Geconsolideerde TEKST: 32001L0083 — NL

Dit document vormt slechts een documentatiehulpmiddel en verschĳnt buiten de verantwoordelĳkheid van de instellingen

tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik

HET EUROPEES PARLEMENT EN DE RAAD VAN DE EUROPESE UNIE,

Gelet op het Verdrag tot oprichting van de Europese Gemeenschap, inzonderheid op artikel 95,

Gezien het voorstel van de Commissie,

Gezien het advies van het Economisch en Sociaal Comité ( 1 ),

Volgens de procedure van artikel 251 van het Verdrag ( 2 ),

Overwegende hetgeen volgt:

(1)

Richtlijn 65/65/EEG van de Raad van 26 januari 1965 betreffende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake farmaceutische specialiteiten ( 3 ), Richtlijn 75/318/EEG van de Raad van 20 mei 1975 betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen van de lidstaten inzake de analytische, toxicologisch-farmacologische en klinische normen en voorschriften betreffende proeven op geneesmiddelen ( 4 ), de Tweede Richtlijn 75/319/EEG van de Raad van 20 mei 1975 betreffende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake farmaceutische specialiteiten ( 5 ), Richtlijn 89/342/EEG van de Raad van 3 mei 1989 tot uitbreiding van de werkingssfeer van de Richtlijnen 65/65/EEG en 75/319/EEG en tot vaststelling van bijkomende bepalingen voor immunologische geneesmiddelen bestaande uit vaccins, toxinen, serums of allergenen ( 6 ), Richtlijn 89/343/EEG van de Raad van 3 mei 1989 tot uitbreiding van de werkingssfeer van de Richtlijnen 65/65/EEG en 75/319/EEG en tot vaststelling van bijkomende bepalingen voor radiofarmaceutica ( 7 ), Richtlijn 89/381/EEG van de Raad van 14 juni 1989 tot uitbreiding van de werkingssfeer van de Richtlijnen 65/65/EEG en 75/319/EEG betreffende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake farmaceutische specialiteiten en tot vaststelling van bijzondere bepalingen voor uit menselijk bloed of plasma bereide geneesmiddelen ( 8 ); Richtlijn 92/25/EEG van de Raad van 31 maart 1992 betreffende de groothandel in geneesmiddelen voor menselijk gebruik ( 9 ); Richtlijn 92/26/EEG van de Raad van 31 maart 1992 betreffende de indeling van geneesmiddelen voor menselijk gebruik ( 10 ); Richtlijn 92/27/EEG van de Raad van 31 maart 1992 betreffende de etikettering en de bijsluiter van geneesmiddelen voor menselijk gebruik ( 11 ); Richtlijn 92/28/EEG van de Raad van 31 maart 1992 betreffende reclame voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik ( 12 ), alsmede Richtlijn 92/73/EEG van de Raad van 22 september 1992 tot uitbreiding van het toepassingsgebied van de Richtlijnen 65/65/EEG en 75/319/EEG betreffende de aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake geneesmiddelen en tot vaststelling van aanvullende bepalingen voor homeopathische geneesmiddelen ( 13 ), zijn herhaaldelijk en ingrijpend gewijzigd. Derhalve dienen zij, zowel om redenen van rationele ordening van de tekst als om redenen van duidelijkheid, te worden gecodificeerd door deze in één tekst samen te brengen.

(2)	Elke regeling op het gebied van de productie, distributie en gebruik van geneesmiddelen moet de bescherming van de volksgezondheid tot voornaamste doelstelling hebben.

(3)	Evenwel moet dit doel worden bereikt door maatregelen die de ontwikkeling van de farmaceutische industrie en de handel in geneesmiddelen binnen de Gemeenschap niet mogen afremmen.

(4)

De verschillen tussen sommige nationale voorschriften, inzonderheid tussen de voorschriften inzake geneesmiddelen, uitgezonderd substanties of samengestelde substanties die levensmiddelen, voedsel voor dieren en cosmetische producten zijn, hebben ten gevolge dat de handel in geneesmiddelen binnen de Gemeenschap wordt belemmerd en daardoor rechtstreeks van invloed zijn op de werking van de interne markt.

(5)	Het is derhalve van belang deze belemmeringen op te heffen en, om deze doelstelling te verwezenlijken, is een aanpassing van de betreffende voorschriften noodzakelijk.

(6)	Het is van belang, ter vermindering van de nog bestaande verschillen, regels voor de controle op geneesmiddelen vast te stellen en voorts de taken te omschrijven die met het oog op het toezicht op de naleving van de wettelijke voorschriften op de bevoegde overheidsdiensten van de lidstaten rusten.

(7)

De begrippen „schadelijk” en „therapeutische werking” kunnen slechts in onderling verband worden onderzocht en slechts een relatieve betekenis hebben, die wordt beoordeeld aan de hand van de stand van de wetenschap en met inachtneming van de bestemming van het geneesmiddel; uit de gegevens en bescheiden die bij de aanvraag om een vergunning voor het in de handel brengen moeten worden gevoegd, moet blijken dat bij afweging van het belang van de therapeutische werking ten opzichte van mogelijke risico's, het therapeutische belang de doorslag geeft.

(8)

Normen en voorschriften voor het doen van proeven op geneesmiddelen zijn een doeltreffend middel voor de controle daarop en dus voor de bescherming van de volksgezondheid; zij vergemakkelijken bovendien het verkeer in geneesmiddelen, indien zij gemeenschappelijke regels geven voor het uitvoeren van de proeven, de samenstelling van de dossiers en het onderzoek van de aanvragen.

(9)

De ervaring heeft uitgewezen dat het dienstig is nog duidelijker de gevallen te omschrijven waarin voor het verkrijgen van een vergunning voor een geneesmiddel dat in wezen gelijkwaardig is aan een geneesmiddel waarvoor reeds een vergunning is verleend, de resultaten van de toxicologische, farmacologische of klinische proeven niet behoeven te worden verschaft, waarbij ervoor moet worden gewaakt dat innoverende ondernemingen worden benadeeld.

(10)	Evenwel verzetten redenen van openbare orde zich ertegen dat zonder dwingende noodzaak proeven op mens en dier worden herhaald.

(11)	Wanneer alle lidstaten dezelfde normen en voorschriften aanvaarden, zullen de bevoegde autoriteiten zich kunnen uitspreken op basis van eenvormige proeven, aan de hand van gemeenschappelijke criteria en mede daardoor kunnen verschillen in beoordeling worden voorkomen.

(12)

Een vergunning om een geneesmiddel voor menselijk gebruik in één lidstaat in de handel te brengen, behalve voor geneesmiddelen waarvoor de vergunning moet worden verleend volgens de gecentraliseerde communautaire procedure van Verordening (EEG) nr. 2309/93 van de Raad van 22 juli 1993 tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen voor en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling ( 14 ), moet door de bevoegde autoriteiten van de overige lidstaten worden erkend, tenzij er gegronde redenen zijn om aan te nemen dat de vergunning voor het betrokken geneesmiddel voor menselijk gebruik gevaren voor de volksgezondheid kan opleveren. Bij een verschil van mening tussen lidstaten omtrent de kwaliteit, de veiligheid of de werkzaamheid van een geneesmiddel behoort er op gemeenschappelijk niveau een wetenschappelijke beoordeling te gebeuren om tot één enkele, voor de betrokken lidstaten bindende beslissing over de geschilpunten te komen. Deze beslissing moet tot stand komen met gebruikmaking van een snelle procedure, waarbij zorg wordt gedragen voor nauwe samenwerking tussen de Commissie en de lidstaten.

(13)	Daartoe dient een Comité voor farmaceutische specialiteiten te worden ingesteld dat onder het bij vorengenoemde Verordening (EEG) nr. 2309/93 opgerichte Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling ressorteert.

(14)

Deze richtlijn vormt een belangrijke stap op de weg naar het vrije verkeer van geneesmiddelen. Te dien einde kunnen, naar aanleiding van de met name in vorengenoemd Comité voor farmaceutische specialiteiten opgedane ervaring, nieuwe maatregelen nodig blijken teneinde de nog overblijvende belemmeringen van het vrije verkeer weg te nemen.

(15)

De lidstaten dienen, met het oog op een betere bescherming van de volksgezondheid en het voorkomen van nodeloze doublures bij het onderzoek van aanvragen voor een vergunning voor het in de handel brengen van geneesmiddelen, systematisch voor elk geneesmiddel waarvoor zij een vergunning verlenen, beoordelingsrapporten op te stellen die op verzoek door hen dienen te worden uitgewisseld. Een lidstaat moet bovendien de bestudering van een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel, die op dat tijdstip in een andere lidstaat daadwerkelijk wordt behandeld, kunnen opschorten met de bedoeling de beslissing van laatstgenoemde lidstaat te erkennen.

(16)

Na de totstandkoming van de interne markt kan slechts van specifieke controles ter waarborging van de kwaliteit van uit derde landen ingevoerde geneesmiddelen worden afgezien indien door de Gemeenschap passende maatregelen zijn getroffen om te waarborgen dat de noodzakelijke controles in het uitvoerende land hebben plaatsgevonden.

(17)	Het is noodzakelijk specifieke bepalingen vast te stellen voor immunologische, homeopatische en radiofarmaceutische geneesmiddelen, alsook voor geneesmiddelen op basis van menselijk bloed of menselijk plasma.

(18)

Bij elke regeling met betrekking tot de radiofarmaceutica moet rekening worden gehouden met de bepalingen van Richtlijn 84/466/Euratom van de Raad van 3 september 1984 tot vaststelling van fundamentele maatregelen met betrekking tot de stralingsbescherming van personen die medisch worden onderzocht of behandeld ( 15 ). Eveneens moet rekening worden gehouden met Richtlijn 80/836/Euratom van de Raad van 15 juli 1980 houdende wijziging van de richtlijnen tot vaststelling van de basisnormen voor de bescherming van de gezondheid der bevolking en der werkers tegen de aan ioniserende straling verbonden gevaren ( 16 ), waarvan het doel is te voorkomen dat werknemers of patiënten worden blootgesteld aan buitensporige of onnodig hoge niveaus van ioniserende straling, en met name met artikel 5, onder c), daarvan, dat voorafgaande vergunning vereist voor de toevoeging van radioactieve stoffen bij de productie en de fabricage van medicijnen alsook bij de invoer van dergelijke medicijnen.

(19)

De Gemeenschap ondersteunt de inspanningen van de Raad van Europa ter bevordering van de vrijwillige en gratis afgifte van bloed of plasma, om in de gehele Gemeenschap te streven naar zelfvoorziening inzake het aanbod van uit bloed bereide producten en om te zorgen voor de inachtneming van ethische beginselen bij de handel in therapeutische stoffen van menselijke oorsprong, ten volle.

(20)

De voorschriften die zijn bedoeld om de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid van uit menselijk bloed of menselijk plasma bereide geneesmiddelen te waarborgen, moeten op dezelfde wijze worden toegepast op openbare en particuliere bedrijven, alsmede op uit derde landen ingevoerd bloed en plasma.

(21)

Het is dienstig, gelet op de bijzondere eigenschappen van homeopathische geneesmiddelen, zoals de zeer lage concentratie werkzame bestanddelen en de geringe toepasbaarheid van conventionele statistische methoden voor klinische proeven, een speciale vereenvoudigde registratieprocedure in te voeren voor homeopathische geneesmiddelen die zonder therapeutische indicatie in een voor de patiënt ongevaarlijke farmaceutische vorm en dosering in de handel worden gebracht.

