane în afara profesioniștilor din domeniul sănătății.

(1) Pot fi distribuite, în mod excepțional, mostre gratuite numai persoanelor calificate să le prescrie și în următoarele condiții:

(2) Statele membre pot, de asemenea, să introducă restricții suplimentare privind distribuția de mostre de anumite medicamente.

(1) Statele membre se asigură că există metode adecvate și eficiente de monitorizare a publicității pentru medicamente. Aceste metode, care se pot stabili pe baza unui sistem de control prealabil, trebuie să includă în orice caz dispoziții legale care să prevadă că persoanele sau organizațiile care, în conformitate cu dreptul intern, au un interes legitim în interzicerea oricărei forme de publicitate care nu este conformă cu prezentul titlu, pot intenta acțiuni în justiție împotriva acestor forme de publicitate sau le pot aduce la cunoștința unei autorități administrative competente să decidă cu privire la astfel de sesizări sau să inițieze proceduri legale corespunzătoare.

(2) În conformitate cu dispozițiile legale menționate la alineatul (1), statele membre conferă instanțelor judecătorești sau autorităților administrative competențe care să le permită, în cazurile în care consideră că aceste măsuri sunt necesare, ținând seama de toate interesele implicate, în special interesul public:

(2) chiar fără o dovadă a unei pierderi sau prejudiciu efective sau a intenției sau a neglijenței din partea autorului publicității.

(3) Statele membre prevăd luarea măsurilor menționate la alineatul (2) în cadrul unei proceduri accelerate, cu efect provizoriu sau definitiv.

Rămâne la latitudinea fiecărui stat membru să decidă pe care dintre cele două opțiuni stabilite în primul paragraf să o aleagă.

(4) În vederea eliminării efectelor persistente ale publicității înșelătoare a cărei încetare a fost ordonată printr-o decizie definitivă, statele membre pot conferi instanțelor judecătorești sau autorităților administrative competențe care să le permită:

(5) Dispozițiile alineatelor (1)-(4) nu exclud controlul voluntar al publicității pentru medicamente realizat de organismele de autoreglementare și recurgerea la aceste organisme, în cazul în care este posibilă inițierea unor proceduri în fața acestor organisme pe lângă procedurile judiciare sau administrative menționate la alineatul (1).

(1) Titularul autorizației de introducere pe piață stabilește, în cadrul întreprinderii sale, un serviciu științific însărcinat cu informațiile privind medicamentele pe care le introduce pe piață.

(3) Statele membre nu interzic activitățile de co-promovare a medicamentului de către titularul autorizației de introducere pe piață și una sau mai multe societăți desemnate de acesta.

Statele membre iau măsurile necesare pentru a se asigura că sunt aplicate dispozițiile prezentului titlu și stabilesc în special ce sancțiuni se impun în cazul în care sunt încălcate dispozițiile adoptate în executarea titlului.

Publicitatea având ca obiect medicamentele homeopatice prevăzute la articolul 14 alineatul (1) este guvernată de dispozițiile prezentului titlu, cu excepția articolului 87 alineatul (1).

Cu toate acestea, numai informațiile specificate la articolul 69 alineatul (1) pot fi folosite pentru publicitatea acestor medicamente.

Statele membre iau toate măsurile corespunzătoare pentru a îi încuraja pe medici și pe alți profesioniști din sectorul sănătății să raporteze autorităților competente reacțiile adverse suspectate la medicamente.

Statele membre pot impune cerințe specifice medicilor și altor profesioniști din domeniul sănătății în ceea ce privește comunicarea tuturor prezumatelor reacții adverse grave sau neașteptate.

Pentru a asigura adoptarea unor decizii de reglementare adecvate și armonizate privind medicamentele autorizate în Comunitate, având în vedere informațiile obținute în legătură cu reacțiile adverse ale medicamentelor în condiții normale de utilizare, statele membre instituie un sistem de farmacovigilență. Acest sistem este utilizat pentru a culege informații utile pentru supravegherea medicamentelor, în special a reacțiilor adverse provocate la om, și pentru a evalua aceste informații din punct de vedere științific.

Statele membre iau măsuri pentru ca informațiile corespunzătoare culese cu ajutorul acestui sistem să fie comunicate celorlalte state membre și Agenției. Informațiile sunt înregistrate în baza de date prevăzută de Regulamentul (CE) nr. 726/2004 articolul 57 alineatul (1) al doilea paragraf litera (l) și sunt accesibile în permanență tuturor statelor membre și publicului, fără întârziere.

Acest sistem ia, de asemenea, în considerare toate informațiile disponibile cu privire la folosirea greșită sau abuzul de medicamente care pot influența evaluarea riscurilor și beneficiilor lor.

Gestionarea fondurilor destinate activităților legate de farmacovigilență, de funcționarea rețelelor de comunicații și de supravegherea pieței se află permanent sub controlul autorităților competente, pentru a le garanta independența.

Titularul autorizației de introducere pe piață trebuie să aibă în permanență și continuu la dispoziția sa o persoană cu o calificare corespunzătoare, responsabilă de activitatea de farmacovigilență.

Această persoană calificată este rezidentă în Comunitate și are următoarele îndatoriri:

(1) Titularul autorizației de introducere pe piață are obligația de a ține o evidență detaliată a tuturor reacțiilor adverse prezumate a fi apărut în Comunitate sau într-o țară terță.

În afara unor situații excepționale, aceste reacții sunt comunicate sub forma unui raport în format electronic, în conformitate cu orientările prevăzute la articolul 106 alineatul (1).

(2) Titularul autorizației de introducere pe piață are obligația de a înregistra toate prezumatele reacțiile adverse grave care îi sunt aduse la cunoștință de un profesionist din domeniul sănătății și să le comunice de îndată autorității competente a statului membru pe al cărui teritoriu s-a petrecut incidentul și în cel mult 15 zile de la primirea informațiilor.

(3) Titularul autorizației de introducere pe piață are obligația de a înregistra toate prezumatele reacții adverse grave care îndeplinesc criteriile de notificare în conformitate cu orientările prevăzute la articolul 106 alineatul (1), de care poate avea cunoștință în mod rezonabil, și de a le comunica prompt autorității competente a statului membru pe al cărui teritoriu s-a petrecut incidentul și în cel mult 15 zile de la primirea informațiilor.

(4) Titularul autorizației de introducere pe piață ia măsuri pentru ca toate prezumatele reacții adverse grave și neașteptate, precum și orice transmitere prezumată a unui agent infecțios prin intermediul unui medicament care se produce pe teritoriul unei țări terțe să fie comunicate prompt în conformitate cu orientările prevăzute la articolul 106 alineatul (1), astfel încât Agenția și autoritățile competente ale statelor membre în care medicamentul este autorizat să fie informate despre ele și în cel mult 15 zile de la primirea informațiilor.

(5) Prin derogare de la alineatele (2), (3) și (4), în cazul medicamentelor care intră sub incidența Directivei 87/22/CEE sau care au beneficiat de procedurile prevăzute la articolele 28 și 29 din prezenta directivă sau care au făcut obiectul procedurilor prevăzute la articolele 32, 33 și 34 din prezenta directivă, titularul autorizației de introducere pe piață se asigură că toate prezumatele reacții adverse grave survenite în Comunitate sunt comunicate astfel încât să fie accesibile statului membru de referință sau oricărei autorități competente care acționează în calitate de stat membru de referință. Statul membru de referință își asumă responsabilitatea de a analiza și urmări aceste reacții adverse.

(6) În cazul în care nu au fost impuse alte cerințe drept condiție de acordare a autorizației de introducere pe piață sau ulterior, în conformitate cu orientările prevăzute la articolul 106 alineatul (1), notificările tuturor reacțiilor adverse se prezintă autorităților competente sub forma unui raport periodic actualizat referitor la siguranță, de îndată la cerere sau cel puțin la fiecare șase luni de la autorizare și până la introducerea pe piață. Rapoarte periodice actualizate referitoare la siguranță se prezintă, de asemenea, de îndată la cerere sau cel puțin la fiecare șase luni în decursul primilor doi ani de la introducerea pe piață și o dată pe an în următorii doi ani. După aceea, rapoartele se prezintă la intervale de trei ani sau imediat, la cerere.

Rapoartele periodice actualizate referitoare la siguranță includ o evaluare științifică a raportului beneficii/riscuri al medicamentului.

(7) Comisia poate modifica alineatul (6), luând în considerare experiența dobândită ca urmare a aplicării acestuia. Măsura respectivă, destinată să modifice elemente neesențiale ale prezentei directive, se adoptă în conformitate cu procedura de reglementare cu control menționată la articolul 121 alineatul (2a).

(8) În urma acordării unei autorizații de introducere pe piață, titularul acesteia poate cere modificarea perioadelor prevăzute la alineatul (6) în conformitate cu procedura prevăzută de Regulamentul (CE) nr. 1084/2003 al Comisiei ( 30 ).

(9) Titularul unei autorizații de introducere pe piață nu poate comunica publicului larg informațiile ținând de farmacovigilență referitoare la medicamentul autorizat, fără notificarea prealabilă sau simultană a autorității competente.

În orice caz, titularul autorizației de introducere pe piață ia măsuri ca aceste informații să fie prezentate obiectiv, fără să inducă în eroare.

Statele membre adoptă măsurile necesare pentru ca titularul autorizației de introducere pe piață care nu se achită de aceste obligații să facă obiectul unor sancțiuni eficiente, proporționale și cu efect de descurajare.

(1) Agenția, în colaborare cu statele membre și Comisia, instituie o rețea informatică pentru a favoriza schimbul de informații legate de farmacovigilență privind medicamentele introducere pe piață în Comunitate pentru a permite autorităților competente să dispună de informații în același timp.

(2) Cu ajutorul rețelei prevăzute la alineatul (1), statele membre iau măsuri pentru ca rapoartele cu privire la prezumatele reacții adverse grave survenite pe teritoriul lor să fie puse prompt la dispoziția Agenției și a celorlalte state membre și cel mult în decurs de 15 zile de la notificarea lor.

(3) Statele membre iau măsuri pentru ca rapoartele referitoare la prezumatele reacții adverse grave survenite pe teritoriul lor să fie puse prompt la dispoziția titularului autorizației de introducere pe piață, și cel mult în decurs de 15 zile de la notificarea lor.

(1) Pentru a favoriza schimbul de informații legate de farmacovigilență în Comunitate, Comisia, după consultarea Agenției, a statelor membre și a părților interesate, elaborează orientările cu privire la colectarea, verificarea și prezentarea rapoartelor privind reacțiile adverse, inclusiv cerințele tehnice pentru schimbul electronic de informații legate de farmacovigilență în conformitate cu modalitățile adoptate pe plan internațional, și publică o trimitere la o terminologie medicală acceptată pe plan internațional.

În conformitate cu orientările, titularii autorizațiilor de introducere pe piață folosesc terminologia medicală acceptată pe plan internațional pentru transmiterea rapoartelor referitoare la reacțiile adverse.

Aceste orientările se publică în volumul 9 al Regulamentului medicamentelor în Comunitatea Europeană și țin seama de lucrările de armonizare internațională efectuate în domeniul farmacovigilenței.

(2) Pentru interpretarea definițiilor menționate la articolul 1 punctele (11) – (16) și a principiilor enunțate în prezentul titlu, titularul autorizației de introducere pe piață și autoritățile competente urmăresc orientările prevăzute la alineatul (1).

(1) În cazul în care, în urma evaluării datelor de farmacovigilență, un stat membru consideră că o autorizație de introducere pe piață ar trebui să fie suspendată, revocată sau modificată în conformitate cu orientările prevăzute la articolul 106 alineatul (1), acesta informează de îndată Agenția, celelalte state membre și titularul autorizației de introducere pe piață.

(2) În cazul în care este necesară o acțiune urgentă pentru protejarea sănătății publice, statul membru în cauză poate suspenda autorizația de introducere pe piață a unui medicament, cu condiția ca Agenția, Comisia și celelalte state membre să fie informate în următoarea zi lucrătoare.

În cazul în care Agenția este informată în conformitate cu alineatul (1) în cazurile de suspendare și revocare sau în conformitate cu primul paragraf din prezentul alineat, comitetul emite un aviz într-un termen care se va stabili în funcție de urgența subiectului. În cazul modificărilor, comitetul, la cererea unui stat membru, poate emite un aviz.

În baza acestui aviz, Comisia le poate cere tuturor statelor membre în care se introduce pe piață produsul să ia de îndată măsuri temporare.

Decizia asupra măsurilor finale privind produsul se adoptă în conformitate cu procedura de gestionare menționată la articolul 121 alineatul (3).