(22)	Antroposofische geneesmiddelen die beschreven zijn in een officiële farmacopee en die volgens een homeopathische methode zijn bereid, kunnen op het vlak van registratie en vergunning voor het in de handel brengen, worden gelijkgesteld met homeopathische geneesmiddelen.

(23)	Het is wenselijk de gebruikers van homeopathische geneesmiddelen in de eerste plaats zeer duidelijk te informeren over het homeopathische karakter ervan en hen voldoende garanties te bieden voor de kwaliteit en onschadelijkheid ervan.

(24)	De voorschriften voor de vervaardiging, controle en inspectie van homeopathische geneesmiddelen moeten worden geharmoniseerd, teneinde het vrije verkeer van veilige en kwalitatief goede geneesmiddelen in de gehele Gemeenschap mogelijk te maken.

(25)

Op homeopathische geneesmiddelen die in de handel worden gebracht onder vermelding van een therapeutische indicatie of in een vorm die mogelijke risico's meebrengt, waarbij deze risico's tegen de verwachte therapeutische werking moeten worden afgewogen, dient het gebruikelijke vergunningenstelsel voor het in de handel brengen van geneesmiddelen te worden toegepast. Met name moeten de lidstaten met een homeopathische traditie bijzondere voorschriften kunnen toepassen met betrekking tot de beoordeling van de resultaten van proeven die erop zijn gericht de veiligheid en werkzaamheid van deze geneesmiddelen aan te tonen, op voorwaarde dat zij de Commissie hiervan in kennis stellen.

(26)

Het is dienstig, teneinde het verkeer van geneesmiddelen te vergemakkelijken en te voorkomen dat de controles die in één lidstaat hebben plaatsgevonden, in een andere lidstaat nogmaals worden uitgevoerd, minimale voorwaarden vast te stellen voor de vervaardiging, de invoer uit derde landen en de verlening van de desbetreffende vergunning.

(27)	Het is van belang dat in de lidstaten het toezicht en de controle op de vervaardiging van geneesmiddelen worden uitgeoefend door een persoon wiens kwalificatie aan minimumeisen voldoet.

(28)

Alvorens een vergunning voor het in de handel brengen van een immunologisch geneesmiddel of van een geneesmiddel op basis van menselijk bloed of menselijk plasma kan worden afgegeven, moet de fabrikant aantonen dat hij in staat is continu de homogeniteit van de partijen te waarborgen. Hij moet, wat geneesmiddelen op basis van menselijk bloed of van menselijk plasma betreft, bovendien aantonen, voorzover de stand van de wetenschap zulks mogelijk maakt, dat er geen specifieke virale besmetting is.

(29)	De voorwaarden voor het afleveren van geneesmiddelen aan het publiek dienen te worden geharmoniseerd.

(30)

In dat opzicht heeft eenieder die zich in de Gemeenschap verplaatst, het recht een redelijke hoeveelheid rechtmatig verkregen geneesmiddelen voor eigen gebruik mee te nemen. Het moet ook voor een in een lidstaat gevestigd persoon mogelijk zijn zich voor persoonlijk gebruik een redelijke hoeveelheid geneesmiddelen uit een andere lidstaat te laten toezenden

(31)

Krachtens Verordening (EEG) nr. 2309/93 zijn bepaalde geneesmiddelen aan een communautaire vergunning voor het in de handel brengen ervan onderworpen. In dit verband moet het wettelijke regime voor het afleveren van geneesmiddelen onder communautaire vergunning voor het in de handel brengen worden vastgesteld. Derhalve moeten de criteria worden bepaald op grond waarvan de communautaire besluiten zullen worden genomen.

(32)

Derhalve moeten in eerste instantie, uitgaande van de terzake reeds door de Raad van Europa vastgestelde beginselen en van de harmonisatiewerkzaamheden in het kader van de Verenigde Naties met betrekking tot verdovende middelen en psychotrope stoffen, de basisbeginselen van het wettelijke regime voor het afleveren van geneesmiddelen in de Gemeenschap of in de betrokken lidstaat worden geharmoniseerd.

(33)	De bepalingen met betrekking tot de verstrekking van geneesmiddelen doen geen afbreuk aan die van de nationale regelingen van sociale zekerheid betreffende de terugbetaling of de betaling van aan een recept onderworpen geneesmiddelen.

(34)	Talrijke groothandelsverrichtingen op het gebied van geneesmiddelen voor menselijk gebruik kunnen gelijktijdig verscheidene lidstaten bestrijken.

(35)

Controle dient te worden uitgeoefend op de gehele distributieketen van geneesmiddelen, van de fabricage of de invoer ervan in de Gemeenschap tot de aflevering aan het publiek, om te waarborgen dat de geneesmiddelen onder passende voorwaarden worden bewaard, vervoerd en behandeld. De daartoe vast te stellen voorschriften zullen het uit de handel nemen van ondeugdelijke producten aanzienlijk vergemakkelijken en zullen het mogelijk maken doeltreffender op te treden tegen namaak.

(36)

Ieder die aan de groothandel in geneesmiddelen deelneemt, moet een bijzondere vergunning bezitten. Apothekers en personen die gemachtigd zijn geneesmiddelen aan het publiek af te leveren en zich tot die activiteit beperken, dienen te worden ontheven van deze vergunningsplicht. Apothekers en personen die gemachtigd zijn geneesmiddelen aan het publiek af te leveren, moeten een register van de tot inslag van geneesmiddelen leidende transacties bijhouden teneinde de controle op de gehele distributieketen van geneesmiddelen mogelijk te maken.

(37)	Aan de vergunning moeten bepaalde essentiële eisen worden verbonden, op de naleving waarvan de betrokken lidstaat dient toe te zien. Iedere lidstaat moet de door de andere lidstaten verleende vergunningen erkennen.

(38)

Sommige lidstaten leggen bepaalde „verplichtingen inzake openbare dienstverlening” op aan groothandelaren die geneesmiddelen leveren aan apothekers en aan personen die gemachtigd zijn geneesmiddelen aan het publiek af te leveren. Deze lidstaten moeten die verplichtingen kunnen blijven toepassen ten aanzien van de op hun grondgebied gevestigde groothandelaren. Zij moeten die verplichtingen ook kunnen toepassen ten aanzien van groothandelaars uit andere lidstaten, op voorwaarde dat zij hun geen strengere verplichtingen opleggen dan aan hun eigen groothandelaren en voorzover deze verplichtingen omwille van de bescherming van de volksgezondheid als gerechtvaardigd kunnen worden beschouwd en in verhouding staan tot het doel van deze bescherming.

(39)	Het is wenselijk nader aan te geven op welke wijze de etikettering dient te geschieden en de bijsluiter dient te worden opgesteld.

(40)	De voorschriften inzake de voorlichting van patiënten moeten de gebruikers een hoog beschermingsniveau bieden, dat wil zeggen dat zij aan de hand van volledige en begrijpelijke informatie een juist gebruik van de geneesmiddelen mogelijk moeten maken.

(41)	Het in de handel brengen van geneesmiddelen waarvan de etikettering en de bijsluiter aan deze richtlijn voldoen, mag niet om redenen die verband houden met de etikettering of de bijsluiter worden verboden of verhinderd.

(42)	Deze richtlijn loopt niet vooruit op de toepassing van de maatregelen welke krachtens Richtlijn 84/450/EEG van de Raad van 10 september 1984 betreffende het nader tot elkaar brengen van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen der lidstaten inzake misleidende reclame ( 17 ) worden genomen.

(43)

Alle lidstaten hebben bovendien bijzondere maatregelen betreffende geneesmiddelenreclame getroffen. Deze maatregelen verschillen onderling. Deze verschillen van invloed op de werking van de interne markt omdat reclame die in de ene lidstaat wordt verbreid, consequenties kan hebben in de andere lidstaten.

(44)

Krachtens Richtlijn 89/552/EEG van de Raad van 3 oktober 1989 betreffende de coördinatie van bepaalde wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen in de lidstaten inzake de uitoefening van televisieomroepactiviteiten ( 18 ) is televisiereclame verboden voor geneesmiddelen die in de lidstaat onder de bevoegdheid waarvan de televisieomroeporganisatie valt, uitsluitend op medisch recept verkrijgbaar zijn. Dit beginsel dient te worden veralgemeend door het ook voor andere media te laten gelden.

(45)

In een buitensporige en ondoordachte vorm gebrachte publieksreclame voor geneesmiddelen die zonder medisch recept kunnen worden afgeleverd, kan van invloed zijn op de volksgezondheid. Deze reclame, voorzover zij is toegestaan, moet bijgevolg voldoen aan bepaalde essentiële criteria die nader dienen te worden omschreven.

(46)	Bovendien moet het uitdelen van gratis monsters aan het publiek voor verkoopbevorderende doeleinden worden verboden.

(47)

Reclame voor geneesmiddelen die is gericht op personen die gemachtigd zijn om deze voor te schrijven of af te leveren, draagt tot de voorlichting van deze personen bij. Dergelijke reclame dient evenwel te worden onderworpen aan strenge voorwaarden en aan een doeltreffende controle, waarbij met name wordt aangehaakt bij de werkzaamheden die in het kader van de Raad van Europa zijn verricht.

(48)	Geneesmiddelenreclame moet aan afdoend en doeltreffend toezicht worden onderworpen. Het is dienstig daarbij uit te gaan van de toezichtmechanismen die bij Richtlijn 84/450/EEG zijn ingesteld.

(49)	Artsenbezoekers vervullen bij de afzetstimulering van geneesmiddelen een belangrijke rol. Hun moeten derhalve bepaalde verplichtingen worden opgelegd, in het bijzonder de verplichting aan de bezochte persoon een samenvatting van de kenmerken van het product ter hand te stellen.

(50)	Personen die gemachtigd zijn om geneesmiddelen voor te schrijven, moeten in staat zijn deze taken volkomen objectief te verrichten zonder te worden beinvloed door rechtstreekse of onrechtstreekse financiële stimulansen.

(51)

Er moet worden toegestaan, mits aan bepaalde beperkende voorwaarden is voldaan, dat aan personen die gemachtigd zijn geneesmiddelen voor te schrijven of af te leveren, gratis monsters van geneesmiddelen worden verstrekt teneinde hen in staat te stellen met nieuwe geneesmiddelen vertrouwd te geraken en ervaring met het gebruik ervan te verkrijgen.

(52)

Het is, daar waar personen die gemachtigd zijn om geneesmiddelen voor te schrijven of af te leveren, dienen te beschikken over neutrale en objectieve informatiebronnen met betrekking tot de geneesmiddelen die in de handel zijn, de taak van de lidstaten, afhankelijk van hun bijzondere situatie, passende maatregelen ter zake te nemen.

(53)	Elke onderneming die geneesmiddelen vervaardigt of invoert, moet beschikken over een dienst die het mogelijk maakt te waarborgen dat alle informatie die over een geneesmiddel wordt verstrekt, met de goedgekeurde gebruiksvoorwaarden in overeenstemming is.

(54)	Teneinde de veiligheid van geneesmiddelen bij het gebruik blijvend te waarborgen moet ervoor worden gezorgd dat de systemen voor geneesmiddelenbewaking in de Gemeenschap voortdurend worden aangepast aan de vorderingen op het gebied van wetenschap en techniek.