Comisia adoptă orice modificări care pot fi necesare în vederea actualizării dispozițiilor articolelor 101-107, pentru a lua în considerare evoluțiile științifice și tehnice. Măsurile respective, destinate să modifice elemente neesențiale ale prezentei directive, se adoptă în conformitate cu procedura de reglementare cu control menționată la articolul 121 alineatul (2a).

DISPOZIȚII SPECIALE PRIVIND MEDICAMENTELE PE BAZĂ DE SÂNGE UMAN ȘI PLASMĂ UMANĂ

În ceea ce privește recoltarea și testarea sângelui uman și a plasmei umane, se aplică Directiva 2002/98/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 27 ianuarie 2003 privind stabilirea standardelor de calitate și securitate pentru recoltarea, controlul, prelucrarea, stocarea și distribuirea sângelui uman și a componentelor sanguine și de modificare a Directivei 2001/83/CE ( 31 ).

Statele membre iau măsurile necesare pentru a promova autosuficiența sângelui uman sau a plasmei umane în Comunitate. În acest sens, statele membre încurajează donațiile voluntare neplătite de sânge și plasmă și iau măsurile necesare pentru a dezvolta producția și utilizarea produselor pe bază de sânge uman sau plasmă umană provenind din donații voluntare neplătite. Statele membre notifică Comisia cu privire la aceste măsuri.

(1) Autoritatea competentă a statului membru în cauză se asigură că cerințele legale privind medicamentele sunt respectate, efectuând inspecții repetate și, după caz, inspecții neanunțate și, după caz, solicitând unui laborator oficial pentru controlul medicamentelor sau unui laborator desemnat în acest scop să efectueze teste pe eșantioane.

Autoritatea competentă poate de asemenea efectua inspecții neanunțate la sediile fabricanților de substanțe active utilizate ca materii prime sau la sediile titularilor de autorizații de introducere pe piață ori de câte ori consideră că există motive să suspecteze o încălcare a principiilor și orientările de bună practică de fabricație prevăzute la articolul 47. Aceste inspecții pot fi de asemenea realizate la cererea unui stat membru, a Comisiei sau a Agenției.

Pentru a verifica dacă datele depuse în vederea obținerii unui certificat de conformitate respectă monografiile din farmacopeea europeană, organismul de standardizare pentru nomenclatoare și norme de calitate, în înțelesul Convenției referitoare la elaborarea unei farmacopei europene ( 32 ) (Direcția europeană pentru calitatea produselor medicamentoase) poate solicita Comisiei sau Agenției să ceară o astfel de inspecție în cazul în care materia primă în cauză face obiectul monografiei unei farmacopei europene.

Autoritatea competentă a statului membru în cauză poate efectua inspecții la un producător de materii prime la cererea expresă a producătorului însuși.

Aceste inspecții sunt efectuate de funcționari ai autorității competente care sunt împuterniciți:

(2) Statele membre iau toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că procesele de fabricație utilizate în producția medicamentelor imunologice sunt validate în mod adecvat și asigură conformitatea continuă a loturilor.

(3) Funcționarii reprezentând autoritatea competentă întocmesc un raport după fiecare dintre inspecțiile menționate la alineatul (1) privind respectarea de către producător a principiilor și orientările referitoare la buna practică de fabricație prevăzute la articolul 47 sau, după caz, a cerințelor prevăzute la articolele 101-108. Producătorul sau titularul autorizației de introducere pe piață care a făcut obiectul inspecției este informat cu privire la conținutul acestor rapoarte.

(4) Fără să aducă atingere eventualelor acorduri încheiate între Comunitate și țări terțe, un stat membru, Comisia sau Agenția poate cere unui producător stabilit într-o țară terță să se supună inspecției prevăzute la alineatul (1).

(5) În termen de 90 de zile de la inspecția prevăzută la alineatul (1), producătorului i se eliberează un certificat de bună practică de fabricație, în cazul în care rezultatul inspecției arată că producătorul respectă principiile și orientările de bună practică de fabricație prevăzute de legislația comunitară.

În cazul în care inspecțiile sunt efectuate în cadrul procedurii de certificare pentru monografiile farmacopeii europene, se eliberează un certificat.

(6) Statele membre înregistrează certificatele de bună practică de fabricație pe care le transmit într-o bază de date comunitară, gestionată de Agenție în numele Comunității.

(7) În cazul în care rezultatul inspecției prevăzute la alineatul (1) arată că producătorul nu respectă principiile și orientările de bună practică de fabricație prevăzute de legislația comunitară, informațiile sunt înregistrate în baza de date comunitară menționată la alineatul (6).

Statele membre iau toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că titularul autorizației de introducere pe piață a unui medicament și, după caz, titularul autorizației de fabricație furnizează dovada controalelor efectuate asupra medicamentului și/sau ingredientelor, precum și dovada controalelor efectuate în stadii intermediare ale procesului de fabricație, în conformitate cu metodele prevăzute la articolul 8 alineatul (3) litera (h).

În scopul punerii în aplicare a articolului 112, statele membre pot cere producătorilor de medicamente imunologice să prezinte unei autorități competente copii ale tuturor rapoartelor de control semnate de persoana calificată în conformitate cu articolul 51.

(1) În cazul în care consideră că este necesar în interesul sănătății publice, un stat membru poate cere titularului autorizației de introducere pe piață:

(1) înainte de introducerea lor pe piață, să prezinte mostre din fiecare lot de fabricație de produs în vrac și/sau din fiecare medicament pentru a fi examinate ►M4 de un laborator oficial pentru controlul produselor medicamentoase sau de un laborator desemnat în acest scop de un stat membru ◄ , cu excepția cazului în care, pentru un lot fabricat în alt stat membru, autoritatea competentă din statul membru respectiv a examinat anterior lotul în cauză și a declarat că este în conformitate cu specificațiile aprobate. Statele membre se asigură că orice astfel de examinare se finalizează în termen de 60 de zile de la primirea mostrelor.

(2) În cazul în care, în interesul sănătății publice, legile unui stat membru prevăd astfel, autoritățile competente pot cere titularului autorizației de introducere pe piață a medicamentelor pe bază de sânge uman sau plasmă umană să prezinte mostre din fiecare lot de fabricație de produs în vrac și/sau medicament pentru a fi testate ►M4 de un laborator oficial pentru controlul produselor medicamentoase sau de un laborator desemnat în acest scop de un stat membru ◄ înainte de a fi puse în liberă circulație, cu excepția cazului în care autoritățile competente dintr-un alt stat membru au examinat anterior lotul în cauză și au declarat că este în conformitate cu specificațiile aprobate. Statele membre se asigură că orice astfel de examinare se finalizează în termen de 60 de zile de la primirea mostrelor.

Statele membre iau toate măsurile necesare pentru a se asigura că procesele de fabricație și purificare utilizate la prepararea medicamentelor pe bază de sânge uman sau plasmă umană sunt validate corespunzător, permit asigurarea continuă a conformității loturilor și garantează, în măsura în care stadiul tehnologic o permite, absența unei contaminări virale specifice. În acest scop, producătorii notifică autoritățile competente cu privire la metoda utilizată pentru a reduce sau a elimina virusurile patogene susceptibile să fie transmise de medicamentele pe bază de sânge uman sau plasmă umană. Autoritatea competentă poate prezenta mostre din lotul de fabricație de medicament în vrac și/sau medicament pentru a fi testate de către un laborator de stat sau un laborator desemnat în acest scop, fie în timpul examinării cererii, în conformitate cu articolul 19, fie după acordarea unei autorizații de introducere pe piață.

Autoritățile competente suspendă, revocă, retrag sau modifică o autorizație de introducere pe piață în cazul în care se consideră că medicamentul este nociv în condiții normale de utilizare sau că nu are efect terapeutic sau că raportul beneficii/riscuri nu este favorabil în condiții normale de utilizare sau că medicamentul nu are compoziția calitativă și cantitativă declarată. Efectul terapeutic lipsește atunci când se consideră că medicamentul nu permite obținerea de rezultate terapeutice.

Autorizația se suspendă, se revocă, se retrage sau se modifică, de asemenea, în cazul în care informațiile prezentate în sprijinul cererii, după cum se prevede la articolul 8 sau la articolele 10, 10a, 10b, 10c și 11, sunt incorecte sau nu au fost modificate în conformitate cu articolul 23 sau în cazul în care controalele prevăzute la articolul 112 nu au fost efectuate.

(1) Fără să aducă atingere măsurilor prevăzute la articolul 116, statele membre iau toate măsurile necesare pentru ca livrarea medicamentului să fie interzisă și pentru ca acesta să fie retras de pe piață, în cazul în care se consideră că:

(2) Autoritatea competentă poate aplica interdicția de a elibera medicamentul sau retragerea sa de pe piață doar în cazul acelor loturi de fabricație care fac obiectul disputei.

(1) Autoritatea competentă suspendă sau revocă autorizația de introducere pe piață pentru o categorie de preparate sau pentru toate preparatele în cazul în care oricare dintre cerințele prevăzute la articolul 41 nu mai este îndeplinită.

(2) În plus față de măsurile prevăzute la articolul 117, autoritatea competentă poate suspenda fabricația sau importul de medicamente provenind din țări terțe ori să suspende sau să revoce autorizația de fabricație pentru o categorie de preparate sau pentru toate preparatele, în cazul în care nu sunt respectate articolele 42, 46, 51 și 112.

Comisia adoptă orice modificări care se dovedesc necesare în vederea adaptării anexei I, pentru a lua în considerare evoluțiile științifice și tehnice. Măsurile respective, destinate să modifice elemente neesențiale ale prezentei directive, se adoptă în conformitate cu procedura de reglementare cu control menționată la articolul 121 alineatul (2a).

(1) Comisia este sprijinită de Comitetul permanent pentru produse medicamentoase de uz uman, denumit în continuare „Comitet permanent”, în sarcina sa de adaptare la progresul tehnic a directivelor privind eliminarea barierelor tehnice din calea comerțului în sectorul medicamentelor.

(2) În cazul în care se face trimitere la prezentul paragraf, se aplică Decizia 1999/468/CE articolele 5 și 7, cu respectarea dispozițiilor articolului 8.

Perioada prevăzută de Decizia 1999/468/CE articolul 5 alineatul (6) se stabilește la trei luni.

(2a) Atunci când se face trimitere la prezentul alineat, se aplică articolul 5a alineatele (1)-(4) și articolul 7 din Decizia 1999/468/CE, având în vedere dispozițiile articolului 8 din respectiva decizie.

(3) În cazul în care se face trimitere la prezentul paragraf, se aplică Decizia 1999/468/CE articolele 4 și 7, cu respectarea dispozițiilor articolului 8.

Perioada prevăzută de Decizia 1999/468/CE articolul 4 alineatul (3) se stabilește la o lună.

(1) Statele membre iau toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că autoritățile competente în cauză își comunică reciproc informațiile necesare pentru a garanta respectarea cerințelor privind autorizațiile prevăzute la articolele 40 și 77, certificatele prevăzute la articolul 111 alineatul (5) sau autorizațiile de introducere pe piață.

(2) La cerere motivată, statele membre comunică de îndată autorităților competente dintr-un alt stat membru rapoartele prevăzute la articolul 111 alineatul (3).

(3) Concluziile la care se ajunge în conformitate cu articolul 111 alineatul (1) sunt valabile pe întreg teritoriul Comunității.

Cu toate acestea, în cazuri excepționale, în cazul în care un stat membru nu poate, din rațiuni legate de sănătatea publică, să accepte concluziile inspecției prevăzute la articolul 111 alineatul (1), el informează de îndată Comisia și Agenția. Agenția informează statele membre în cauză.

Atunci când Comisia este informată cu privire la aceste divergențe, ea poate, după consultarea statelor membre în cauză, să ceară inspectorului care a efectuat inspecția inițială să efectueze o nouă inspecție; inspectorul poate fi însoțit de alți doi inspectori din state membre care nu sunt părți în dispută.

(1) Fiecare stat membru ia toate măsurile corespunzătoare pentru a se asigura că deciziile de autorizare a introducerii pe piață, de refuzare sau revocare a unei autorizații de introducere pe piață, de anulare a unei decizii de refuzare sau revocare a unei autorizații de introducere pe piață, de interzicere a eliberării sau de retragere a unui produs de pe piață, împreună cu motivele pe care se întemeiază aceste decizii, sunt aduse de îndată la cunoștința agenției.

(2) Titularul autorizației de introducere pe piață este obligat să notifice de îndată statele membre în cauză cu privire la orice acțiune luată de acesta pentru a suspenda introducerea pe piață a unui medicament sau pentru a retrage un medicament de pe piață, împreună cu motivele acestei acțiuni în cazul în care aceasta din urmă se referă la eficacitatea medicamentului sau la protecția sănătății publice. Statele membre se asigură că aceste informații sunt aduse în atenția agenției.

(3) Statele membre se asigură că informațiile corespunzătoare privind acțiunile care sunt întreprinse în conformitate cu alineatele (1) și (2) și care pot afecta protecția sănătății publice în țări terțe sunt aduse de îndată la cunoștința Organizației Mondiale a Sănătății, iar o copie a acestor informații este transmisă agenției.

(4) Comisia publică anual o listă a medicamentelor care sunt interzise în Comunitate.

Statele membre își comunică reciproc toate informațiile necesare pentru a garanta calitatea și siguranța medicamentelor homeopate fabricate și comercializate în Comunitate, în special informațiile menționate la articolele 122 și 123.

Fiecare decizie care este menționată de prezenta directivă și este luată de autoritatea competentă dintr-un stat membru prezintă în detaliu motivele pe care se întemeiază.

O astfel de decizie este notificată părții în cauză, împreună cu informații privind căile de atac disponibile acesteia în conformitate cu legile în vigoare și termenul în care are dreptul să formuleze aceste căi de atac.

Deciziile de acordare sau revocare a unei autorizații de introducere pe piață se pun la dispoziția publicului.

O autorizație de introducere pe piață a unui medicament nu se poate refuza, suspenda sau revoca decât în temeiul motivelor stabilite în prezenta directivă.

Deciziile de suspendare a fabricării sau a importului de medicamente provenind din țări terțe, de interzicere a eliberării sau de retragere de pe piață a unui medicament pot fi luate numai în temeiul motivelor stabilite la articolele 117 și 118.

(1) În absența unei autorizații de introducere pe piață sau a unei cereri în instanță pentru un medicament autorizat într-un alt stat membru în conformitate cu prezenta directivă, un stat membru poate, din rațiuni justificate de sănătate publică, să autorizeze introducerea pe piață a acestui medicament.

(2) În cazul în care un stat membru recurge la această posibilitate, el adoptă măsurile necesare pentru a asigura respectarea cerințelor prezentei directive, în special cele prevăzute la titlurile V, VI, VIII, IX și XI.

(4) Comisia stabilește un registru de medicamente autorizate în conformitate cu alineatul (1), care este accesibil publicului. Statele membre anunță Comisia în cazul în care un medicament este autorizat sau încetează să mai fie autorizat, în conformitate cu alineatul (1), inclusiv numele sau denumirea corporativă și adresa permanentă a titularului autorizației. Comisia modifică registrul de medicamentelor în consecință și ia măsuri ca acest registru să poată fi consultat pe pagina sa de Internet.

(5) Cel târziu la 30 aprilie 2008, Comisia prezintă un raport Parlamentului European și Consiliului privind aplicarea acestei dispoziții în vederea propunerii amendamentelor necesare.

Pentru a garanta independența și transparența, statele membre se asigură ca personalul autorității competente cu atribuții în domeniul acordării autorizațiilor, raportorii și experții cu sarcini legate de autorizarea și controlul medicamentelor să nu aibă interese financiare sau de altă natură în industria farmaceutică care ar putea să le afecteze imparțialitatea. Aceste persoane depun în fiecare an o declarație cu privire la interesele lor financiare.

De asemenea, statele membre se asigură că autoritatea competentă pune la dispoziția publicului regulamentul său de procedură și pe cel al comitetelor, ordinea de zi a ședințelor și procesele verbale ale acestora, însoțite de deciziile luate, detalii despre voturi și explicații asupra voturilor, inclusiv opiniile minoritare.

(1) La cererea producătorului, a exportatorului sau a autorităților dintr-o țară terță importatoare, statele membre certifică că un producător de medicamente deține autorizația de fabricație. La emiterea acestor certificate, statele membre respectă următoarele condiții:

(2) În cazul în care producătorul nu deține o autorizație de introducere pe piață, acesta oferă autorităților responsabile cu întocmirea certificatului menționat la alineatul (1) o declarație în care explică de ce nu este disponibilă această autorizație de introducere pe piață.

Atunci când un medicament urmează să fie autorizat în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004 și Comitetul științific, în avizul său, face trimitere la condițiile sau restricțiile recomandate pentru o utilizare sigură și eficientă a medicamentului, prevăzute la articolul 9 alineatul (4) litera (c) din regulamentul menționat, se adoptă o decizie de punere în aplicare a acestor condiții sau restricții, adresată statelor membre în conformitate cu procedura prevăzută la articolele 33 și 34 din prezenta directivă.

Statele membre se asigură că există sisteme corespunzătoare de colectare a medicamentelor nefolosite sau expirate.

Directivele 65/65/CEE, 75/318/CEE, 75/319/CEE, 89/342/CEE, 89/343/CEE, 89/381/CEE, 92/25/CEE, 92/26/CEE, 92/27/CEE, 92/28/CEE și 92/73/CEE, modificate de directivele menționate în anexa II partea A, se abrogă, fără a se aduce atingere obligațiilor statelor membre privind termenele de punere în aplicare stabilite în anexa II partea B.

Trimiterile la directivele abrogate se interpretează ca trimiteri la prezenta directivă și se citesc în conformitate cu tabelul de corespondență din anexa III.

Prezenta directivă intră în vigoare în a douăzecea zi de la data publicării în Jurnalul Oficial al Comunităților Europene.

STANDARDE ȘI PROTOCOALE ANALITICE, FARMACOTOXICOLOGICE ȘI CLINICE CU PRIVIRE LA TESTAREA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE

Se furnizează un cuprins exhaustiv al modulelor 1 - 5 ale dosarului depus pentru cererea de autorizație de introducere pe piață.

Produsul medicamentos care constituie obiectul cererii se identifică prin denumirea sa și denumirea substanței(lor) active, împreună cu forma farmaceutică, calea de administrare, concentrația și prezentarea finală, inclusiv ambalajul.

Se furnizează numele și adresa solicitantului, împreună cu numele și adresele producătorilor și ale locurilor în care se realizează diferitele etape ale fabricației [inclusiv producătorul produsului finit și producătorul(ii) substanței(lor) active] și, după caz, numele și adresa importatorului.

Solicitantul specifică tipul cererii și, în cazul în care există mostre, le indică.

La datele administrative se anexează copii ale autorizației de fabricație în conformitate cu definiția de la articolul 40, însoțite de o listă a țărilor în care s-a acordat autorizația, copii ale tuturor sumarelor caracteristicilor produsului, în conformitate cu articolul 11, aprobate de către statele membre, precum și o listă a țărilor în care s-au depus cereri.

Conform indicațiilor din formularul pentru cerere, solicitanții furnizează, inter alia, informații referitoare la produsul medicamentos care face obiectul cererii, baza juridică a cererii, titularul și producătorul(ii) propuși pentru autorizația de introducere pe piață, informații privind statutul produsului medicamentos orfan, avizele științifice și programul de dezvoltare pediatrică.

1.3. Sumarul caracteristicilor produsului, etichetarea și prospectul însoțitor

Solicitantul propune un sumar al caracteristicilor produsului, în conformitate cu articolul 11.

Se prezintă un text propus pentru etichetare pentru ambalajul imediat și exterior, precum și pentru prospectul însoțitor. Acestea sunt conforme cu toate elementele obligatorii enumerate în titlul V privind etichetarea produselor medicamentoase de uz uman (articolul 63) și prospectul însoțitor (articolul 59).

Solicitantul prezintă mostre și/sau machete ale ambalajului imediat și exterior, ale etichetelor și prospectelor însoțitoare pentru produsul medicamentos în cauză.

La datele administrative ale formularului pentru cerere se anexează copii ale tuturor sumarelor caracteristicilor produsului în conformitate cu articolele 11 și 21, aprobate de către statele membre, după caz, și o listă a țărilor în care s-a depus o cerere.

Conform articolului 12 alineatul (2), specialiștii trebuie să furnizeze rapoarte detaliate ale observațiilor lor cu privire la documentele și informațiile care constituie dosarul pentru autorizația de introducere pe piață și în special cu privire la modulele 3, 4 și 5 (și anume documentația chimică, farmaceutică și biologică, documentația non-clinică și documentația clinică). Specialiștii trebuie să procedeze la o evaluare critică a calității produsului medicamentos și a investigațiilor realizate pe animale și pe oameni și să prezinte toate datele relevante pentru evaluare.

Aceste cerințe se îndeplinesc prin furnizarea unui sumar global, a unui sumar detaliat non-clinic (date din studiile realizate pe animale) și a unui sumar detaliat clinic privind calitatea care se inserează în modulul 2 al dosarului de cerere pentru autorizația de introducere pe piață. În modulul 1 se prezintă o declarație semnată de specialiști, alături de o scurtă descriere a pregătirii, formării și experienței profesionale a acestora. Specialiștii trebuie să dispună de calificări tehnice sau profesionale corespunzătoare. Se declară relațiile profesionale ale specialistului cu solicitantul.

Cerințele specifice pentru diferite tipuri de cereri sunt prezentate în partea II a prezentei anexe.

După caz, cererile pentru autorizațiile de introducere pe piață includ un sumar detaliat de evaluare a posibilelor riscuri pe care le prezintă pentru mediu utilizarea și/sau eliminarea produsului medicamentos și conțin propuneri pentru dispoziții cu privire la o etichetare corespunzătoare. Se discută riscul pe care îl prezintă pentru mediu diseminarea produselor medicamentoase care conțin OMG (organisme modificate genetic) în sensul articolului 2 din Directiva 2001/18/CE a Parlamentului European și a Consiliului privind diseminarea deliberată în mediu a organismelor modificate genetic și de abrogare a Directivei 90/220/CEE a Consiliului ( 40 ).

Informațiile legate de riscul pentru mediu se prezintă sub forma unui apendice la modulul 1.

Informațiile se prezintă în conformitate cu dispozițiile din Directiva 2001/18/CE, luându-se în considerare toate documentele de orientare publicate de Comisie în relație cu aplicarea directivei sus-menționate.

Se includ semnătura datată a autorului, informații despre pregătirea, formarea și experiența profesională a autorului și o declarație cu privire la relațiile autorului cu solicitantul.

Acest modul urmărește să rezume datele chimice, farmaceutice și biologice, datele non-clinice și datele clinice prezentate în modulele 3, 4 și 5 ale dosarului pentru autorizația de introducere pe piață și să furnizeze rapoartele/sumarele detaliate descrise la articolul 12 din prezenta directivă.

Se aduc în discuție și se analizează punctele critice. Se prezintă sumare faptice incluzând formate tabelare. Aceste rapoarte furnizează trimiteri încrucișate la formatele tabelare sau la informațiile cuprinse în documentația principală prezentată în modulul 3 (documentația chimică, farmaceutică și biologică), modulul 4 (documentația non-clinică) și modulul 5 (documentația clinică).

Informațiile cuprinse în modulul 2 trebuie prezentate respectându-se cu strictețe formatul, conținutul și sistemul de numerotare definite în volumul 2 B din avizul pentru solicitanți. Sumarele detaliate și sumarele trebuie să fie conforme cu principiile și cerințele fundamentale stabilite în continuare:

Modulul 2 conține un cuprins pentru documentația științifică prezentată în modulele 2 – 5.

Se furnizează informații cu privire la clasa farmacologică, modul de acțiune și utilizarea clinică propusă a produsului medicamentos pentru care se solicită autorizația de introducere pe piață.

Într-un sumar global de calitate se prezintă o analiză a informațiilor referitoare la datele chimice, farmaceutice și biologice.

Se subliniază parametrii și punctele cheie critice referitoare la aspectele calitative, precum și justificarea în cazurile în care nu se respectă indicațiile relevante. Acest document are aceeași sferă de aplicare și același plan ca informațiile detaliate corespunzătoare prezentate în modulul 3.

Este necesară o evaluare integrată și critică a evaluării produsului medicamentos la animale/in vitro. Se includ analiza și justificarea strategiei de testare și a abaterilor de la indicațiile relevante.

Cu excepția produselor medicamentoase biologice, se include o evaluare a impurităților și a produselor de degradare, alături de efectele farmacologice și toxicologice potențiale ale acestora. Se analizează implicațiile tuturor diferențelor de chiralitate, formă chimică și profil al impurităților dintre compusul utilizat în studiile non-clinice și produsul care urmează să se introducă pe piață.

Pentru produsele medicamentoase biologice, se evaluează comparabilitatea dintre materialul utilizat în studiile non-clinice, studiile clinice și produsul medicamentos destinat introducerii pe piață.