(55)	Er dient rekening te worden gehouden met wijzigingen ten gevolge van een internationale harmonisatie van definities, terminologie en technologische ontwikkelingen op het gebied van de geneesmiddelenbewaking.

(56)	Het toenemende gebruik van elektronische netwerken voor de communicatie van informatie over bijwerkingen van in de Gemeenschap in de handel gebrachte geneesmiddelen is bedoeld om het mogelijk te maken dat de bevoegde instanties tegelijkertijd over dezelfde informatie beschikken.

(57)	Het is in het belang van de Gemeenschap ervoor te zorgen dat de systemen voor geneesmiddelenbewaking voor centraal toegelaten geneesmiddelen en via andere procedures toegelaten geneesmiddelen verenigbaar zijn.

(58)	De houders van vergunningen voor het in de handel brengen dienen pro-actief verantwoordelijk te zijn voor de lopende geneesmiddelenbewaking bij de door hen in de handel gebrachte geneesmiddelen.

(59)	De voor de uitvoering van deze richtlijn vereiste maatregelen moeten worden vastgesteld overeenkomstig Besluit 1999/468/EG van de Raad van 28 juni 1999 tot vastelling van de voorwaarden voor de uitoefening van de aan de Commissie verleende uitvoeringsbevoegdheden ( 19 ).

(60)	De Commissie moet worden gemachtigd in bijlage I, teneinde deze aan te passen aan de vooruitgang van de wetenschap en van de techniek, elke daartoe benodigde wijziging aan te brengen.

(61)	Deze richtlijn laat de verplichtingen van de lidstaten wat de omzettingstermijnen van de in bijlage II, deel B, vermelde richtlijnen betreft, onverlet,

HEBBEN DE VOLGENDE RICHTLIJN VASTGESTELD:

1. Deze richtlijn is van toepassing op geneesmiddelen voor menselijk gebruik, bestemd om in de lidstaten in de handel te worden gebracht, die industrieel of door middel van een industrieel procédé worden vervaardigd.

2. In geval van twijfel, wanneer een product, gezien zijn kenmerken, aan de definitie van een geneesmiddel en aan de definitie van een product dat onder de toepassing van andere communautaire wetgeving valt, beantwoordt, zijn de bepalingen van deze richtlijn van toepassing.

3. Onverminderd lid 1 en artikel 3, punt 4, zijn de bepalingen van titel IV van deze richtlijn van toepassing op uitsluitend voor uitvoer bestemde geneesmiddelen en op tussenproducten.

1. In geen enkele bepaling van deze richtlijn wordt afgeweken van de communautaire voorschriften met betrekking tot de stralingsbescherming van personen die medisch worden onderzocht of behandeld of van de communautaire voorschriften tot vaststelling van de fundamentele veiligheidsvoorschriften voor de bescherming van de gezondheid van de bevolking en van werknemers tegen de aan ioniserende straling verbonden gevaren.

3. De bepalingen van deze richtlijn laten de bevoegdheden van de autoriteiten van de lidstaten onverlet, zowel ten aanzien van de vaststelling van de prijzen van de geneesmiddelen als ten aanzien van de opneming van de geneesmiddelen in het toepassingsgebied van de nationale ziekteverzekeringsstelsels op basis van gezondheids-, economische en sociale overwegingen.

4. Deze richtlijn laat de toepassing van de nationale wetgeving waarbij de verkoop, de verstrekking of het gebruik van geneesmiddelen als anticonceptivum of abortivum wordt verboden of beperkt, onverlet. De lidstaten delen de desbetreffende nationale wetgeving aan de Commissie mede.

5. Deze richtlijn en alle verordeningen waarnaar in deze richtlijn wordt verwezen, laten de toepassing onverlet van de nationale wetgeving waarbij het gebruik van specifieke soorten menselijke of dierlijke cellen dan wel de verkoop, de verstrekking of het gebruik van geneesmiddelen die geheel of gedeeltelijk uit dergelijke cellen bestaan of daaruit zijn bereid, wordt verboden of beperkt om redenen die niet aan de orde worden gesteld in voornoemde communautaire wetgeving. De lidstaten delen de desbetreffende nationale wetgeving aan de Commissie mede. De Commissie maakt deze informatie openbaar in een register.

1. Een lidstaat mag, overeenkomstig de van kracht zijnde wetgeving en om te voorzien in speciale behoeften, de bepalingen van de onderhavige richtlijn buiten toepassing verklaren op geneesmiddelen die worden geleverd naar aanleiding van een bonafide bestelling op eigen initiatief van een officieel erkend beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg, en die worden bereid volgens zijn specificaties en bestemd zijn voor gebruik door patiënten die onder zijn rechtstreekse, persoonlijke verantwoordelijkheid vallen.

2. De lidstaten kunnen tijdelijk toestemming verlenen voor de distributie van geneesmiddelen waarvoor geen vergunning voor het in de handel brengen is verleend, om de vermeende of geconstateerde verspreiding van ziekteverwekkers, gifstoffen, chemische agentia of nucleaire straling die schade kunnen veroorzaken, tegen te gaan.

3. Onverminderd het bepaalde in lid 1, treffen de lidstaten een regeling die houders van een vergunning voor het in de handel brengen, fabrikanten en gezondheidswerkers ontheft van civiel- en administratiefrechtelijke verantwoordelijkheid voor de gevolgen van het gebruik van een geneesmiddel buiten de toegestane indicatiegebieden of voor het gebruik van een geneesmiddel waarvoor geen vergunning voor het in de handel brengen is verleend, indien het gebruik ervan door een bevoegde autoriteit wordt aanbevolen of verlangd om de vermeende of geconstateerde verspreiding van ziekteverwekkers, gifstoffen, chemische agentia of nucleaire straling die schade kunnen veroorzaken, tegen te gaan. Deze regeling geldt ongeacht de vraag of er van nationale of communautaire zijde al dan niet een vergunning is verleend.

4. Lid 3 is niet van toepassing op de aansprakelijkheid voor producten met gebreken, zoals vastgelegd in Richtlijn 85/374/EEG van de Raad van 25 juli 1985 betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van de lidstaten inzake de aansprakelijkheid voor producten met gebreken ( 25 ).

1. ►M6 ►C1 Een geneesmiddel mag in een lidstaat slechts in de handel worden gebracht wanneer door de bevoegde autoriteiten van die lidstaat een vergunning voor het in de handel brengen is afgegeven overeenkomstig deze richtlijn of wanneer een vergunning is afgegeven overeenkomstig Verordening (EG) nr. 726/2004 in samenhang met Verordening (EG) nr. 1901/2006 van het Europees Parlement en de Raad van 12 december 2006 betreffende geneesmiddelen voor pediatrisch gebruik ( 26 ) en Verordening (EG) nr. 1394/2007. ◄ ◄

Wanneer voor een geneesmiddel oorspronkelijk een vergunning voor het in de handel brengen overeenkomstig de eerste alinea is verleend, wordt voor bijkomende concentraties, farmaceutische vormen, toedieningswijzen en aandieningsvormen ervan, alsmede voor iedere wijziging en uitbreiding die wordt aangebracht, eveneens een vergunning overeenkomstig de eerste alinea verleend of worden deze toegelaten op grond van de oorspronkelijke vergunning voor het in de handel brengen. Al deze vergunningen voor het in de handel brengen worden geacht deel uit te maken van dezelfde vergunning, met name voor de toepassing van artikel 10, lid 1.

1 bis. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is verantwoordelijk voor het in de handel brengen van het geneesmiddel. De benoeming van een vertegenwoordiger ontslaat de houder van de vergunning niet van zijn wettelijke aansprakelijkheid.

2. De in lid 1 vermelde vergunning is eveneens vereist voor generatoren van radionucliden, ►M4 kits ◄ , uitgangsstoffen voor radiofarmaceutica van radionucliden en industrieel bereide radiofarmaceutica.

Een vergunning voor het in de handel brengen is niet vereist voor een radiofarmaceuticum dat bereid wordt op het ogenblik van gebruik door een persoon of instelling die, overeenkomstig de nationale wetgeving, gerechtigd is dergelijke geneesmiddelen te gebruiken in een erkend centrum voor gezondheidszorg en uitsluitend op basis van goedgekeurde radionuclidegeneratoren, ►M4 kits ◄ of radionuclideuitgangsstoffen, in overeenstemming met de voorschriften van de fabrikant.

1. Ter verkrijging van een vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel die niet is voorzien in een bij Verordening (EEG) nr. 2309/93 ingestelde procedure, moet een aanvraag worden ingediend bij de bevoegde autoriteit van de lidstaat.

2. Een vergunning voor het in de handel brengen mag slechts aan een in de Gemeenschap gevestigde aanvrager worden afgegeven.

3. Bij de aanvraag moeten de navolgende gegevens en bescheiden worden gevoegd, gepresenteerd overeenkomstig bijlage I:

De gegevens en bescheiden over de resultaten van de in de eerste alinea, onder i), bedoelde farmaceutische, preklinische en klinische proeven moeten vergezeld gaan van een uitvoerige samenvatting overeenkomstig artikel 12.

Afgezien van de in artikel 8 en in artikel 10, lid 1, vermelde voorwaarden moet een aanvraag om een vergunning voor het in de handel brengen van een radio-nuclidegenerator eveneens de volgende gegevens en bescheiden bevatten:

1. In afwijking van artikel 8, lid 3, onder i), en onverminderd het recht inzake de bescherming van de industriële en commerciële eigendom, is de aanvrager niet gehouden de resultaten van de preklinische en klinische proeven over te leggen indien hij kan aantonen dat het geneesmiddel generiek is ten opzichte van een referentiegeneesmiddel waarvoor sinds ten minste acht jaar in een lidstaat of in de Gemeenschap een vergunning in de zin van artikel 6 is verleend.

Een generiek geneesmiddel waarvoor overeenkomstig deze bepaling een vergunning werd verleend mag vóór het verstrijken van de periode van tien jaar volgend op het verlenen van de oorspronkelijke vergunning voor het referentiegeneesmiddel niet in de handel worden gebracht.

De eerste alinea is ook van toepassing indien in de lidstaat waar de aanvraag voor het generieke geneesmiddel is ingediend, geen vergunning is verleend voor het referentiegeneesmiddel. In dat geval dient de aanvrager op het aanvraagformulier de naam van de lidstaat te vermelden waar de vergunning voor het referentiegeneesmiddel is verleend. Op verzoek van de bevoegde instantie van de lidstaat waar de aanvraag is ingediend, zendt de bevoegde instantie van de andere lidstaat binnen één maand een bevestiging toe dat voor het referentiegeneesmiddel een vergunning wordt of werd verleend, samen met de volledige samenstelling van het referentiegeneesmiddel en, indien noodzakelijk, andere relevante bescheiden.

De in de tweede alinea genoemde periode van tien jaar wordt verlengd tot maximaal elf jaar indien de houder van de vergunning voor het in de handel brengen gedurende de eerste acht jaar van de genoemde periode van tien jaar een vergunning voor een of meer nieuwe therapeutische indicaties verkrijgt die bij de wetenschappelijke beoordeling met het oog op het verlenen van een vergunning hiervoor worden beschouwd als een belangrijk klinisch voordeel ten opzichte van de bestaande behandelingen.

3. Indien een geneesmiddel niet voldoet aan de definitie van generiek geneesmiddel in lid 2, onder b), of de biologische equivalentie niet door middel van studies inzake biologische equivalentie kan worden aangetoond of de werkzame stof(fen), de therapeutische indicaties, de concentratie, de farmaceutische vorm of de wijze van toediening wordt of worden gewijzigd ten opzichte van die van het referentiegeneesmiddel, moeten de resultaten van de desbetreffende preklinische of klinische proeven worden verstrekt.