Se definesc caracteristicile produsului medicamentos, demonstrate de studiile non-clinice, și se analizează implicațiile rezultatelor pentru securitatea produsului medicamentos pentru utilizarea clinică destinată oamenilor.

Sumarul detaliat clinic are ca obiectiv furnizarea unei analize critice a datelor clinice incluse în sumarul clinic și modulul 5. Se prezintă procedura experimentării clinice a produsului medicamentos, inclusiv conceptul studiului critic, deciziile referitoare la studii și realizarea acestora din urmă.

Se furnizează o scurtă descriere a concluziilor clinice, inclusiv a limitărilor importante, precum și o evaluare a beneficiilor și riscurilor pe baza concluziilor studiilor clinice. Este necesară o interpretare a modului în care rezultatele cu privire la eficacitate și securitate justifică doza propusă și indicațiile țintă, precum și o evaluare a modului în care sumarul caracteristicilor produsului și celelalte abordări vor optimiza utilitatea și vor gestiona riscurile.

Se explică aspectele legate de eficacitate sau securitate întâlnite pe parcursul experimentării și problemele nerezolvate.

Rezultatele studiilor de farmacologie, farmacocinetică și toxicologie realizate pe animale/in vitro se furnizează sub formă de sumare faptice scrise și tabelare, care se prezintă în ordinea următoare:

Se prezintă un sumar faptic detaliat al informațiilor clinice cu privire la produsul medicamentos incluse în modulul 5. Acesta include rezultatele tuturor studiilor de biofarmaceutică, ale studiilor de farmacologie clinică și ale studiilor de eficacitate și securitate. Pentru fiecare studiu este necesar un sumar.

3. MODULUL 3: INFORMAȚII CHIMICE, FARMACEUTICE ȘI BIOLOGICE PENTRU PRODUSELE MEDICAMENTOASE CARE CONȚIN SUBSTANȚE CHIMICE ȘI/SAU BIOLOGICE ACTIVE

— Corpul de date

—

— Substanța activă

—

Informații generale

— Nomenclatura

— Structura

— Proprietățile generale

Fabricația

— Producătorul(ii)

— Descrierea procesului de fabricație și a controalelor procesului

— Controlul materialelor

— Controalele etapelor critice și intermediare

— Validarea și/sau evaluarea procesului

— Dezvoltarea procesului de fabricație

Caracterizarea

— Elucidarea structurii și a altor caracteristici

— Impurități

Controlul substanței active

— Specificația

— Procedurile analitice

— Validarea procedurilor analitice

— Analizele loturilor

— Justificarea specificației

Normele sau materialele de referință

Sistemul de închidere a recipientului

Stabilitatea

— Sumarul și concluziile privind stabilitatea

— Protocolul de stabilitate după autorizare și angajament cu privire la stabilitate

— Datele referitoare la stabilitate

— Produsul medicamentos finit

—

Descrierea și compoziția produsului medicamentos

Dezvoltarea farmaceutică

— Componentele produsului medicamentos

—

— Substanța activă

— Excipienții

— Produsul medicamentos

—

— Dezvoltarea rețetei de fabricație

— Excesele admisibile

— Proprietățile fizico-chimice și biologice

— Dezvoltarea procesului de fabricație

— Sistemul de închidere a recipientului

— Atributele microbiologice

— Compatibilitatea

Fabricația

— Producătorul(ii)

— Formula loturilor

— Descrierea procedeului de fabricație și controalele procesului de fabricație

— Controalele etapelor critice și ale produselor intermediare

— Validarea și/sau evaluarea procesului

Controlul excipienților

— Specificații

— Procedurile analitice

— Validarea procedurilor analitice

— Justificarea specificațiilor

— Excipienții de origine umană sau animală

— Excipienții noi

Controlul produsului medicamentos finit

— Specificație/Specificații

— Procedurile analitice

— Validarea procedurilor analitice

— Analizele loturilor

— Caracterizarea impurităților

— Justificarea specificației/specificațiilor

Norme sau materiale de referință

Sistemul de închidere a recipientului

Stabilitatea

— Sumarul și concluziile privind stabilitatea

— Protocolul de stabilitate după autorizare și angajamentul cu privire la stabilitate

— Datele referitoare la stabilitate

— Apendice

—

— Instalații și utilaje (doar pentru produsele medicamentoase biologice)

— Evaluarea securității agenților accidentali

— Excipienții

— Informații comunitare suplimentare

—

— Programul de validare a procedeului de fabricație a produsului medicamentos

— Dispozitivul medical

— Certificatul(ele) de conformitate

— Produsele medicamentoase care conțin sau utilizează în procesul de fabricație materiale de origine animală și/sau umană (procedură EST)

3.2.1.1. Informații generale referitoare la materialele de bază și materiile prime

Se furnizează date care pun în evidență structura și alte caracteristici ale substanței(lor) active.

Se prezintă confirmarea structurii substanței(lor) active pe baza oricăror metode fizico-chimice și/sau biologice, precum și informații referitoare la impurități.

Se furnizează informații detaliate cu privire la specificațiile utilizate pentru controlul de rutină al substanței(lor) active, justificarea alegerii acestor specificații, metodele de analiză și validarea acestora.

Se prezintă rezultatele controalelor desfășurate pe loturi individuale produse pe parcursul procesului de obținere.

Preparatele de referință și normele pentru acestea se identifică și se descriu detaliat. După caz, se utilizează materialele de referință chimice și biologice din Farmacopeea Europeană.

Se furnizează o descriere a recipientului și a sistemului/sistemelor de închidere a substanței active.

Se furnizează o descriere a produsului medicamentos finit și a compoziției acestuia. Informațiile includ descrierea formei farmaceutice și a compoziției, cu toate componentele produsului medicamentos finit, cantitatea acestora per unitate, funcția componentelor următoare:

„Terminologia uzuală” ce urmează să se utilizeze la descrierea componentelor produselor medicamentoase, reprezintă, prin derogare de la aplicarea celorlalte dispoziții de la articolul 8 alineatul (3) litera (c):

Pentru a furniza „compoziția cantitativă” a substanțelor active din produsele medicamentoase finite, este necesar, în funcție de forma farmaceutică în cauză, să se precizeze, pentru fiecare substanță activă, masa sau numărul de unități de activitate biologică, fie pe doză standard fie pe unitate de masă sau volum.

Substanțele active prezente sub formă de compuși sau derivați sunt desemnate cantitativ cu ajutorul masei totale a acestora și, în cazul în care este necesar sau relevant, cu ajutorul masei entității sau entităților active ale moleculei.

Pentru produsele medicamentoase ce conțin o substanță activă care face pentru prima dată obiectul unei cereri pentru obținerea autorizației de introducere pe piață într-un stat membru, datele cantitative cu privire la o substanță activă care este o sare sau un hidrat se exprimă întotdeauna prin masa entității sau entităților active din moleculă. Compoziția cantitativă a tuturor produselor medicamentoase, autorizate ulterior în statele membre, se stabilește în același mod pentru aceeași substanță activă.

Unitățile de activitate biologică se utilizează la substanțele care nu pot fi definite molecular. În cazul în care există o unitate internațională de activitate biologică, definită de Organizația Mondială a Sănătății, se utilizează aceasta. În cazul în care nu există o unitate internațională definită, unitățile de activitate biologică se exprimă într-un mod care să ofere informații precise cu privire la activitatea substanței prin utilizarea, după caz, a unităților din Farmacopeea Europeană.

Prezentul capitol este consacrat informațiilor cu privire la studiile de dezvoltare realizate pentru a stabili dacă forma dozării, rețeta de fabricație, procedeul de fabricație, sistemul de închidere a recipientului, atributele microbiologice și instrucțiunile de utilizare sunt adecvate pentru utilizarea prevăzută specificată în dosarul de cerere pentru autorizația de introducere pe piață.

Studiile descrise în prezentul capitol sunt distincte de analizele de control de rutină realizate în conformitate cu specificațiile. Se identifică și se descriu parametrii critici ai rețetei de fabricație și ai atributelor procesului care influențează reproductibilitatea loturilor, performanțele medicamentului și calitatea medicamentului. După caz, datele suplimentare coroboratoare trebuie indicate prin trimitere la capitolele relevante din modulul 4 (rapoartele studiilor non-clinice) și din modulul 5 (rapoartele studiilor clinice) din dosarul de cerere pentru autorizația de introducere pe piață.

Pentru controlul produsului medicamentos finit, un lot de produs medicamentos finit conține toate unitățile unei forme farmaceutice care s-au obținut din aceeași cantitate inițială de material și au suferit aceeași serie de operații în procesul de fabricație și/sau sterilizare sau, pentru un proces de producție continuu, toate unitățile obținute într-un termen dat.

Cu excepția cazului în care există o justificare corespunzătoare, abaterea maximă acceptabilă pentru conținutul de substanță activă din produsul finit este mai mică sau egală cu ± 5 % în momentul fabricației.

Se furnizează informații detaliate cu privire la specificații (eliberare și termen de valabilitate), justificarea pentru alegerea acestora, metodele de analiză și validarea lor.

Se identifică și se descriu detaliat preparatele și normele de referință utilizate pentru testarea produsului medicamentos finit, în cazul în care nu s-au prezentat deja în secțiunea referitoare la substanța activă.

Se furnizează o descriere a recipientului și a sistemului/sistemelor de închidere, inclusiv identitatea fiecăruia dintre ambalajele imediate și specificațiile acestora. Specificațiile includ descrierea și identificarea. După caz, se includ metode non-farmaceutice (validate).

Pentru ambalajele exterioare nefuncționale, se furnizează numai o descriere succintă. Pentru ambalajele exterioare funcționale, se furnizează informații suplimentare.

Pentru interacțiunea farmacodinamică a produselor medicamentoase, premisele farmacologice sau indicațiile efectului terapeutic pot sugera teste pentru combinațiile de substanțe active. În primul caz, studiul farmacodinamic evidențiază acele interacțiuni care ar putea crea o combinație valoroasă în întrebuințarea terapeutică. În al doilea caz, în cazul în care justificarea științifică a combinației se obține prin experimentare terapeutică, studiul stabilește dacă este posibilă demonstrarea efectelor anticipate ale combinației pe animale și se cercetează, cel puțin, importanța oricăror efecte colaterale.

Farmacocinetica reprezintă studiul traseului substanței active și al metaboliților acesteia în interiorul organismului și cuprinde studiul absorbției, distribuției, metabolismului (biotransformării) și excretării substanțelor respective.

Studiul acestor faze diferite se poate realiza în principal prin metode fizice, chimice sau eventual biologice, precum și prin observarea activității farmacodinamice normale a substanței în cauză.

Informațiile referitoare la distribuție și eliminare sunt necesare în toate situațiile în care aceste date sunt indispensabile pentru determinarea dozajului la oameni și pentru substanțele chemoterapeutice (antibiotice etc.) și substanțele a căror întrebuințare depinde de efectele lor nefarmacodinamice (de exemplu numeroși agenți de diagnostic etc.).

De asemenea, se pot realiza studii in vitro, cu avantajul utilizării de material uman în scopul comparării cu elemente de origine animală (adică fixare proteică, metabolism, interacțiune între produse medicamentoase).

Este necesar studiul farmacocinetic al tuturor substanțelor active din punct de vedere farmacologic. Pentru combinațiile noi de substanțe cunoscute, care au fost studiate în conformitate cu dispozițiile prezentei directive, s-ar putea să nu fie necesare studii farmacocinetice, în cazul în care testele de toxicitate și experimentarea terapeutică justifică omiterea acestora.

Programul farmacocinetic trebuie conceput astfel încât să permită compararea și extrapolarea dintre animal și uman.

Se furnizează rapoartele studiilor biofarmaceutice, rapoartele studiilor comparative de biodisponibilitate și bioechivalență, rapoartele cu privire la corelația in vitroși in vivoși metodele bioanalitice și analitice.

În afară de aceasta, după caz, se realizează o evaluare a biodisponibilității, în cazul în care este necesară demonstrarea bioechivalenței produselor medicamentoase menționate la articolul 10 alineatul (1) litera (a).

5.2.2. Rapoartele studiilor referitoare la farmacocinetică utilizând biomateriale umane

În sensul prezentei anexe, biomateriale umane înseamnă orice proteine, celule, țesuturi, și materiale asociate derivate din surse umane care se utilizează in vitro sau ex vivo pentru a evalua proprietățile farmacocinetice ale substanțelor medicamentoase.

În această privință, trebuie furnizate rapoarte ale studiului privind fixarea proteinelor din plasmă, ale studiilor interacțiunii metabolismului hepatic și substanțelor active și ale studiilor care utilizează alte biomateriale umane.

5.2.5.1. Rapoartele studiilor clinice controlate referitoare la indicația invocată

În general, studiile clinice se realizează sub formă de „studii clinice controlate” și, în cazul în care este posibil, aleatorii și, după caz, în raport cu un placebo și în raport cu un produs medicamentos bine stabilit și cu valoare terapeutică demonstrată; orice altă schemă se motivează. Tratamentul grupelor martor variază de la caz la caz și depinde, de asemenea, de considerente etice și de domeniul terapeutic; astfel, s-ar putea ca, în anumite situații, să fie mai adecvată compararea eficacității unui produs medicamentos nou cu cea a unui produs medicamentos stabilit, cu o valoare terapeutică dovedită, decât cu efectul unui placebo.

Datele referitoare la securitate se revizuiesc luându-se în considerare indicațiile publicate de către Comisie, acordându-se o atenție deosebită evenimentelor care conduc la modificări ale dozei sau necesitatea medicației concomitente, efectelor negative grave, evenimentelor care conduc la retragere și deceselor. Se identifică eventualii pacienți sau grupe de pacienți care prezintă un nivel ridicat de risc, acordându-se o atenție deosebită pacienților potențial vulnerabili care ar putea fi prezenți în număr redus, de exemplu copii, femei însărcinate, persoane de vârsta a treia fragile, persoane cu anormalități evidente ale metabolismului sau excreției etc. Se descrie implicația evaluării securității pentru posibilele utilizări ale produsului medicamentos.

5.2.5.2. Rapoartele studiilor clinice necontrolate, rapoartele analizelor datelor obținute în cadrul mai multor studii și rapoartele altor studii clinice

În cazul în care produsul medicamentos este autorizat deja în alte țări, se furnizează informații cu privire la reacțiile adverse ale produsului medicamentos în cauză și ale produselor medicamentoase ce conțin aceeași substanță activă/aceleași substanțe active, în cazul în care este posibil, în funcție de ratele utilizării produsului.

În cazul în care se furnizează în conformitate cu indicațiile relevante publicate de către agenție, foile de observație clinică și listele individuale ale pacienților se furnizează și se prezintă în aceeași ordine ca rapoartele studiilor clinice și se indexează după studiu.

DOSARELE STANDARDIZATE PENTRU AUTORIZAȚIA DE INTRODUCERE PE PIAȚĂ ȘI CERINȚELE SPECIFICE

Anumite produse medicamentoase prezintă caracteristici specifice de o asemenea natură încât toate cerințele dosarului de cerere pentru autorizația de introducere pe piață stabilite în partea I a prezentei anexe trebuie adaptate. Pentru a lua în considerare aceste situații particulare, solicitanții respectă o prezentare corespunzătoare și adaptată a dosarului.

Pentru produsele medicamentoase a(le) căror substanță(e) activă(e) are/au o „utilizare medicală bine stabilită” în conformitate cu articolul 10 alineatul (1) litera (a) punctul (ii), cu o eficacitate cunoscută și un grad acceptabil de securitate, se aplică regulile specifice prezentate în continuare.

Solicitantul prezintă modulele 1, 2 și 3 descrise în partea I a prezentei anexe.

Pentru modulele 4 și 5, se descriu, printr-o bibliografie științifică detaliată, caracteristicile non-clinice și clinice.

Pentru a demonstra utilizarea medicală bine stabilită, se aplică următoarele reguli specifice:

Pentru aceste produse, sumarele detaliate/sumarele non-clinice/clinice acordă o atenție deosebită următoarelor elemente:

În cazul în care substanța activă a unui produs medicamentos similar în esență conține aceeași fracțiune terapeutică pe care o conține produsul original autorizat asociată cu o sare diferită/un complex esteric/un derivat diferit, se prezintă dovezi că nu are loc nici o schimbare a farmacocineticii fracțiunii, a farmacodinamicii și/sau a toxicității care ar putea modifica profilul securității/eficacității. În caz contrar, această asociație se consideră drept o substanță activă nouă.

În cazul în care produsul medicamentos este destinat unei utilizări terapeutice diferite sau este prezentat într-o formă farmaceutică diferită sau urmează să fie administrat pe căi diferite sau în doze diferite sau cu o posologie diferită, trebuie prezentate rezultatele testelor toxicologice și farmacologice și/sau ale studiilor clinice corespunzătoare.

Dispozițiile de la articolul 10 alineatul (1) litera (a) punctul (iii) ar putea să nu fie suficiente în cazul produselor medicamentoase biologice. În cazul în care informațiile necesare pentru produsele similare în esență (produse generice) nu permit demonstrarea naturii similare a două produse medicamentoase biologice, se furnizează date suplimentare, în special profilul toxicologic și clinic.

În cazul în care un produs medicamentos, în conformitate cu definiția din partea I punctul 3.2 din prezenta anexă, care se referă la un produs medicamentos original pentru care s-a acordat autorizație de introducere pe piață în Comunitate, se prezintă în vederea obținerii unei autorizații de introducere pe piață de către un solicitant independent după data de expirare a perioadei de protecție a datelor, se aplică procedura prezentată în continuare.

Principiile generale care urmează să se aplice sunt stabilite într-o indicație care ia în considerare caracteristicile produsului medicamentos biologic în cauză, publicată de agenție. În cazul în care produsul medicamentos autorizat inițial are mai mult de o singură indicație, eficacitatea și securitatea produsului medicamentos a cărui similaritate se invocă trebuie justificată sau, în cazul în care este necesar, demonstrată separat pentru fiecare dintre indicațiile invocate.

Cererile în temeiul articolului 10 alineatul (1) litera (b) se referă la produsele medicamentoase noi compuse din cel puțin două substanțe active care nu au fost autorizate anterior ca produs medicamentos cu combinație fixă.

Pentru aceste cereri, se depune un dosar complet (modulele 1 - 5) pentru produsul medicamentos cu combinație fixă. După caz, se furnizează informații cu privire la locurile de fabricație și agenții accidentali și o evaluare a securității.

În cazul în care, în conformitate cu dispozițiile articolului 22, solicitantul poate să demonstreze că nu poate furniza date amănunțite cu privire la eficacitatea și securitatea în condiții normale de utilizare, deoarece:

autorizația de introducere pe piață se poate acorda, sub rezerva anumitor obligații specifice.

Cererile mixte pentru autorizația de introducere pe piață înseamnă dosare de cerere pentru autorizația de introducere pe piață pentru care modulele 4 și/sau 5 constă dintr-o combinație de rapoarte ale unor studii non-clinice și/sau clinice limitate realizate de către solicitant și de trimiteri bibliografice. Toate celelalte module au aceeași structură ca aceea descrisă în partea I a prezentei anexe. Autoritatea competentă acceptă formatul propus prezentat de către solicitant de la caz la caz.

Prezenta parte stabilește cerințele specifice referitoare la natura produselor medicamentoase identificate.

Pentru produsele medicamentoase derivate din sânge sau plasmă umană și prin derogare de la dispozițiile modulului 3, cerințele din dosar menționate în „Informațiile referitoare la materialele de bază și materiile prime” pentru materialele de bază derivate din sânge/plasmă umană se pot înlocui cu un dosar permanent pentru plasmă, certificat în conformitate cu dispozițiile din prezenta parte.

În conformitate cu dispozițiile articolului 109, astfel cum a fost modificat prin Directiva 2002/98/CE, care stabilește cerințele pentru donatori și testarea donațiilor, dosarul permanent pentru plasmă include informații cu privire la plasma utilizată ca material de bază/materie primă, în special:

Pentru vaccinurile de uz uman și prin derogare de la dispozițiile modulului 3 privind „Substanța(le) activă(e)” se aplică următoarele cerințe în cazul în care se bazează pe utilizarea unui dosar permanent pentru antigenul vaccinabil.

Dosarul de cerere pentru autorizația de introducere pe piață a unui vaccin, altul decât vaccinul pentru gripa umană, include în mod necesar un dosar permanent pentru antigenul vaccinabil pentru fiecare antigen utilizat în vaccinuri care reprezintă o substanță activă din vaccinul respectiv.

Dosarul permanent pentru antigenul vaccinabil cuprinde următoarele informații extrase din partea relevantă (Substanța activă) a modulului 3 privind „Datele de calitate” definite în partea I a prezentei anexe:

În sensul prezentului capitol, cererile în temeiul articolului 6 alineatul (2) și articolului 9 furnizează un dosar complet în care se includ următoarele detalii specifice:

Se consideră că este posibilă asocierea toxicității cu o doză de radiație. În diagnostic, aceasta este o consecință a întrebuințării produselor farmaceutice radioactive; în terapie, este o proprietate dorită. În consecință, în evaluarea securității și eficacității produselor farmaceutice radioactive, trebuie să se ia în considerare condițiile pentru produsele medicamentoase și aspectele dozării radiațiilor. Se studiază expunerea organelor/țesuturilor la radiații. Dozele de radiații absorbite se calculează în conformitate cu un sistem recunoscut internațional pentru o anumită cale de administrare, care se specifică.

Rezultatele studiilor clinice se furnizează în cazurile în care sunt aplicabile și justificate în sumarele detaliate clinice.

În cazul specific al unui precursor farmaceutic radioactiv destinat exclusiv marcării radioactive, obiectivul primar îl constituie prezentarea de informații care ar aborda posibilele consecințe ale unei eficacități slabe a marcării radioactive sau ale unei disocieri in vivo a substanței marcate radioactiv, adică aspecte legate de efectele produse la pacient de un radionuclid liber. În plus, este de asemenea necesar să se prezinte informațiile relevante referitoare la riscurile profesionale, adică expunerea la radiații a personalului spitalicesc și a mediului.

Dispozițiile din modulul 3 se aplică înregistrării precursorilor farmaceutici radioactivi definiți anterior [literele (a) - (i)], după caz.

În ceea ce privește toxicitatea la doză unică și toxicitatea la doze repetate, se prezintă rezultatele testelor de securitate realizate în conformitate cu dispozițiile referitoare la buna practică de laborator, stabilite în Directivele 87/18/CEE și 88/320/CEE ale Consiliului, exceptând cazurile în care se justifică absența acestor rezultate.

În acest caz special, studiile de mutagenitate pentru izotopii radioactivi nu se consideră utile.

Se prezintă informații cu privire la toxicitatea și dispoziția chimică a izotopului „rece” relevant.

Informațiile clinice generate de studiile clinice pentru precursorul în sine nu se consideră relevante în cazul special al unui precursor farmaceutic radioactiv destinat numai marcării radioactive.

Cu toate acestea, se furnizează informații care să demonstreze utilitatea chimică a precursorului farmaceutic radioactiv în cazul în care acesta este atașat moleculelor purtătoare relevante.

Prezenta secțiune stabilește dispozițiile specifice cu privire la aplicarea modulelor 3 și 4 în cazul produselor medicamentoase homeopate, definite la articolul 1 alineatul (5).

Dispozițiile din modulul 3 se aplică documentelor prezentate în conformitate cu articolul 15 în înregistrarea simplificată a produselor medicamentoase homeopate menționate la articolul 14 alineatul (1), precum și documentelor pentru autorizarea altor produse medicamentoase homeopate menționate la articolul 16 alineatul (1) cu următoarele modificări.

Dispozițiile din modulul 4 se aplică înregistrării simplificate a produselor medicamentoase homeopate prevăzute la articolul 14 alineatul (1), cu următoarele specificații:

toate informațiile care lipsesc trebuie justificate, de exemplu trebuie să se justifice posibilitatea demonstrării unui nivel acceptabil de securitate, în lipsa anumitor studii.

Cererile pentru produsele medicamentoase pe bază de plante furnizează un dosar complet, în care se includ următoarele detalii specifice.

Dispozițiile din modulul 3, inclusiv conformitatea cu monografia(ile) din Farmacopeea Europeană, se aplică autorizării produselor medicamentoase pe bază de plante. Se ia în considerare stadiul cunoștințelor științifice în momentul depunerii cererii.

Se analizează următoarele elemente specifice produselor medicamentoase pe bază de plante:

În sensul prezentei anexe, termenii „substanțe și preparate pe bază de plante” se consideră echivalenți cu termenii „produse medicamentoase pe bază de plante și preparate medicamentoase pe bază de plante”, definiți în Farmacopeea Europeană.

În ceea ce privește nomenclatura substanței pe bază de plante, se furnizează denumirea științifică binomială a plantei (gen, specie, varietate și autor), precum și chemotipul (după caz), părțile plantei, definiția substanței pe bază de plante, celelalte denumiri (sinonimele menționate în alte farmacopei) și codul laboratorului.