4. Indien een biologisch geneesmiddel dat gelijkwaardig is met een referentie-biologisch product, niet voldoet aan de voorwaarden in de definitie van generieke geneesmiddelen, onder meer omdat er andere grondstoffen zijn gebruikt of omdat het biologische geneesmiddel en het referentie-biologisch geneesmiddel niet op dezelfde manier worden vervaardigd, moeten de resultaten van passende preklinische of klinische proeven met betrekking tot deze voorwaarden worden overgelegd. Deze aanvullende gegevens dienen qua aard en aantal te voldoen aan de desbetreffende criteria, als vermeld in bijlage I en in de uitvoerige richtsnoeren die daarop betrekking hebben. De resultaten van andere proeven in het dossier van het referentiegeneesmiddel worden niet overgelegd.

5. In aanvulling op het bepaalde in lid 1 wordt, wanneer een aanvraag wordt ingediend voor een nieuwe indicatie voor een bekende stof, een niet-cumulatieve periode van een jaar gegevensexclusiviteit toegekend, mits de relevante preklinische of klinische studies met betrekking tot de nieuwe indicatie zijn uitgevoerd.

6. Het uitvoeren van de noodzakelijke studies, tests en proeven met het oog op de toepassing van de leden 1 t/m 4 en de daaruit voortvloeiende praktische vereisten worden niet beschouwd als een inbreuk op octrooien of aanvullende beschermingscertificaten met betrekking tot geneesmiddelen.

In afwijking van artikel 8, lid 3, onder i), en onverminderd het recht inzake de bescherming van de industriële en commerciële eigendom, is de aanvrager niet gehouden de resultaten van de preklinische of klinische studies over te leggen indien hij kan aantonen dat de werkzame stoffen van het geneesmiddel reeds ten minste tien jaar in de Gemeenschap in de medische praktijk worden gebruikt en een erkende werkzaamheid alsmede een aanvaardbaar veiligheidsniveau bieden overeenkomstig de voorwaarden van bijlage I. In dat geval worden de studies vervangen door passende wetenschappelijke literatuur.

Wanneer een geneesmiddel werkzame stoffen bevat die al zijn opgenomen in geneesmiddelen waarvoor geen vergunning voor het in de handel brengen is verleend, maar die niet eerder met therapeutisch oogmerk zijn samengevoegd, moeten de resultaten van de nieuwe preklinische of nieuwe klinische proeven met betrekking tot de samenvoeging worden overgelegd, overeenkomstig artikel 8, lid 3, onder i), zonder dat het noodzakelijk is de documentatie voor elke werkzame stof afzonderlijk te verstrekken.

Nadat een vergunning voor het in de handel brengen is verleend, kan de houder van deze vergunning erin toestemmen dat bij de behandeling van een volgende aanvraag voor een geneesmiddel met dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame stoffen en met dezelfde farmaceutische vorm, gebruik wordt gemaakt van de farmaceutische, preklinische en klinische documentatie in het dossier van het geneesmiddel.

De samenvatting van de kenmerken van het product bevat, in onderstaande volgorde, de volgende gegevens:

Voor vergunningen krachtens artikel 10 behoeven de delen van de samenvatting van productkenmerken van het referentiegeneesmiddel die verwijzen naar indicaties of doseringsvormen, die nog onder het octrooirecht vielen op het tijdstip waarop een generiek geneesmiddel op de markt werd gebracht, niet te worden vermeld.

1. De aanvrager ziet erop toe dat de in artikel 8, lid 3, laatste alinea, bedoelde uitvoerige samenvattingen, die bij de bevoegde autoriteiten moeten worden ingediend, worden opgesteld en ondertekend door een persoon die de vereiste technische capaciteiten of beroepskwalificaties bezit, die moeten worden uiteengezet in een kort curriculum vitae.

2. De persoon die de in lid 1 bedoelde technische capaciteiten of beroepskwalificaties bezit, moet een eventuele verwijzing naar de in artikel 10 bis bedoelde wetenschappelijke bibliografie overeenkomstig de voorwaarden van bijlage I rechtvaardigen.

3. Het dossier dat de aanvrager aan de bevoegde autoriteiten overlegt, moet ook de uitvoerige samenvattingen bevatten.

1. De lidstaten zien erop toe dat de in de Gemeenschap vervaardigde en aldaar in de handel gebrachte homeopathische geneesmiddelen overeenkomstig de artikelen 14, 15 en 16 worden geregistreerd of toegelaten, behalve indien deze geneesmiddelen vallen onder een registratie of vergunning, verleend overeenkomstig de nationale wetgeving tot en met 31 december 1993. Bij registratie zijn artikel 28 en artikel 29, leden 1 t/m 3 van toepassing.

2. De lidstaten voeren een speciale vereenvoudigde registratieprocedure in voor de in artikel 14 bedoelde homeopathische geneesmiddelen.

1. Aan een speciale vereenvoudigde registratieprocedure mogen slechts homeopathische geneesmiddelen worden onderworpen die aan alle volgende voorwaarden voldoen:

Indien nieuwe wetenschappelijke kennis dit rechtvaardigt, kan de Commissie het in de eerste alinea, derde streepje, bepaalde aanpassen. Deze maatregel, die beoogt niet-essentiële onderdelen van deze richtlijn te wijzigen, wordt vastgesteld volgens de in artikel 121, lid 2 bis, bedoelde regelgevingsprocedure met toetsing.

De lidstaten bepalen bij de registratie hoe het geneesmiddel met betrekking tot de aflevering wordt ingedeeld.

2. De criteria en procedurevoorschriften van artikel 4, lid 4, van artikel 17, lid 1, en van de artikelen 22 tot en met 26, 112, 116 en 125 zijn, met uitzondering van de bepalingen betreffende het bewijs van therapeutische werking, van overeenkomstige toepassing op de speciale vereenvoudigde registratieprocedure voor homeopathische geneesmiddelen.

Het verzoek om een speciale vereenvoudigde registratie mag betrekking hebben op een reeks geneesmiddelen die van dezelfde homeopathische grondstof of grondstoffen zijn afgeleid. Teneinde in het bijzonder de farmaceutische kwaliteit en de homogeniteit van de charges van deze geneesmiddelen aan te tonen, gaat dit verzoek vergezeld van de volgende documenten:

1. Andere homeopathische geneesmiddelen dan die bedoeld in artikel 14, lid 1, worden toegelaten en geëtiketteerd overeenkomstig ►M4 de artikelen 8 en 10 tot en met 11 ◄ .

2. Een lidstaat mag op zijn grondgebied overeenkomstig de beginselen en de bijzondere kenmerken van de aldaar bedreven homeopathische geneeskunde, bijzondere voorschriften voor de ►M4 preklinische ◄ en klinische beproeving van andere homeopathische geneesmiddelen dan die welke bedoeld zijn in artikel 14, lid 1, invoeren of handhaven.

In dat geval stelt de lidstaat de Commissie in kennis van de geldende bijzondere voorschriften.

3. Het bepaalde in titel IX is van toepassing op homeopathische geneesmiddelen, met uitzondering van de in artikel 14, lid 1, bedoelde geneesmiddelen.

1. Er wordt een vereenvoudigde registratieprocedure (hierna „registratie als traditioneel gebruikt geneesmiddel”) vastgesteld voor kruidengeneesmiddelen die aan de volgende criteria voldoen:

2. Onverminderd artikel 1, punt 30, laat de aanwezigheid in het kruidengeneesmiddel van vitaminen of mineralen waarvan de veiligheid op grond van afdoende bewijsstukken gegarandeerd is, onverlet dat het geneesmiddel in aanmerking komt voor registratie overeenkomstig lid 1, mits de werkzaamheid van de vitaminen of mineralen die van de werkzame kruidenbestanddelen aanvult met betrekking tot de gespecificeerde indicaties.

3. Ingeval de bevoegde autoriteiten echter besluiten dat een traditioneel kruidengeneesmiddel aan de criteria voor verlening van een vergunning overeenkomstig artikel 6 of voor registratie overeenkomstig artikel 14 voldoet, worden de bepalingen van dit hoofdstuk niet toegepast.

1. De aanvrager en de houder van de registratie zijn in de Gemeenschap gevestigd.

2. Om registratie als traditioneel gebruikt geneesmiddel te verkrijgen, dient de aanvrager een aanvraag in bij de bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat.

Bijlage I is op analoge wijze van toepassing op de in onder a) bedoelde gegevens en bescheiden.

2. Een overeenkomstig middel, als bedoeld in lid 1, onder c), wordt gekenmerkt door dezelfde werkzame bestanddelen, ongeacht de gebruikte excipiënten, een identiek of vergelijkbaar beoogd effect, een gelijkwaardige concentratie en posologie en een identieke of vergelijkbare wijze van toediening als het geneesmiddel waarvoor de aanvraag wordt ingediend.

3. Aan het vereiste van lid 1, onder c), dat dertig jaar gebruik in de medische praktijk moet zijn aangetoond, kan ook dan voldaan zijn, wanneer het geneesmiddel niet op basis van een specifieke vergunning in de handel is gebracht. Zo kan ook aan dit vereiste voldaan zijn, wanneer het aantal of de hoeveelheid van de bestanddelen van het geneesmiddel gedurende die periode is verlaagd.

4. Indien het geneesmiddel minder dan vijftien jaar in de Gemeenschap is gebruikt maar anderszins voor vereenvoudigde registratie in aanmerking komt, verwijst de lidstaat waar de aanvraag voor registratie als traditioneel gebruikt geneesmiddel is ingediend, het geneesmiddel naar het Comité voor kruidengeneesmiddelen. De lidstaat verstrekt de desbetreffende documentatie ter ondersteuning van de verwijzing.

Het comité gaat na of volledig aan de andere criteria voor een vereenvoudigde registratie als bedoeld in artikel 16 bis voldaan is. Indien het comité dat mogelijk acht, stelt het een communautaire kruidenmonografie op als bedoeld in artikel 16 nonies, lid 3, dat door de lidstaat bij het nemen van zijn definitieve besluit in aanmerking moet worden genomen.

1. Onverminderd artikel 16 nonies, lid 1, is hoofdstuk 4 van titel III van overeenkomstige toepassing op volgens artikel 16 bis toegekende registraties, mits:

2. Voor andere kruidengeneesmiddelen als bedoeld in artikel 16 bis houdt elke lidstaat bij de beoordeling van een aanvraag als registratie als traditioneel gebruikt geneesmiddel naar behoren rekening met door andere lidstaten overeenkomstig dit hoofdstuk verleende registraties of vergunningen.

1. Registratie als traditioneel gebruikt geneesmiddel wordt geweigerd indien de aanvraag niet aan artikel 16 bis, artikel 16 ter en artikel 16 quater voldoet of indien:

2. De bevoegde autoriteiten van de lidstaten informeren de aanvrager, de Commissie en elke bevoegde autoriteit die hierom vraagt, over elk besluit dat zij nemen om een registratie als traditioneel gebruikt geneesmiddel te weigeren met vermelding van de redenen voor deze weigering.

1. Er wordt een lijst van kruidensubstanties, kruidenpreparaten en combinaties daarvan opgesteld volgens de procedure van artikel 121, lid 2, voor gebruik in traditionele kruidengeneesmiddelen. Deze lijst bevat voor elke kruidensubstantie de indicatie, de gespecificeerde concentratie en de posologie, de toedieningswijze en alle andere informatie die voor een veilig gebruik van de kruidensubstantie als traditioneel geneesmiddel nodig is.

2. Indien een aanvraag voor registratie als traditioneel gebruikt geneesmiddel betrekking heeft op een in de in lid 1 bedoelde lijst opgenomen kruidensubstantie, kruidenpreparaat of een combinatie daarvan, behoeven de in artikel 16 quater, lid 1, onder b), c) en d), vermelde gegevens niet te worden ingediend. Artikel 16 sexies, lid 1, onder c) en d), is niet van toepassing.

3. Als een kruidensubstantie, een kruidenpreparaat of een combinatie daarvan niet langer op de in lid 1 bedoelde lijst voorkomt, worden de registraties overeenkomstig lid 2 voor kruidengeneesmiddelen die deze substantie bevatten, ingetrokken, tenzij binnen drie maanden de in artikel 16 quater, lid 1, bedoelde gegevens en documenten worden ingediend.

1. Artikel 3, leden 1 en 2, artikel 4, lid 4, artikel 6, lid 1, artikel 12, artikel 17, lid 1, de artikelen 19, 20, 23, 24, 25, 40 tot en met 52, 70 tot en met 85 en 101 tot en met 108, artikel 111, leden 1 en 3, de artikelen 112, 116, 117, 118, 122, 123 en 125, artikel 126, tweede alinea, en artikel 127 van deze richtlijn, alsmede Richtlijn 91/356/EEG van de Commissie ( 28 ) zijn van overeenkomstige toepassing op de registratie als traditioneel gebruikt geneesmiddel krachtens dit hoofdstuk.

2. Onverminderd de vereisten van de artikelen 54 tot en met 65 moet iedere etikettering en bijsluiter tevens een verklaring bevatten dat:

Een lidstaat kan verlangen dat de etikettering en de bijsluiter ook de aard van de desbetreffende traditie vermelden.

3. Onverminderd de vereisten van de artikelen 86 tot en met 99 wordt in reclame voor een krachtens dit hoofdstuk geregistreerd geneesmiddel de volgende verklaring opgenomen: traditioneel kruidengeneesmiddel voor gebruik bij een of meer met name genoemde indicaties, uitsluitend op basis van langdurig gebruik.

1. Er wordt een Comité voor kruidengeneesmiddelen opgericht. Dit comité maakt deel uit van het Bureau en krijgt de volgende bevoegdheden:

Ten slotte moet het Comité voor kruidengeneesmiddelen iedere andere hem uit hoofde van het Gemeenschapsrecht opgelegde taak uitvoeren.

De passende coördinatie met het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik wordt verzekerd door een procedure die moet worden vastgesteld door de directeur van het Bureau, overeenkomstig artikel 57, lid 2, van Verordening (EEG) nr. 2309/93.

2. Elke lidstaat benoemt een lid en een plaatsvervanger van het Comité voor kruidengeneesmiddelen voor een termijn van drie jaar, welke kan worden verlengd.

De plaatsvervangers vertegenwoordigen de leden en stemmen voor hen bij hun afwezigheid. De leden en de plaatsvervangers worden op grond van hun rol en ervaring bij de beoordeling van kruidengeneesmiddelen gekozen en vertegenwoordigen de bevoegde autoriteiten.

Het Comité voor kruidengeneesmiddelen benoemt bij coöptatie maximaal vijf extra leden die op grond van hun specifieke wetenschappelijke bekwaamheden worden gekozen. Deze leden worden benoemd voor drie jaar, welke termijn kan worden verlengd. Zij hebben geen plaatsvervangers.

Met het oog op de coöptatie van deze leden bepaalt het Comité voor kruidengeneesmiddelen de specifieke aanvullende wetenschappelijke bekwaamheden van het extra lid of de extra leden. Gecoöpteerde leden worden gekozen uit deskundigen die door de lidstaten of het Bureau zijn voorgedragen.

De leden van het Comité voor kruidengeneesmiddelen kunnen zich laten vergezellen door deskundigen met een bijzondere wetenschappelijke of technische bekwaamheid.

3. Het comité stelt communautaire kruidenmonografieën op voor kruidengeneesmiddelen met het oog op de toepassing van artikel 10, lid 1, onder a), ii), en voor traditionele kruidengeneesmiddelen. Het comité vervult ook andere taken die krachtens de bepalingen van dit hoofdstuk en het overige Gemeenschapsrecht worden opgelegd.

Wanneer communautaire kruidenmonografieën in de zin van dit lid zijn opgesteld, moeten de lidstaten ze bij de beoordeling van een aanvraag in aanmerking nemen. Wanneer nog geen dergelijke communautaire kruidenmonografie is opgesteld, mag naar andere relevante monografieën, publicaties of gegevens worden verwezen.

Wanneer een nieuwe communautaire kruidenmonografie is opgesteld, onderzoekt de houder van de registratie of het nodig is het registratiedossier dienovereenkomstig te wijzigen. De houder van de registratie stelt de bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat van dergelijke wijzigingen in kennis.

4. De algemene bepalingen van Verordening (EEG) nr. 2309/93 betreffende het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik zijn van overeenkomstige toepassing op het Comité voor kruidengeneesmiddelen.

Vóór 30 april 2007 dient de Commissie bij het Europees Parlement en de Raad een verslag in over de toepassing van de bepalingen van dit hoofdstuk.

Dat verslag bevat tevens een beoordeling van een mogelijke uitbreiding van de registratie als traditioneel gebruikt geneesmiddel tot andere categorieën geneesmiddelen.

1. De lidstaten nemen alle passende maatregelen om te waarborgen dat de procedure voor het verlenen van een vergunning voor het in de handel brengen niet langer duurt dan maximaal 210 dagen na indiening van een geldige aanvraag.

Met het oog op de verlening van een vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel in meer dan één lidstaat moeten de aanvragen overeenkomstig de artikelen 27 tot en met 39 worden ingediend.

2. Wanneer een lidstaat constateert dat in een andere lidstaat al een onderzoek plaatsvindt naar een aanvraag om een vergunning voor het in de handel brengen van hetzelfde geneesmiddel, ziet de betrokken lidstaat ervan af de aanvraag te beoordelen en stelt hij de aanvrager ervan in kennis dat de artikelen 27 tot en met 39 worden toegepast.

Een lidstaat die overeenkomstig artikel 8, lid 3, onder l), ervan in kennis wordt gesteld dat een andere lidstaat een vergunning heeft afgegeven voor een geneesmiddel waarvoor in de betrokken lidstaat een aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen is ingediend, wijst de aanvraag af indien deze niet overeenkomstig de artikelen 27 tot en met 39 is ingediend.

Voor het onderzoek van de overeenkomstig ►M4 de artikelen 8 en 10 tot en met 10 quater ◄ ingediende aanvraag:

1. Bij de afgifte van de vergunning voor het in de handel brengen deelt de bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat aan de vergunninghouder mede dat de samenvatting van de kenmerken van het product mede door haar is goedgekeurd.

2. De bevoegde autoriteit treft alle nodige maatregelen om ervoor te zorgen dat de gegevens in de samenvatting in overeenstemming zijn met de bij of na het verlenen van de vergunning voor het in de handel brengen aanvaarde gegevens.

3. De bevoegde autoriteit maakt onverwijld de vergunning voor het in de handel brengen toegankelijk voor het publiek, tezamen met de samenvatting van de kenmerken van het product voor ieder geneesmiddel waarvoor zij een vergunning hebben afgegeven.

4. De bevoegde autoriteit stelt een rapport op met een beoordeling van en opmerkingen over het dossier voorzover het de resultaten van de farmaceutische, preklinische en klinische proeven met het betrokken geneesmiddel betreft. Dit beoordelingsrapport wordt bijgewerkt zodra er nieuwe gegevens beschikbaar komen die voor de beoordeling van de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid van het geneesmiddel van belang zijn.

De bevoegde autoriteit maakt het beoordelingsrapport onverwijld toegankelijk voor het publiek, met de motieven voor haar advies en met weglating van alle vertrouwelijke commerciële informatie. De motivering wordt voor iedere aangevraagde indicatie afzonderlijk aangegeven.

In uitzonderlijke omstandigheden mag er na overleg met de aanvrager een vergunning worden verleend mits de aanvrager aan bepaalde voorwaarden voldoet, met name wat betreft de veiligheid van het geneesmiddel, de melding van elk met het gebruik verband houdend incident aan de bevoegde autoriteiten en de te treffen maatregelen. Deze vergunning kan alleen om objectieve en controleerbare redenen worden verleend en moet op een van de gronden als bedoeld in bijlage 1 gebaseerd zijn. Verlenging van de vergunning moet gekoppeld worden aan een jaarlijkse herbeoordeling van deze voorwaarden. De lijst van deze voorwaarden wordt onverwijld tezamen met de termijnen en de data waarop aan deze voorwaarden moet zijn voldaan, voor het publiek toegankelijk gemaakt.

De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet, na de afgifte van de vergunning, wat de in artikel 8, lid 3, onder d) en h), genoemde fabricage- en controlemethoden betreft, rekening houden met de vooruitgang van de wetenschap en techniek en de wijzigingen aanbrengen die nodig zijn om te waarborgen dat het geneesmiddel volgens algemeen aanvaarde wetenschappelijke methoden wordt vervaardigd en gecontroleerd.

Deze wijzigingen zijn onderworpen aan goedkeuring door de bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat.

De houder van de vergunning stelt de bevoegde autoriteit onverwijld in kennis van alle nieuwe informatie welke kan leiden tot wijziging van de gegevens en bescheiden als bedoeld in de artikelen 8, lid 3, 10, 10 bis, 10 ter en 11, of artikel 32, lid 5 dan wel bijlage I.

Hij stelt de bevoegde autoriteit onverwijld in kennis van elk door de bevoegde autoriteit van elk land waar het geneesmiddel voor menselijk gebruik in de handel wordt gebracht, opgelegd verbod of opgelegde beperking en van alle andere nieuwe gegevens die op de beoordeling van de voordelen en risico's van het betrokken geneesmiddel voor menselijk gebruik van invloed kunnen zijn.

Teneinde een permanente risico/voordelenbeoordeling mogelijk te maken, kan de bevoegde autoriteit de houder van een vergunning voor het in de handel brengen te allen tijde verzoeken om gegevens waaruit blijkt dat de afweging van de risico's en de voordelen gunstig blijft uitvallen.

Nadat een vergunning voor het in de handel brengen is verleend, deelt de vergunninghouder de bevoegde autoriteit van de lidstaat die de vergunning heeft verleend, de datum mee waarop het geneesmiddel voor menselijk gebruik in die lidstaat daadwerkelijk in de handel zal worden gebracht, rekening houdend met de verschillende aanbiedingsvormen waarvoor een vergunning is verleend.

Wanneer het in de handel brengen van dit geneesmiddel in de lidstaat tijdelijk of definitief wordt stopgezet, deelt de vergunninghouder dit eveneens mee aan de bevoegde autoriteit. Mededeling geschiedt, behoudens in uitzonderlijke omstandigheden, uiterlijk twee maanden voordat het in de handel brengen van het product wordt onderbroken.