În ceea ce privește nomenclatura preparatului pe bază de plante, se furnizează denumirea științifică binomială a plantei (gen, specie, varietate și autor), precum și chemotipul (după caz), părțile plantei, definiția preparatului pe bază de plante, celelalte denumiri (sinonimele menționate în alte farmacopei) și codul laboratorului.

Pentru documentarea secțiunii structurii pentru substanța(ele) pe bază de plante și preparatul(ele) pe bază de plante, după caz, se furnizează forma fizică, descrierea componentelor cu activitate terapeutică cunoscută sau marcatorii (formula moleculară, masa moleculară relativă, formula structurală, inclusiv stereochimia relativă și absolută, formula moleculară și masa moleculară relativă) precum și altă(e) componentă(e).

Pentru documentarea secțiunii referitoare la producătorul substanței pe bază de plante, se furnizează numele, adresa și responsabilitatea fiecărui furnizor, inclusiv a contractanților, și fiecare loc de producție propus sau instalație asociată cu procesul de producție/colectare și testare.

Pentru documentarea secțiunii referitoare la producătorul preparatului pe bază de plante, se furnizează numele, adresa și responsabilitatea fiecărui producător, inclusiv a contractanților, și fiecare loc de producție propus sau instalație asociată cu procesul de producție și testare a preparatului pe bază de plante, după caz.

În ceea ce privește descrierea procesului de fabricație și a controalelor procesului pentru substanța pe bază de plante, se furnizează informații care să descrie în mod adecvat producția plantelor și colectarea plantelor, inclusiv sursa geografică a plantei medicinale și a culturii, condițiile de recoltare, uscare și depozitare.

În ceea ce privește descrierea procesului de fabricației și a controalelor procesului pentru preparatul pe bază de plante, se furnizează informații care să descrie în mod adecvat procesul de fabricație a preparatului pe bază de plante, inclusiv descrierea prelucrării, solvenții și reactivii, etapele de purificare și standardizarea.

În ceea ce privește procesul de fabricație, se furnizează un sumar succint în care se descrie realizarea substanței(lor) pe bază de plante și a preparatului(elor) pe bază de plante, după caz, luându-se în considerare calea de administrare și utilizarea propuse. Se analizează, după caz, rezultatele comparării compoziției fito-chimice a substanței(lor) pe bază de plante și a preparatului(elor) pe bază de plante, după caz, utilizate în datele bibliografice coroboratoare cu substanța(ele) pe bază de plante și preparatul(ele) pe bază de plante, după caz, conținute ca substanță(e) activă(e) în produsul medicamentos pe bază de plante pentru care s-a depus cererea.

În ceea ce privește descrierea structurii și a altor caracteristici ale substanței pe bază de plante, se furnizează informații cu privire la caracterizarea botanică, macroscopică, microscopică, fito-chimică și, în cazul în care este necesar, la activitatea biologică.

În ceea ce privește descrierea structurii și a altor caracteristici ale preparatului pe bază de plante, se furnizează informații cu privire la caracterizarea fito- și fizico-chimică și, în cazul în care este necesar, la activitatea biologică.

Se furnizează specificațiile pentru substanța(ele) pe bază de plante și preparatul(ele) pe bază de plante, după caz.

Se furnizează procedurile analitice utilizate pentru analiza substanței(lor) pe bază de plante și a preparatului(elor) pe bază de plante, după caz.

În ceea ce privește validarea procedurilor analitice, se furnizează informații cu privire la validarea analitică, inclusiv date experimentale pentru procedurile analitice utilizate pentru analizarea substanței(lor) pe bază de plante și a preparatului(elor) pe bază de plante, după caz.

În ceea ce privește analizele loturilor, se furnizează descrierea loturilor și rezultatele analizelor loturilor pentru substanța(ele) pe bază de plante și preparatul(ele) pe bază de plante, după caz, inclusiv cele pentru substanțele farmacopeice.

Se justifică specificațiile pentru substanța(ele) pe bază de plante și preparatul(ele) pe bază de plante, după caz.

Se furnizează informații cu privire la normele de referință sau materialele de referință utilizate pentru testarea substanței(lor) pe bază de plante și a preparatului(elor) pe bază de plante, după caz.

În cazul în care o substanță pe bază de plante face obiectul unei monografii, solicitantul poate depune cerere pentru un certificat de conformitate acordat de către Direcția europeană pentru calitatea produselor medicamentoase.

În ceea ce privește dezvoltarea rețetei de fabricație, se furnizează un sumar succint în care se descrie realizarea produsului medicamentos pe bază de plante, după caz, luându-se în considerare calea de administrare și utilizarea propuse. Se analizează, după caz, rezultatele comparării dintre compoziția fito-chimică a produselor utilizată în datele bibliografice coroboratoare și a produsului medicamentos pe bază de plante pentru care s-a depus cererea.

Produsele medicamentoase de terapie avansată se bazează pe procese de fabricație axate pe diferite molecule produse prin transferul de gene și/sau pe celule ale căror proprietăți biologice au fost modificate și care se utilizează ca substanțe active sau componente ale substanțelor active.

Pentru aceste produse medicamentoase, dosarul de cerere pentru autorizația de introducere pe piață respectă cerințele formatului descrise în partea I a prezentei anexe.

Se aplică modulele 1 - 5. Pentru diseminarea deliberată a organismelor modificate genetic în mediu, se acordă atenție persistenței organismelor modificate genetic în recipient și posibilei replicări și/sau modificări a organismelor modificate genetic, în cazul în care acestea sunt diseminate în mediu. Informațiile legate de riscul pentru mediu trebuie să fie prezentate în anexa la modulul 1.

În sensul prezentei anexe, prin produs medicamentos de terapie genică se înțelege un produs obținut printr-o serie de procese de fabricație destinate transferului, realizat fie in vivo fie ex vivo, a unei gene profilactice, diagnostice sau terapeutice (adică un segment de acid nucleic), la celule umane/animale și expresia sa ulterioară in vivo. Transferul genic presupune un sistem de expresii cuprins în sistemul de administrare cunoscut sub denumirea de vector, care poate fi de origine virală sau nevirală. Vectorul poate de asemenea să fie inclus într-o celulă umană sau animală.

(a) Produse medicamentoase de terapie genică pe bază de celule alogene sau xenogene

Vectorul este gata preparat și depozitat înainte de a fi transferat în celulele gazdă.

Anterior, s-au obținut celulele, care pot fi prelucrate sub forma unei bănci de celule (bancă de prelevare sau bancă stabilită prin procurarea de celule primare) cu viabilitate limitată.

Pentru obținerea produsului finit, se pot urma etape suplimentare. În esență, acest produs medicamentos este destinat administrării la un anumit număr de pacienți.

(b) Produse medicamentoase de terapie genică care utilizează celule umane autologe

Substanța activă este un lot de vector gata preparat depozitat înainte de a fi transferat în celulele autologe.

Aceste produse sunt preparate din celule obținute de la un singur pacient. Celulele sunt apoi modificate genetic utilizându-se un vector gata preparat ce conține gena corespunzătoare care a fost pregătită în prealabil și care constituie substanța activă. Preparatul se reinjectează în corpul pacientului și prin definiție este destinat unui singur pacient. Întregul proces de fabricație de la prelevarea celulelor de la pacient până la reinjectarea în corpul pacientului se consideră drept o singură intervenție.

Pentru obținerea produsului finit, se pot urma etape suplimentare. Acest tip de produs medicamentos este destinat administrării la mai mulți pacienți.

Transferul materialului genetic poate fi realizat prin injectarea directă a vectorului gata preparat în corpul primitorilor.

În ceea ce privește alte produse medicamentoase, se pot identifica trei elemente principale ale procesului de fabricație, și anume:

În sensul prezentei anexe, produsele medicamentoase de terapie celulară somatică reprezintă utilizarea la oameni a celulelor somatice vii autologe (care provin chiar de la pacient), alogene (care provin de la o altă ființă umană) sau xenogene (care provin de la animale), ale căror caracteristici biologice au fost modificate substanțial ca rezultat al manipulării lor pentru a obține un efect terapeutic, de diagnostic sau preventiv, prin mijloace metabolice, farmacologice și imunologice. Această manipulare include expansiunea sau activarea populațiilor de celule autologe ex vivo (de exemplu imunoterapie adoptivă), utilizarea de celule alogene și xenogene asociate cu dispozitive medicale utilizate ex vivo sau in vivo (de exemplu microcapsule, matrici complexe intrinsece, biodegradabile sau nu).

Cerințele specifice pentru produsele medicamentoase de terapie celulară cu privire la modulul 3

Întregul proces de fabricație de la prelevarea celulelor de la pacient până la reinjectarea în corpul pacientului se consideră drept o singură intervenție.

În ceea ce privește alte produse medicamentoase, se pot identifica trei elemente ale procesului de fabricație, și anume:

Produsele medicamentoase de terapie celulară somatică din celule umane sunt realizate dintr-un număr definit (fond) de celule viabile, derivate într-un proces de fabricație care începe fie la nivelul organelor și țesuturilor prelevate de la o ființă umană, fie la nivelul unui sistem de bancă celulară în care rezerva (fondul) de celule constă din linii celulare continue. În sensul prezentului capitol, substanță activă reprezintă inoculatul de celule umane, iar prin produs finit se înțelege rezerva de sămânță de celule umane preparate pentru utilizarea medicală prevăzută.

Se prezintă documente detaliate pentru materialele de bază și fiecare etapă a procesului de fabricație, inclusiv aspectele legate de securitate virală.

Se prezintă documente pentru caracteristicile sursei umane, ca de exemplu vârsta, sexul, statutul microbiologic, criterii de excludere și țara de origine.

Se prezintă documente pentru descrierea metodologiei de prelevare a celulelor, inclusiv loc, tip de țesut, proces operațional, crearea de rezerve, transport, depozitare și trasabilitate, precum și a controalelor efectuate pe parcursul procesului de prelevare.

Cerințele relevante prezentate în partea I se aplică pentru pregătirea și controlul de calitate al sistemelor de bănci celulare. Acest lucru ar putea fi în esență valabil pentru celulele alogene sau xenogene.

Se furnizează informații cu privire la utilizarea oricăror materii prime (de exemplu citocine, factori de creștere, medii de cultură) sau ale posibilelor produse auxiliare și dispozitive medicale, de exemplu dispozitive de triere a celulelor, polimeri biocompatibili, fibre, bile, în termeni de biocompatibilitate, funcționalitate, precum și la riscurile agenților infecțioși.

(a) Informațiile cu privire la procesul de fabricație a substanței(lor) active a(le) produsului finit

Se prezintă documente pentru diferitele etape ale procesului de fabricație, ca de exemplu disocierea organelor/țesuturilor, selectarea populației de celule de interes, cultura celulară in vitro, transformarea celulară fie cu ajutorul agenților fizico-chimici, fie prin transfer genic.

Se furnizează toate informațiile relevante privind caracterizarea populației celulare de interes cu privire la identitate (specia de proveniență, profil citogenetic, analiză morfologică), puritate (agenți microbieni accidentali și contaminanți celulari), potență (activitate biologică definită) și conformitate (teste de cariologie și oncogenicitate) pentru utilizarea medicală prevăzută.

Pe lângă metoda specifică de administrare utilizată (infuzie intravenoasă, injecție in situ, chirurgie de transplant), se furnizează și informații cu privire la utilizarea eventualelor dispozitive medicale auxiliare (polimeri biocompatibili, matrice, fibre, bile) cu privire la biocompatibilitate și durabilitate.

Se furnizează o diagramă detaliată care asigură trasabilitatea produselor de la donator până la produsul medicamentos finit.

3. CERINȚELE SPECIFICE PENTRU PRODUSELE MEDICAMENTOASE DE TERAPIE CELULARĂ SOMATICĂ (UMANE ȘI XENOGENE) CU PRIVIRE LA MODULELE 4 ȘI 5

Pentru produsele medicamentoase de terapie celulară genică și somatică, este recunoscut faptul că este posibil ca cerințele convenționale stabilite în modulul 4 pentru testarea non-clinică a produselor medicamentoase să nu fie întotdeauna adecvate din cauza proprietăților structurale și biologice unice și diverse ale produselor în cauză, inclusiv un grad ridicat de specificitate a speciei, specificitate a subiectului, bariere imunologice și diferențe între reacțiile pleiotrope.

Logica de la baza dezvoltării non-clinice și criteriile utilizate pentru alegerea speciei și modelelor relevante se ilustrează în mod corespunzător în modulul 2.

Ar putea fi necesar să se identifice sau să se dezvolte noi modele animale care să ajute la extrapolarea concluziilor specifice cu privire la parametrii funcționali și toxicitate la activitatea in vivo a produselor respective la om. Se furnizează justificarea științifică pentru utilizarea acestor modele animale de boală pentru a sprijini securitatea și dovada conceptului de eficacitate.