Op verzoek van de bevoegde autoriteit, met name in het kader van de geneesmiddelenbewaking, verstrekt de houder van de vergunning voor het in de handel brengen de bevoegde autoriteit alle gegevens over het afzetvolume van het geneesmiddel, alsook alle in zijn bezit zijnde gegevens betreffende het aantal voorschriften.

1. Onverminderd de leden 4 en 5, is een vergunning voor het in de handel brengen vijf jaar geldig.

2. Een vergunning voor het in de handel brengen kan na vijf jaar worden verlengd nadat de bevoegde autoriteit van de lidstaat die de vergunning heeft verleend, de voordelen en de risico's opnieuw heeft afgewogen.

De houder van de vergunning voor het in de handel brengen bezorgt de bevoegde autoriteit daartoe ten minste zes maanden voordat de vergunning voor het in de handel brengen overeenkomstig lid 1 haar geldigheid verliest, een geconsolideerde versie van het dossier met betrekking tot kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid, inclusief alle wijzigingen die zijn aangebracht sedert de vergunning is verleend.

3. De vergunning voor het in de handel brengen is na verlenging voor onbeperkte tijd geldig, tenzij de bevoegde autoriteit, op gerechtvaardigde gronden in verband met de geneesmiddelenbewaking, besluit de vergunning eenmaal voor nogmaals vijf jaar te verlengen overeenkomstig lid 2.

4. Iedere vergunning die niet binnen drie jaar na de verlening ervan wordt gevolgd door het daadwerkelijk in de handel brengen van het desbetreffende geneesmiddel in de lidstaat die de vergunning heeft verleend, verliest haar geldigheid.

5. Indien een toegelaten geneesmiddel dat eerder in de handel is gebracht in de lidstaat die de vergunning heeft verleend, in die lidstaat gedurende drie opeenvolgende jaren niet meer daadwerkelijk in de handel is, verliest de voor dit geneesmiddel verleende vergunning haar geldigheid.

6. In uitzonderlijke omstandigheden en om redenen van volksgezondheid kan de bevoegde autoriteit vrijstelling verlenen van het bepaalde in de leden 4 en 5. Die vrijstelling moet naar behoren worden gemotiveerd.

De vergunning laat de gemeenrechtelijke aansprakelijkheid van de fabrikant en, in voorkomend geval, van de vergunninghouder onverlet.

1. De vergunning voor het in de handel brengen wordt geweigerd wanneer na verificatie van de in de artikelen 8 en 10 tot en met 10 quater vermelde gegevens en bescheiden blijkt:

2. De vergunning wordt eveneens geweigerd wanneer de tot staving van de aanvraag verstrekte bescheiden of gegevens niet in overeenstemming zijn met de artikelen 8 en 10 tot en met 10 quater.

3. De aanvrager of de houder van een vergunning voor het in de handel brengen is verantwoordelijk voor de juistheid van de ingediende bescheiden en gegevens.

1. Er wordt een coördinatiegroep opgericht om alle vraagstukken in verband met het verlenen van vergunningen voor het in de handel brengen van een geneesmiddel in twee of meer lidstaten overeenkomstig de procedures van dit hoofdstuk te onderzoeken. Het secretariaat van deze coördinatiegroep berust bij het Bureau.

2. De coördinatiegroep bestaat uit een vertegenwoordiger van iedere lidstaat, die wordt benoemd voor een termijn van drie jaar met mogelijkheid tot verlenging. De leden van de coördinatiegroep kunnen zich laten vergezellen door deskundigen.

3. De coördinatiegroep stelt zijn reglement van orde vast, dat in werking treedt na een gunstig advies van de Commissie. Dit reglement van orde wordt openbaar gemaakt.

1. Ter verkrijging van een vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel in meer dan een lidstaat dient de aanvrager bij deze lidstaten een aanvraag in op basis van een identiek dossier. Het dossier bevat de in de artikelen 8 en 10 tot en met 11 bedoelde gegevens en bescheiden. De ingediende bescheiden omvatten een lijst van de lidstaten waarop de aanvraag betrekking heeft.

De aanvrager verzoekt een van deze lidstaten als „referentielidstaat” op te treden en een beoordelingsrapport over het geneesmiddel op te stellen overeenkomstig de leden 2 en 3.

2. Indien op het moment van de aanvraag al een vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel is verleend, erkennen de betrokken lidstaten de vergunning voor het in de handel brengen die door de referentielidstaat is verleend. Daartoe verzoekt de houder van de vergunning voor het in de handel brengen de referentielidstaat een beoordelingsrapport over het geneesmiddel op te stellen of, indien nodig, ieder bestaand beoordelingsrapport bij te werken. Binnen negentig dagen na ontvangst van een geldige aanvraag stelt de referentielidstaat het beoordelingsrapport op of werkt dit bij. Het beoordelingsrapport en de goedgekeurde samenvatting van de kenmerken van het product, de etikettering en de bijsluiter worden naar de betrokken lidstaten en de aanvrager gezonden.

3. Indien op het moment van de aanvraag geen vergunning voor het in de handel brengen van het geneesmiddel is verleend, verzoekt de aanvrager de referentielidstaat een ontwerpbeoordelingsrapport, een ontwerpsamenvatting van de kenmerken van het product, een ontwerpetikettering en een ontwerpbijsluiter op te stellen. De referentielidstaat stelt deze ontwerpen binnen 120 dagen na ontvangst van de geldige aanvraag op en zendt deze aan de betrokken lidstaten en de aanvrager.

4. Binnen negentig dagen na ontvangst van de in de leden 2 en 3 bedoelde documenten keuren de betrokken lidstaten het beoordelingsrapport, de samenvatting van de kenmerken van het product, de etikettering en de bijsluiter goed en stellen de referentielidstaat hiervan in kennis. Deze stelt vast dat algehele instemming is bereikt, sluit de procedure en stelt de aanvrager hiervan in kennis.

5. Iedere lidstaat waar overeenkomstig lid 1 een aanvraag is ingediend, neemt binnen dertig dagen na de vaststelling van de algehele instemming een beslissing in overeenstemming met het beoordelingsrapport, de samenvatting van de kenmerken van het product, de etikettering en de bijsluiter, zoals deze zijn goedgekeurd.

1. Indien een lidstaat het beoordelingsrapport, de samenvatting van de kenmerken van het product, de etikettering en de bijsluiter niet binnen de in artikel 28, lid 4, bedoelde termijn kan goedkeuren wegens een mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid, motiveert hij zijn standpunt uitvoerig en stelt hij de referentielidstaat, de andere betrokken lidstaten en de aanvrager in kennis van zijn redenen. De punten waarover verschil van mening bestaat worden onverwijld aan de coördinatiegroep medegedeeld.

2. Door de Commissie aan te nemen richtsnoeren dienen te definiëren wat een mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid is.

3. In de coördinatiegroep stellen alle in lid 1 bedoelde lidstaten alles in het werk om overeenstemming te bereiken over de te nemen maatregelen. Zij bieden de aanvrager de gelegenheid zijn standpunt mondeling of schriftelijk toe te lichten. Indien de lidstaten binnen zestig dagen nadat is meegedeeld over welke punten verschil van inzicht bestaat, overeenstemming bereiken, stelt de referentielidstaat de instemming vast, sluit hij de procedure en stelt hij de aanvrager hiervan in kennis. Artikel 28, lid 5, is van toepassing.

4. Indien de lidstaten binnen de in lid 3 bepaalde periode van zestig dagen geen overeenstemming bereiken, wordt dit onverwijld ter kennis gebracht van het agentschap, zulks met het oog op de toepassing van de in de artikelen 32, 33 en 34 bedoelde procedure. Het agentschap ontvangt een gedetailleerd verslag over de aangelegenheden waarover de lidstaten geen overeenstemming hebben bereikt en over de redenen van het ontbreken van overeenstemming. De aanvrager ontvangt een kopie van deze informatie.

5. Zodra de aanvrager ervan in kennis is gesteld dat de zaak aan het Bureau is voorgelegd, zendt hij het Bureau onverwijld een kopie van de in artikel 28, lid 1, eerste alinea, bedoelde gegevens en bescheiden.

6. In het in lid 4 bedoelde geval kunnen de lidstaten die het beoordelingsrapport, de ontwerpsamenvatting van de kenmerken van het product, de etikettering en de bijsluiter van de referentielidstaat hebben goedgekeurd, op verzoek van de aanvrager het in de handel brengen van het geneesmiddel toestaan zonder de uitkomst van de procedure van artikel 32 af te wachten. In dit geval wordt de vergunning verleend zonder afbreuk te doen aan de uitkomst van deze procedure.

1. Indien voor een geneesmiddel verscheidene aanvragen voor een vergunning voor het in de handel brengen overeenkomstig de artikelen 8, 10, 10 bis, 10 ter, 10 quater en 11 zijn ingediend en de lidstaten onderling afwijkende beslissingen hebben genomen over de verlening, schorsing of intrekking van deze vergunning, kan een lidstaat, de Commissie of de aanvrager of houder van de vergunning voor het in de handel brengen deze zaak aan het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik, hierna „Comité” genoemd, voorleggen om de procedure van de artikelen 32, 33 en 34 te volgen.

2. Om de harmonisatie van vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen die in de Gemeenschap zijn verleend, te bevorderen, doen de lidstaten ieder jaar de coördinatiegroep een lijst toekomen van de geneesmiddelen waarvoor geharmoniseerde samenvattingen van de kenmerken van het product moeten worden opgesteld.

De coördinatiegroep stelt, rekening houdend met de voorstellen van alle lidstaten, een lijst vast en doet deze aan de Commissie toekomen.

De Commissie of een lidstaat kan samen met het Bureau en rekening houdend met de standpunten van de belanghebbenden, deze geneesmiddelen overeenkomstig lid 1 aan het Comité voorleggen.

1. De lidstaten, de Commissie, de aanvrager of de houder van de vergunning voor het in de handel brengen leggen in bijzondere gevallen, wanneer de belangen van de Gemeenschap in het geding zijn, de zaak aan het Comité voor om de procedure van de artikelen 32, 33 en 34 te volgen alvorens een beslissing wordt genomen over een aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen, over de schorsing of de intrekking van een vergunning of over een wijziging in de voorwaarden van de vergunning voor het in de handel brengen die noodzakelijk lijkt, zulks in het bijzonder om rekening te houden met de gegevens die overeenkomstig titel IX zijn verzameld.

De betrokken lidstaat of de Commissie geeft een duidelijke beschrijving van de zaak die voor advies aan het Comité wordt voorgelegd, en stelt de aanvrager of de houder van de vergunning voor het in de handel brengen hiervan in kennis.

De lidstaten en de aanvrager of de houder van de vergunning voor het in de handel brengen verstrekken het Comité alle beschikbare gegevens die met de betrokken zaak verband houden.

2. Indien de voorgelegde zaak betrekking heeft op een reeks geneesmiddelen of een therapeutische klasse, kan het Bureau de procedure beperken tot enkele specifieke delen van de vergunning.

In dat geval is artikel 35 uitsluitend op deze geneesmiddelen van toepassing indien zij vallen onder de in dit hoofdstuk bedoelde procedures voor het verlenen van een vergunning voor het in de handel brengen.

1. Indien naar de procedure van dit artikel wordt verwezen, beraadslaagt het Comité en brengt het, binnen een termijn van zestig dagen nadat de zaak aan het Comité is voorgelegd, een met redenen omkleed advies uit.

In de overeenkomstig de artikelen 30 en 31 aan het Comité voorgelegde gevallen kan het Comité die termijn echter, rekening houdend met de standpunten van de betrokken aanvragers of houders van de vergunning voor het in de handel brengen, met maximaal negentig dagen verlengen.

In urgente gevallen kan het Comité op voorstel van zijn voorzitter een kortere termijn vaststellen.

2. Met het oog op zijn beraadslagingen wijst het Comité een van zijn leden tot rapporteur aan. Het Comité kan ook een beroep doen op onafhankelijke deskundigen om over specifieke zaken advies uit te brengen. Bij de aanwijzing van deskundigen stelt het Comité hun taken vast en geeft het aan binnen welke termijn deze dienen te zijn voltooid.

3. Alvorens advies uit te brengen stelt het Comité de aanvrager of houder van de vergunning voor het in de handel brengen in de gelegenheid om binnen een door het Comité vast te stellen termijn een schriftelijke of mondelinge toelichting te geven.

Bij het advies van het Comité worden de ontwerpsamenvatting van de kenmerken van het product en de ontwerpen voor de etikettering en de bijsluiter gevoegd.

Indien het Comité het nuttig acht, kan het andere personen uitnodigen om inlichtingen te verstrekken over de zaak die aan het Comité is voorgelegd.

Het Comité kan de in lid 1 genoemde termijnen opschorten om de aanvrager of de houder van de vergunning voor het in de handel brengen de gelegenheid te bieden zijn toelichting voor te bereiden.

4. Het Bureau stelt de aanvrager of de houder van de vergunning voor het in de handel brengen onmiddellijk ervan in kennis, wanneer het Comité van oordeel is dat:

Binnen vijftien dagen na ontvangst van het oordeel kan de aanvrager of de houder van de vergunning voor het in de handel brengen het Bureau schriftelijk kennis geven van zijn voornemen bezwaar aan te tekenen. In dat geval zendt hij het Bureau binnen zestig dagen na ontvangst van het advies de gedetailleerde gronden van zijn bezwaar.

Binnen zestig dagen na ontvangst van de gronden van het bezwaar heroverweegt het Comité zijn oordeel overeenkomstig de bepalingen van artikel 62, lid 1, vierde alinea, van Verordening (EEG) nr. 726/2004. De redenen voor het over het bezwaar genomen besluit worden bij het in lid 5 van dit artikel genoemde beoordelingsrapport gevoegd.

5. Binnen 15 dagen na de vaststelling van het definitieve advies van het Comité zendt het Bureau dit advies, alsmede een rapport met een beschrijving van de beoordeling van het geneesmiddel en van de redenen voor de genomen besluiten, naar de lidstaten, de Commissie en de aanvrager of de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.

Wanneer over de verlening of het behoud van een vergunning voor het in de handel brengen een gunstig advies wordt uitgebracht, worden bij dit advies de volgende documenten gevoegd:

Binnen ►M4 vijftien ◄ dagen na ontvangst van het advies stelt de Commissie met betrekking tot de aanvraag een ontwerpbeschikking op waarbij met het Gemeenschapsrecht rekening wordt gehouden.

Indien de ontwerpbeschikking inhoudt dat een vergunning voor het in de handel brengen wordt verleend, worden de ►M4 in artikel 32, lid 5, tweede alinea ◄ , bedoelde documenten bijgevoegd.

In het uitzonderlijke geval dat de ontwerp-beschikking afwijkt van het advies van het Bureau, voegt de Commissie daaraan tevens een gedetailleerde uiteenzetting toe van de redenen voor de verschillen.

De ontwerpbeschikking wordt aan de lidstaten en aan de aanvrager ►M4 of de houder van de vergunning voor het in de handel brengen ◄ gezonden.

1. De Commissie stelt een definitieve beschikking vast, zulks binnen 15 dagen na het einde van de in artikel 121, lid 3, bedoelde procedure.

2. Het reglement van orde van het bij artikel 121, lid 1, ingestelde Permanent Comité wordt aangepast om rekening te houden met de taken waarmee het uit hoofde van dit hoofdstuk wordt belast.

Indien de schriftelijke opmerkingen van een lidstaat volgens de Commissie belangrijke nieuwe vragen van wetenschappelijke of technische aard doen rijzen waarop in het advies van het Bureau niet wordt ingegaan, schorst de voorzitter de procedure en verwijst hij de aanvraag voor verdere behandeling naar het Bureau.

De voor de uitvoering van dit lid noodzakelijke bepalingen worden door de Commissie vastgesteld volgens de in artikel 121, lid 2, bedoelde procedure.

3. De in lid 1 bedoelde beschikking wordt tot alle lidstaten gericht en wordt ter informatie aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen of aan de aanvrager meegedeeld. Binnen dertig dagen na de kennisgeving van de beschikking verlenen de betrokken lidstaten en de referentielidstaat de vergunning voor het in de handel brengen of trekken zij deze in, dan wel passen zij de voorwaarden van de vergunning voor het in de handel brengen zodanig aan dat de vergunning aan de beschikking beantwoordt. Hierbij verwijzen zij naar de beschikking. Zij stellen de Commissie en het Bureau hiervan in kennis.

1. Elke aanvraag van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen tot wijziging van de vergunning voor het in de handel brengen die overeenkomstig de bepalingen van dit hoofdstuk is verleend, wordt voorgelegd aan alle lidstaten die voor het betrokken geneesmiddel reeds een vergunning hebben verleend.

De Commissie treft, na overleg met het Bureau, de nodige voorzieningen om de wijzigingen in de aan de vergunning voor het in de handel brengen verbonden voorwaarden te onderzoeken.

Deze voorzieningen worden door de Commissie vastgesteld in de vorm van een uitvoeringsverordening. Deze maatregel, die beoogt niet-essentiële onderdelen van deze richtlijn te wijzigen door haar aan te vullen, wordt vastgesteld volgens de in artikel 121, lid 2 bis, bedoelde regelgevingsprocedure met toetsing.

2. In geval van arbitrage, onderworpen aan de Commissie, is de in de artikelen 32, 33 en 34 bedoelde procedure van overeenkomstige toepassing op de in de vergunning voor het in de handel brengen aangebrachte wijzigingen.

1. Indien een lidstaat van oordeel is dat ter bescherming van de volksgezondheid de voorwaarden van een overeenkomstig dit hoofdstuk verleende vergunning voor het in de handel brengen moeten worden gewijzigd of dat deze vergunning moet worden geschorst of ingetrokken, legt deze lidstaat die aangelegenheid onverwijld aan het Bureau voor en worden de in de artikelen 32, 33 en 34 bedoelde procedures gevolgd.

2. Onverminderd artikel 31 kan een lidstaat in uitzonderlijke gevallen, wanneer het ter bescherming van de volksgezondheid absoluut noodzakelijk is dringende maatregelen te nemen, het in de handel brengen en het gebruik van het betrokken geneesmiddel op zijn grondgebied opschorten totdat een definitieve beschikking wordt vastgesteld. De lidstaat stelt de Commissie en de andere lidstaten uiterlijk op de volgende werkdag van de redenen voor deze maatregel in kennis.

De artikelen 35 en 36 zijn van overeenkomstige toepassing op geneesmiddelen waarvoor na een door het Comité overeenkomstig artikel 4 van Richtlijn 87/22/EEG uitgebracht advies, door de lidstaten vóór 1 januari 1995 vergunning is verleend.

1. Het Bureau publiceert een jaarlijks verslag over de toepassing van de in dit hoofdstuk bedoelde procedures en zendt dit verslag ter informatie aan het Europees Parlement en aan de Raad.

2. Tenminste om de tien jaar publiceert de Commissie een verslag over de ervaring die is opgedaan met de toepassing van de in dit hoofdstuk beschreven procedures en stelt zij eventueel noodzakelijke wijzigingen ter verbetering van die procedures voor. De Commissie zendt dit verslag toe aan het Europees Parlement en aan de Raad.

Artikel 29, leden 4, 5 en 6 en van de artikelen 30 tot en met 34 zijn niet van toepassing op de in artikel 14 bedoelde homeopathische geneesmiddelen.

De bepalingen van de artikelen 28 tot en met 34 zijn niet van toepassing op de in artikel 16, lid 2, bedoelde homeopathische geneesmiddelen.

1. De lidstaten treffen de dienstige maatregelen om te bewerkstelligen dat voor de vervaardiging, op hun grondgebied, van geneesmiddelen een vergunning is vereist. Deze vergunning is ook vereist indien het geneesmiddel wordt vervaardigd met het oog op uitvoer.

2. De in lid 1 bedoelde vergunning is vereist zowel voor de gedeeltelijke of volledige vervaardiging als voor de uit verdeling, verpakking of presentatie bestaande verrichtingen.

Deze vergunning is evenwel niet vereist voor het bereiden, het verdelen en het veranderen van de verpakking of aanbiedingsvorm wanneer deze verrichtingen uitsluitend voor verstrekking in het klein worden uitgevoerd door apothekers in een apotheek of door andere personen die in de lidstaten wettelijk gerechtigd zijn genoemde verrichtingen uit te voeren.

3. De in lid 1 bedoelde vergunning is eveneens vereist voor de invoer uit derde landen in een lidstaat; hiertoe geldt het bepaalde in deze titel en in artikel 118 volgens dezelfde wijze voor dergelijke invoer als voor de vervaardiging.

4. De lidstaten zenden een kopie van de in lid 1 bedoelde vergunning aan het Bureau. Het Bureau neemt deze informatie op in een communautaire databank als bedoeld in artikel 111, lid 6.

Ter verkrijging van de vergunning voor de vervaardiging moet de aanvrager ten minste aan de volgende eisen voldoen:

De aanvrager moet in zijn aanvraag de ter staving dienende inlichtingen verschaffen.

1. De bevoegde autoriteit van de lidstaat geeft de vergunning voor de vervaardiging eerst af na zich van de juistheid der overeenkomstig artikel 41 verstrekte inlichtingen te hebben vergewist door middel van een door haar personeel uit te voeren onderzoek.

2. Om de naleving van de in artikel 41 gestelde voorwaarden te garanderen, kunnen aan de vergunning bij de verlening ervan of later bepaalde verplichtingen worden verbonden.

3. De vergunning geldt slechts voor de in de aanvraag vermelde lokalen, geneesmiddelen en farmaceutische vormen.

De lidstaten treffen de nodige maatregelen opdat de duur van de procedure voor het verlenen van de vergunning voor de vervaardiging negentig dagen niet te boven gaat, te rekenen vanaf de datum van ontvangst van de aanvraag door de bevoegde autoriteit.

In geval van een aanvraag tot wijziging van een van de in artikel 41, eerste alinea, onder a) en b), bedoelde elementen door de houder van de vergunning voor de vervaardiging, vergt de procedure met betrekking tot dit verzoek ten hoogste dertig dagen. In uitzonderlijke gevallen kan deze termijn tot negentig dagen worden verlengd.

De bevoegde autoriteit van de lidstaat kan eisen dat de aanvrager nadere inlichtingen geeft over de krachtens artikel 41 verschafte inlichtingen alsmede over de in artikel 48 bedoelde bevoegde persoon; wanneer de bevoegde autoriteit van deze mogelijkheid gebruik maakt, worden de in de artikelen 43 en 44 genoemde termijnen opgeschort totdat de verlangde nadere inlichtingen zijn verstrekt.