Eficacitatea produselor medicamentoase de terapie avansată trebuie demonstrată în conformitate cu descrierea din modulul 5. Cu toate acestea, pentru anumite produse și pentru anumite indicații terapeutice, s-ar putea să nu fie posibilă realizarea de studii clinice convenționale. Orice abatere de la indicațiile existente se justifică în modulul 2.

Dezvoltarea clinică a produselor medicamentoase de terapie avansată va prezenta anumite caracteristici speciale, dată fiind natura complexă și instabilă a substanțelor active. Aceasta necesită considerații suplimentare din cauza aspectelor legate de viabilitatea, proliferarea, migrația și diferențierea celulelor (terapia celulară somatică), din cauza circumstanțelor clinice speciale în care se utilizează produsele sau din cauza modului special de acțiune prin expresia genică (terapia genică somatică).

În cererea pentru autorizația de introducere pe piață a produselor medicamentoase pentru terapia avansată trebuie prezentate riscurile speciale asociate cu aceste produse, riscuri care decurg din potențiala contaminare cu agenți infecțioși. Un accent deosebit trebuie să se pună atât pe etapele de început ale dezvoltării, pe de o parte, inclusiv alegerea donatorilor în cazul produselor medicamentoase de terapie celulară, cât și pe intervenția terapeutică în ansamblul ei, inclusiv manipularea și administrarea corespunzătoare a produsului pe de altă parte.

Pe lângă aceasta, modulul 5 al cererii trebuie să conțină, după caz, date cu privire la măsurile de supraveghere și control al funcțiilor și dezvoltării celulelor vii la primitor, pentru a se preveni transmiterea agenților infecțioși la primitor și pentru a reduce orice potențiale riscuri pentru sănătatea publică.

Studiile de farmacologie umană trebuie să furnizeze informații cu privire la modul de acțiune preconizat, eficacitatea preconizată pe baza unor parametri justificați, biodistribuție, doza adecvată, programul și metodele de administrare sau modalitatea de utilizare preconizate pentru studiile de eficacitate.

Pentru anumite produse de terapie avansată, studiile farmacocinetice ar putea să nu fie relevante. Uneori, studiile pe voluntari sănătoși nu sunt fezabile, iar stabilirea dozei și cineticii vor fi greu de stabilit în studiile clinice. Cu toate acestea, este necesar să se studieze distribuția și comportamentul in vivo al produsului, inclusiv proliferarea celulelor și funcționalitatea pe termen lung, precum și gradul, distribuția produsului genic și durata expresiei genice dorite. Se utilizează și, după caz, se concep teste corespunzătoare pentru urmărirea în corpul uman a produsului celular sau a celulei care exprimă gena de interes și pentru monitorizarea funcționalității celulelor care s-au administrat sau transfectat.

Evaluarea eficacității și securității unui produs medicamentos de terapie avansată trebuie să includă descrierea și evaluarea atentă a procedurii terapeutice în ansamblul său, inclusiv moduri speciale de administrare (cum ar fi transfectarea celulelor ex vivo, manipularea in vitro sau utilizarea tehnicilor de intervenție), precum și testarea posibilelor regimuri asociate (inclusiv tratament imunosupresiv, antiviral, citotoxic).

Întreaga procedură trebuie testată prin studii clinice și descrisă în informațiile referitoare la produs.

Se iau în considerare aspectele legate de securitate care decurg din răspunsul imun la produsele medicamentoase sau la proteinele exprimate, respingerea imună, imunosupresie și defectarea dispozitivelor de imunoizolare.

Anumite produse medicamentoase de terapie avansată celulară genică și somatică (de exemplu terapia celulară xenogenă și anumite produse de transfer genic) pot conține particule și/sau agenți infecțioși capabili de replicare. Este posibil ca pacientul să trebuiască monitorizat în vederea detectării dezvoltării de posibile infecții și/sau sechele patologice în timpul etapelor de dinaintea/de după autorizare; s-ar putea ca această supraveghere să trebuiască să fie extinsă la persoanele cu care pacientul a venit în contact direct, inclusiv a personalului de îngrijire medicală.

Riscul contaminării cu agenți potențial transmisibili nu poate fi eliminat în totalitate în utilizarea anumitor produse medicamentoase de terapie celulară somatică și a anumitor produse medicamentoase de transfer genic. Riscul poate fi însă redus prin măsurile corespunzătoare descrise în modulul 3.

Măsurile incluse în procesul de producție trebuie completate cu metode de testare aferente, cu procese de control al calității și cu metode corespunzătoare de supraveghere care trebuie descrise în modulul 5.

Este posibil ca utilizarea anumitor produse medicamentoase de terapie celulară somatică avansată să trebuiască să se limiteze, temporar sau permanent, la instituții care dispun de o experiență dovedită și o dotare prin care să asigure urmărirea specifică a securității pacienților. O abordare comparabilă ar putea fi relevantă pentru anumite produse medicamentoase de terapie genică asociate cu un potențial risc al agenților infecțioși capabili de replicare.

De asemenea, se iau în considerare și, după caz, se prezintă în dosar aspectele legate de monitorizarea pe termen lung în vederea detectării apariției complicațiilor tardive.

După caz, solicitantul trebuie să prezinte un plan detaliat de gestionare a riscurilor, care să includă datele clinice și de laborator ale pacientului, datele epidemiologice care survin și, după caz, date din arhivele de probe de țesuturi de la donator și primitor. Un astfel de sistem este necesar pentru a asigura trasabilitatea medicamentului și răspunsul rapid la modelele inexplicabile de efecte adverse.

În sensul prezentei anexe, prin xenotransplant se înțelege procedura care presupune transplantarea, implantarea sau infuzia în corpul unui primitor uman fie a unor țesuturi sau organe vii prelevate de la animale, fie a unor fluide biologice, celule, țesuturi sau organe umane care au suferit un contact ex vivo cu celule, țesuturi sau organe animale vii, altele decât umane.

În această privință, se furnizează informații detaliate referitoare la următoarele elemente, în conformitate cu indicațiile specifice:

Prezenta directivă	65/65/CEE	75/318/CEE	75/319/CEE	89/342/CEE	89/343/CEE	89/381/CEE	92/25/CEE	92/26/CEE	92/27/CEE	92/28/CEE	92/73/CEE
articolul 1 alineatele (1)-(3)	articolul 1 alineatele (1)-(3)
articolul 1 alineatul (4)			anexă	articolul 1 alineatele (1) și (2)
articolul 1 alineatul (5)											articolul 1
articolul 1 alineatele (6)-(9)					articolul 1 alineatul (2)
articolul 1 alineatul (10)						articolul 1 alineatul (1)
articolul 1 alineatele (11)-(16)			articolul 29 b primul paragraf
articolul 1 alineatele (17) și (18)							articolul 1 alineatul (2)
articolul 1 alineatul (19)								articolul 1 alineatul (2) a doua teză
articolul 1 alineatele (20)-(26)									articolul 1 alineatul (2)
articolul 1 alineatul (27)			articolul 8 alineatul (1)
articolul 1 alineatul (28)			articolul 10 alineatul (1)
articolul 2	articolul 2 alineatul (1)
articolul 3 alineatele (1) și (2)	articolul 1 alineatele (4) și (5) articolul 2 alineatul (3) prima liniuță
articolul 3 alineatele (3) și (4)	articolul 2 alineatul (3) a doua și a treia liniuță
articolul 3 alineatul (5)					articolul 1 alineatul (1)
articolul 3 alineatul (6)						articolul 1 alineatul (2)
articolul 4 alineatul (1)					articolul 1 alineatul (3)
articolul 4 alineatul (2)						articolul 1 alineatul (3)
articolul 4 alineatul (3)	articolul 3 al doilea paragraf
articolul 4 alineatul (4)	articolul 6
articolul 5	articolul 2 alineatul (4)
articolul 6 alineatul (1)	articolul 3 alineatul (1)
articolul 6 alineatul (2)					articolul 2 prima teză
articolul 7					articolul 2 a doua teză
articolul 8 alineatele (1) și (2)	articolul 4 alineatele (1) și (2)
articolul 8 alineatul (3) literele (a)-(e)	articolul 4 al treilea paragraf punctele 1-5	articolul 1 primul paragraf
articolul 8 alineatul (3) literele (f)-(i)	articolul 4 al treilea paragraf punctele 6-8.1
articolul 8 alineatul (3) literele (j)-(l)	articolul 4 al treilea paragraf punctele 9-11
articolul 9					articolul 3
articolul 10 alineatul (1)	articolul 4 al treilea paragraf punctul 8.2
articolul 10 alineatul (2)		articolul 1 al doilea paragraf
articolul 11 punctele 1-5.3	articolul 4 a punctele 1-5.3
articolul 11 punctul 5.4	articolul 4 a punctul 5.4			articolul 3
articolul 11 punctele 5.5-6.4	articolul 4 a punctul 5.5-6.4
articolul 11 punctul 6.5	articolul 4 a punctul 6.6
articolul 11 punctul 7	articolul 4 a punctul 6.5
articolul 11 punctele 8-9					articolul 4
articolul 12 alineatul (1)			articolul 1
articolul 12 alineatele (2) și (3)			articolul 2
articolul 13											articolul 6 alineatele (1) și (2)
articolul 14 alineatele (1) și (2)											articolul 7 alineatele (1) și (4)
articolul 14 alineatul (3)											articolul 4 al doilea paragraf
articolul 15											articolul 8
articolul 16											articolul 9
articolul 17	articolul 7
articolul 18	articolul 7 a
articolul 19			articolul 4
articolul 20			articolul 5
articolul 21	articolul 4 b
articolul 22	articolul 10 alineatul (2)
articolul 23	articolul 9 a
articolul 24	articolul 10 alineatul (1)
articolul 25	articolul 9
articolul 26	articolul 5
articolul 27			articolul 8
articolul 28 alineatul (1)			articolul 9 alineatul (3)
articolul 28 alineatul (2)			articolul 9 alineatul (1)
articolul 28 alineatul (3)			articolul 9 alineatul (2)
articolul 28 alineatul (4)			articolul 9 alineatul (4)
articolul 29			articolul 10
articolul 30			articolul 11
articolul 31			articolul 12
articolul 32			articolul 13
articolul 33			articolul 14 alineatul (1)
articolul 34			articolul 14 alineatele (2)-(4)
articolul 35			articolul 15
articolul 36			articolul 15 a
articolul 37			articolul 15 b
articolul 38			articolul 15 c
articolul 39			articolul 14 alineatul (5)
articolul 40			articolul 16
articolul 41			articolul 17
articolul 42			articolul 18
articolul 43			articolul 20 alineatul (1)
articolul 44			articolul 20 alineatul (2)
articolul 45			articolul 20 alineatul (3)
articolul 46			articolul 19
articolul 47			articolul 19 a
articolul 48			articolul 21
articolul 49			articolul 23
articolul 50			articolul 24
articolul 51 alineatele (1) și (2)			articolul 22 alineatul (1)
articolul 51 alineatul (3)			articolul 22 alineatul (2)
articolul 52			articolul 25
articolul 53											articolul 3
articolul 54									articolul 2 alineatul (1)
articolul 55									articolul 3
articolul 56									articolul 4 alineatul (1)
articolul 57									articolul 5 alineatul (2)
articolul 58									articolul 6
articolul 59									articolul 7 alineatele (1) și (2)
articolul 60									articolul 5 alineatul (1) și articolul 9
articolul 61									articolul 10 alineatele (1)-(4)
articolul 62									articolul 2 alineatul (2) și articolul 7 alineatul (3)
articolul 63 alineatul (1)									articolul 4 alineatul (2)
articolul 63 alineatul (2)									articolul 8
articolul 63 alineatul (3)									articolul 10 alineatul (5)
articolul 64									articolul 11 alineatul (1)
articolul 65									articolul 12
articolul 66					articolul 5
articolul 67					articolul 6 alineatul (1)
articolul 68											articolul 2 alineatul (2)
articolul 69											articolul 7 alineatele (2) și (3)
articolul 70								articolul 2
articolul 71								articolul 3
articolul 72								articolul 4
articolul 73								articolul 5 alineatul (1)
articolul 74								articolul 5 alineatul (2)
articolul 75								articolul 6 alineatul (2)
articolul 76							articolul 2
articolul 77							articolul 3
articolul 78							articolul 4 alineatul (1)
articolul 79							articolul 5
articolul 80							articolul 6
articolul 81							articolul 7
articolul 82							articolul 8
articolul 83							articolul 9
articolul 84							articolul 10
articolul 85											articolul 9
articolul 86										articolul 1 alineatele (3) și (4)
articolul 87										articolul 2
articolul 88										articolul 3 alineatele (1)-(6)
articolul 89										articolul 4
articolul 90										articolul 5
articolul 91										articolul 6
articolul 92										articolul 7
articolul 93										articolul 8
articolul 94										articolul 9
articolul 95										articolul 10
articolul 96										articolul 11
articolul 97 alineatele (1)-(4)										articolul 12 alineatele (1)și (2)
articolul 97 alineatul (5)										articolul 12 alineatul (4)
articolul 98										articolul 13
articolul 99										articolul 14
articolul 100											articolul 6 alineatul (3)
articolul 101			articolul 29 e
articolul 102			articolul 29 a
articolul 103			articolul 29 c
articolul 104			articolul 29 d
articolul 105			articolul 29 f
articolul 106 alineatul (1)			articolul 29 g
articolul 106 alineatul (2)			articolul 29 b al doilea paragraf
articolul 107			articolul 29 h
articolul 108			articolul 29 i
articolul 109						articolul 3 alineatele (1)-(3)
articolul 110						articolul 3 alineatul (4)
articolul 111 alineatul (1)			articolul 26 primul și al doilea paragraf
articolul 111 alineatul (2)				articolul 4 alineatul (1)
articolul 111 alineatul (3)			articolul 26 al treilea paragraf
articolul 112	articolul 8		articolul 27
articolul 113				articolul 4 alineatul (2)		articolul 4 alineatul (2)
articolul 114 alineatul (1)				articolul 4 alineatul (3)
articolul 114 alineatul (2)						articolul 4 alineatul (3)
articolul 115						articolul 4 alineatul (1)
articolul 116	articolul 11
articolul 117			articolul 28
articolul 118			articolul 29
articolul 119											articolul 4 alineatul (1)
articolul 120		articolul 2 a primul paragraf
articolul 121		articolul 2 b	articolul 37 a
articolul 122			articolul 30
articolul 123			articolul 33
articolul 124											articolul 5
articolul 125	articolul 12		articolul 31				articolul 4 alineatul (2)		articolul 11 alineatul (2)	articolul 12 alineatul (3)
articolul 126 primul paragraf	articolul 21
articolul 126 al doilea paragraf			articolul 32
articolul 127			articolul 28 a
articolul 128	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—
articolul 129	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—
articolul 130	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—
anexa I		anexa
anexa II	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—
anexa III	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—

( 2 ) Avizul Parlamentului European din 3 iulie 2001 (nepublicat încă în Jurnalul Oficial) și Decizia Consiliului din 27 septembrie 2001.

( 3 ) JO 22, 9.2.1965, p. 369/65, directivă astfel cum a fost modificată ultima dată prin Directiva 93/39/CEE (JO L 214, 24.8.1993, p. 22).

( 4 ) JO L 147, 9.6.1975, p. 1, directivă astfel cum a fost modificată ultima dată prin Directiva 1999/83/CE a Comisiei (JO L 243, 15.9.1999, p. 9).

( 5 ) JO L 147, 9.6.1975, p. 13, directivă astfel cum a fost modificată ultima dată prin Directiva 2000/38/CE a Comisiei (JO L 139, 10.6.2000, p. 28).

( 14 ) JO L 214, 24.8.1993, p. 1, regulament astfel cum a fost modificat ultima dată prin Regulamentul (CE) nr. 649/98 al Comisiei (JO L 88, 24.3.1998, p. 7).

( 15 ) JO L 265, 5.10.1984, p. 1, directivă abrogată, începând de la 13 mai 2000, de Directiva 97/43/Euratom (JO L 180, 9.7.1997, p. 22).

( 16 ) JO L 246, 17.9.1980, p. 1, directivă modificată de Directiva 84/467/Euratom (JO L 265, 5.10.1984, p. 4), abrogată începând de la 13 mai 2000 de Directiva 96/29/Euratom (JO L 314, 4.12.1996, p. 20).

( 17 ) JO L 250, 19.9.1984, p. 17, directivă astfel cum a fost modificată prin Directiva 97/55/CE (JO L 290, 23.10.1997, p. 18).

( 18 ) JO L 298, 17.10.1989, p. 23, directivă astfel cum a fost modificată prin Directiva 97/36/CE (JO L 202, 30.7.1997, p. 60).

( 23 ) JO L 136, 30.4.2004, p. 1. Regulament modificat prin Regulamentul (CE) nr. 1901/2006 (JO L 378, 27.12.2006, p. 1).

( 25 ) JO L 210, 7.8.1985, p. 29. Directivă astfel cum a fost modificată ultima dată prin Directiva 1999/34/CE a Parlamentului European și a Consiliului (JO L 141, 4.6.1999, p. 20).

( 33 ) Conferința internațională pentru armonizarea cerințelor tehnice de înregistrare a produselor farmaceutice de uz uman.

CUPRINS
	Introducere și principii generale
Partea I:	Cerințele dosarului standardizat pentru autorizația de introducere pe piață
1.	Modulul 1: Informații administrative
1.1.	Cuprins
1.2.	Formularul pentru cerere
1.3.	Sumarul caracteristicilor produsului, etichetarea și prospectul însoțitor
1.3.1.	Sumarul caracteristicilor produsului
1.3.2.	Etichetarea și prospectul
1.3.3.	Machete și mostre
1.3.4.	Sumare ale caracteristicilor produsului aprobate anterior în statele membre
1.4.	Informații cu privire la specialiști
1.5.	Cerințe specifice pentru diferite tipuri de cereri
1.6.	Evaluarea riscurilor pentru mediu
2.	Modulul 2: Sumare
2.1.	Cuprins global
2.2.	Introducere
2.3.	Sumar global de calitate
2.4.	Sumar detaliat nonclinic
2.5.	Sumar detaliat clinic
2.6.	Sumar nonclinic
2.7.	Sumar clinic
3.	Modulul 3: Informații chimice, farmaceutice și biologice pentru produsele medicamentoase care conțin substanțe chimice și/sau biologice active
3.1.	Format și prezentare
3.2.	Cuprins: principii și cerințe fundamentale
3.2.1.	Substanța(ele) activă(e)
3.2.1.1.	Informații generale și informații referitoare la materialele de bază și materiile prime
3.2.1.2.	Procesul de fabricare a(le) substanței(lor) active
3.2.1.3.	Caracterizarea substanței(elor) active
3.2.1.4.	Controlul substanței(lor) active
3.2.1.5.	Standarde sau materiale de referință
3.2.1.6.	Recipientul și sistemul de închidere pentru substanța activă
3.2.1.7.	Stabilitatea substanței(lor) active
3.2.2.	Produsul medicamentos finit
3.2.2.1.	Descrierea și compoziția produsului medicamentos finit
3.2.2.2.	Dezvoltarea farmaceutică
3.2.2.3.	Procesul de fabricație a produsului medicamentos finit
3.2.2.4.	Controlul excipienților
3.2.2.5.	Controlul produsului medicamentos finit
3.2.2.6.	Standarde sau materiale de referință
3.2.2.7.	Recipientul și închiderea pentru produsul medicamentos finit
3.2.2.8.	Stabilitatea produsului medicamentos finit
4.	Modulul 4: Rapoartele nonclinice
4.1.	Format și prezentare
4.2.	Cuprins: principii și cerințe fundamentale
4.2.1.	Farmacologie
4.2.2.	Farmacocinetică
4.2.3.	Toxicologie
5.	Modulul 5: Rapoartele studiilor clinice
5.1.	Format și prezentare
5.2.	Cuprins: principii și cerințe fundamentale
5.2.1.	Rapoartele studiilor biofarmaceutice
5.2.2.	Rapoartele studiilor referitoare la farmacocinetică utilizând biomateriale umane
5.2.3.	Rapoartele studiilor de farmacocinetică la om
5.2.4.	Rapoartele studiilor de farmacodinamică la om
5.2.5.	Rapoartele studiilor de eficacitate și siguranță
5.2.5.1.	Rapoartele studiilor clinice controlate referitoare la indicația invocată
5.2.5.2.	Rapoartele studiilor clinice necontrolate, rapoartele analizelor datelor obținute în cadrul mai multor studii și rapoartele altor studii clinice
5.2.6.	Rapoartele experienței după introducerea pe piață
5.2.7.	Foile de observație clinică și listele individuale de pacienți
Partea II:	Dosarele pentru autorizația de introducere pe piață și cerințele specifice
1.	Utilizarea medicală bine stabilită
2.	Produsele medicamentoase în esență similare
3.	Datele suplimentare necesare în situații specifice
4.	Produsele medicamentoase biologice similare
5.	Produsele medicamentoase cu combinație fixă
6.	Documentația pentru cererile în situații excepționale
7.	Cererile mixte pentru autorizația de introducere pe piață
Partea III:	Produse medicamentoase speciale
1.	Produse medicamentoase biologice
1.1.	Produse medicamentoase pe bază de plasmă umană
1.2.	Vaccinuri
2.	Produse farmaceutice radioactive și precursori
2.1.	Produse farmaceutice radioactive
2.2.	Precursori farmaceutici radioactivi pentru marcare cu izotopi radioactivi
3.	Produse medicamentoase homeopate
4.	Produse medicamentoase pe bază de plante
5.	Produse medicamentoase orfane
Partea IV:	Produse medicamentoase de terapie avansată
1.	Produse medicamentoase de terapie genică (umane și xenogene)
1.1.	Diversitatea produselor medicamentoase de terapie genică
1.2.	Cerințe specifice cu privire la modulul 3
2.	Produse medicamentoase de terapie celulară somatică (umane și xenogene)
3.	Cerințe specifice pentru produsele medicamentoase de terapie genică și celulară somatică (umane și xenogene) cu privire la modulele 4 și 5
3.1.	Modulul 4
3.2.	Modulul 5
3.2.1.	Farmacologie umană și studii de eficacitate
3.2.2.	Siguranță
4.	Declarație specifică privind produsele medicamentoase de xenotransplant

Directivă	Termene pentru transpunere
Directiva 65/65/CEE	31 decembrie 1966
Directiva 66/454/CEE	—
Directiva 75/318/CEE	21 noiembrie 1976
Directiva 75/319/CEE	21 noiembrie 1976
Directiva 78/420/CEE	—
Directiva 83/570/CEE	31 octombrie 1987
Directiva 87/19/CEE	1 iulie 1987
Directiva 87/21/CEE	1 iulie 1987 1 ianuarie 1992 (1)
Directiva 89/341/CEE	1 ianuarie 1992
Directiva 89/342/CEE	1 ianuarie 1992
Directiva 89/343/CEE	1 ianuarie 1992
Directiva 89/381/CEE	1 ianuarie 1992
Directiva 91/507/CEE	1 ianuarie 1992 (2) 1 ianuarie 1995 (3)
Directiva 92/25/CEE	1 ianuarie 1993
Directiva 92/26/CEE	1 ianuarie 1993
Directiva 92/27/CEE	1 ianuarie 1993
Directiva 92/28/CEE	1 ianuarie 1993
Directiva 92/73/CEE	31 decembrie 1993
Directiva 93/39/CEE	1 ianuarie 1995 (4) 1 ianuarie 1998 (5)
Directiva 1999/82/CE	1 ianuarie 2000
Directiva 1999/83/CE	1 martie 2000
Directiva 2000/38/CE	5 decembrie 2001
(1) Termen de transpunere aplicat în Grecia, Spania și Portugalia. (2) Excepție face partea II secțiunea A punctul 3.3 din anexă. (3) Termen de transpunere aplicat în partea II secțiunea A punctul 3.3 din anexă. (4) Excepție în ceea ce privește articolul 1 alineatul (6). (5) Termen de transpunere aplicat la articolul 1 alineatul (7).

		Jurnalul Oficial
		No	page	date
►M1	Directiva 2002/98/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 27 ianuarie 2003	L 33	30	8.2.2003
►M2	Directiva 2003/63/CE a Comisiei Text cu relevanță pentru SEE din 25 iunie 2003	L 159	46	27.6.2003
►M3	Directiva 2004/24/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 31 martie 2004	L 136	85	30.4.2004
►M4	Directiva 2004/27/CE a Parlamentului European și a Consiliului Text cu relevanță pentru SEE din 31 martie 2004	L 136	34	30.4.2004
►M5	Regulamentul (CE) nr. 1901/2006 al Parlamentului European și al Consiliului din 12 decembrie 2006	L 378	1	27.12.2006
►M6	Regulamentul (CE) nr. 1394/2007 al Parlamentului European si al Consiliului din 13 noiembrie 2007	L 324	121	10.12.2007
►M7	Directiva 2008/29/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 11 martie 2008	L 81	51	20.3.2008