1. Voor de toepassing van deze richtlijn wordt onder vervaardiging van als grondstoffen gebruikte werkzame stoffen verstaan de volledige of gedeeltelijke vervaardiging, dan wel de invoer van een werkzame stof die als grondstof, zoals gedefinieerd in bijlage I, deel I, onder 3.2.1.1.b), rubriek C, wordt gebruikt, alsmede de verschillende procédés met betrekking tot de verdeling, verpakking of presentatie voorafgaande aan de opname in een geneesmiddel, met inbegrip van het opnieuw verpakken en opnieuw etiketteren, zoals dit gebeurt door een groothandelaar in grondstoffen.

2. De Commissie kan lid 1 wijzigen om het aan te passen aan de wetenschappelijke en technische vooruitgang. Deze maatregel, die beoogt niet-essentiële onderdelen van deze richtlijn te wijzigen, wordt vastgesteld volgens de in artikel 121, lid 2 bis, bedoelde regelgevingsprocedure met toetsing.

De beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen bedoeld in artikel 46, onder f), worden vastgesteld in de vorm van een richtlijn. Deze maatregel, die beoogt niet-essentiële onderdelen van deze richtlijn te wijzigen door haar aan te vullen, wordt vastgesteld volgens de in artikel 121, lid 2 bis, bedoelde regelgevingsprocedure met toetsing.

Met deze beginselen in overeenstemming zijnde gedetailleerde richtsnoeren worden door de Commissie bekendgemaakt en zo nodig herzien om rekening te houden met de wetenschappelijke en technische vooruitgang.

De in artikel 46, onder f), bedoelde beginselen inzake goede praktijken bij de vervaardiging van werkzame stoffen die als grondstof worden gebruikt, worden vastgesteld in de vorm van gedetailleerde richtsnoeren.

De Commissie publiceert tevens richtsnoeren over de vorm en de inhoud van de in artikel 40, lid 1, bedoelde vergunning, over de in artikel 111, lid 3, bedoelde verslagen en over de vorm en de inhoud van het in artikel 111, lid 5, bedoelde certificaat betreffende goede praktijken bij de vervaardiging.

1. De lidstaten nemen de nodige maatregelen opdat de houder van de vergunning voor de vervaardiging te allen tijde beschikt over ten minste één bevoegde persoon die voldoet aan de in artikel 49 gestelde eisen en die onder meer verantwoordelijk is voor het uitvoeren van de in artikel 51 omschreven verplichtingen.

2. Indien de houder van de vergunning persoonlijk voldoet aan de in artikel 49 gestelde eisen, mag hij zelf de in lid 1 bedoelde verantwoordelijkheid dragen.

1. De lidstaten zien erop toe dat de bevoegde persoon, bedoeld in artikel 48, aan de in de leden 2 en 3 bedoelde ►M4 eisen ◄ voldoet.

2. De bevoegde persoon dient houder te zijn van een diploma, certificaat of ander bewijsstuk ter afsluiting van een universitaire, of van een door de betrokken lidstaat als gelijkwaardig erkende opleiding, die ten minste vier jaar theoretisch en praktisch onderwijs omvat in één der volgende exacte wetenschappen: farmacie, geneeskunde, diergeneeskunde, scheikunde, farmaceutische scheikunde en technologie, biologie.

Evenwel mag de minimumduur van de universitaire opleiding drie en een half jaar bedragen wanneer na de opleiding een periode van theoretische en praktische opleiding volgt met een minimumduur van één jaar waarvan ten minste zes maanden stage in een voor het publiek toegankelijke apotheek, hetgeen wordt afgesloten met een examen van universitair niveau.

Wanneer in een lidstaat twee universitaire of door deze Staat als daarmee gelijkwaardig erkende opleidingen bestaan, waarvan de ene vier en de andere drie jaar bestrijkt, wordt het diploma, het certificaat of andere bewijsstukken ter afsluiting van de universitaire, of de daarmee gelijkwaardig erkende, opleiding van drie jaar geacht te voldoen aan de in de tweede alinea bedoelde eis inzake duur, voorzover de diploma's, certificaten of andere bewijsstukken ter afsluiting van de beide opleidingen door deze Staat als gelijkwaardig worden erkend.

De opleiding omvat theoretisch en praktisch onderricht in ten minste de volgende basisvakken:

Het onderwijs in deze vakken dient zodanig te zijn gedoseerd dat de betrokkene de in artikel 51 genoemde werkzaamheden kan uitoefenen.

Indien bepaalde in de eerste alinea opgesomde diploma's, certificaten of andere bewijsstukken niet voldoen aan de in dit lid vastgestelde criteria, dient de bevoegde autoriteit van de lidstaat zich ervan te vergewissen dat de betrokkene voldoende kennis in de betrokken vakken bezit.

3. De bevoegde persoon dient gedurende minstens twee jaar in één of meer ondernemingen met een fabricagevergunning kwalitatieve analyses van geneesmiddelen, kwantitatieve analyse van de werkzame stoffen, alsmede proeven en controles die noodzakelijk zijn om de kwaliteit van geneesmiddelen te garanderen, te hebben verricht.

De duur van de praktische ervaring mag met één jaar worden verminderd wanneer de universitaire opleiding ten minste vijf jaar bestrijkt, en met anderhalf jaar wanneer deze ten minste zes jaar vergt.

1. Degene die in een lidstaat de werkzaamheden van de in artikel 48 bedoelde persoon verricht ten tijde van de tenuitvoerlegging van Richtlijn 75/319/EEG, en niet voldoet aan de bepalingen van artikel 49, is bevoegd om deze werkzaamheden ►M4 in de Gemeenschap ◄ te blijven verrichten.

2. De houder van een diploma, certificaat of ander bewijsstuk ter afsluiting van een universitaire opleiding, of van een door de betrokken lidstaat daarmee gelijkwaardig erkende opleiding, in een exacte wetenschap die hem de bevoegdheid verleent om de taak van de in artikel 48 bedoelde persoon uit te oefenen overeenkomstig de wetgeving van deze Staat, kan, wanneer hij zijn opleiding is begonnen vóór 21 mei 1975, als bevoegd worden beschouwd om in deze Staat de taak van de in artikel 48 bedoelde persoon uit te oefenen, op voorwaarde dat hij vooraf, vóór 21 mei 1985, gedurende ten minste twee jaar in één of meer ondernemingen met een vergunning voor de vervaardiging toezicht op de productie heeft uitgeoefend en/of kwalitatieve analyses, kwantitatieve analyses van de werkzame stoffen, alsmede tests en controles die noodzakelijk zijn om de kwaliteit van geneesmiddelen te garanderen, onder het rechtstreeks gezag van een in artikel 48 bedoelde persoon heeft verricht.

Wanneer de betrokkene de in de eerste alinea bedoelde praktische ervaring vóór 21 mei 1965 heeft verworven, wordt van hem een extra jaar praktische ervaring worden geëist, dat aan de in de eerste alinea bedoelde eisen beantwoordt en onmiddellijk vóór de uitoefening van deze werkzaamheden wordt volbracht.

1. De lidstaten nemen de nodige maatregelen opdat de in artikel 48 bedoelde bevoegde persoon, los van zijn relatie tot de houder van de vergunning voor de vervaardiging in het kader van de procedures van artikel 52, de verantwoordelijkheid ervoor draagt dat:

De aldus in een lidstaat gecontroleerde partijen geneesmiddelen worden vrijgesteld van controles wanneer zij in de handel worden gebracht in een andere lidstaat, vergezeld van de door de bevoegde persoon ondertekende controleverslagen.

2. Voor uit een derde land ingevoerde geneesmiddelen kan de bevoegde persoon, indien tussen de Gemeenschap en het land van uitvoer passende afspraken zijn gemaakt om te waarborgen dat de fabrikant van het geneesmiddel normen voor goede vervaardigingspraktijken volgt die ten minste gelijkwaardig zijn aan die welke door de Gemeenschap zijn vastgesteld, en dat de in lid 1, eerste alinea, onder b), genoemde controles in het land van uitvoer zijn verricht, van de verantwoordelijkheid voor het verrichten van deze controles worden ontheven.

3. In alle gevallen en in het bijzonder wanneer de geneesmiddelen voor de verkoop worden afgeleverd, dient de bevoegde persoon in een daartoe bestemd register of gelijkwaardig document te verklaren dat elke fabricagepartij aan de bepalingen van dit artikel voldoet; dit register of gelijkwaardig document moet bij iedere verrichting worden bijgehouden en gedurende een volgens de voorschriften van de betrokken lidstaat vereiste periode en ten minste gedurende vijf jaar voor het personeel van de bevoegde instantie toegankelijk zijn.

Door passende administratieve of tuchtrechtelijke maatregelen waarborgen de lidstaten dat de in artikel 48 bedoelde persoon zijn verplichtingen nakomt.

De lidstaten kunnen voorzien in de tijdelijke schorsing van die persoon, zodra een administratieve of een tuchtrechtelijke procedure tegen hem is ingesteld wegens het niet nakomen van zijn verplichtingen.

De bepalingen van deze titel zijn onder andere van toepassing op homeopatische geneesmiddelen.

Op de buitenverpakking of, indien deze ontbreekt, op de primaire verpakking van elk geneesmiddel moeten de volgende gegevens worden vermeld:

1. Op andere primaire verpakkingen dan de in de leden 2 en 3 genoemde, moeten de ►M4 in artikel 54 ◄ voorgeschreven gegevens worden vermeld.

2. Op primaire blisterverpakkingen die geplaatst zijn in een buitenverpakking welke aan de voorschriften van de artikelen 54 en 62 voldoet, moeten ten minste de volgende gegevens worden vermeld:

3. Op primaire kleinverpakkingen waarop het niet mogelijk is de in de artikelen 54 en 62 bedoelde informatie aan te brengen, moeten ten minste de volgende gegevens worden vermeld:

De in de artikelen 54, 55 en 62 genoemde gegevens moeten duidelijk leesbaar, goed te begrijpen en onuitwisbaar zijn.

De naam van het geneesmiddel als bedoeld onder a) van artikel 54 moet ook in brailleschrift op de verpakking worden vermeld. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen van het product dient ervoor te zorgen dat de bijsluiter op verzoek van patiëntenorganisaties ook beschikbaar wordt gesteld in voor blinden en slechtzienden geschikte formaten.

In afwijking van artikel 60 kunnen de lidstaten eisen dat voldaan wordt aan bepaalde etiketteringsvoorschriften voor het geneesmiddel die de vermelding mogelijk maken van:

Wat de geneesmiddelen betreft die overeenkomstig Verordening (EG) nr. 726/2004 zijn toegelaten, nemen de lidstaten bij de toepassing van dit artikel de in artikel 65 van deze richtlijn bedoelde uitvoerige aanwijzingen in acht.

De verpakking van elk geneesmiddel dient een bijsluiter te bevatten, tenzij alle uit hoofde van de artikelen 59 en 62 vereiste informatie rechtstreeks op de buitenverpakking of op de primaire verpakking is aangebracht.

1. De bijsluiter wordt opgesteld overeenkomstig de samenvatting van de kenmerken van het product en bevat, in onderstaande volgorde, de volgende gegevens:

3. In de bijsluiter wordt rekening gehouden met de resultaten van het overleg met patiëntendoelgroepen, zodat de bijsluiter leesbaar, duidelijk en gebruiksvriendelijk is.

De lidstaten mogen het in de handel brengen van geneesmiddelen op hun grondgebied om redenen die verband houden met de etikettering of de bijsluiter, verbieden noch verhinderen, indien de etikettering en de bijsluiter aan de bepalingen van deze titel voldoen.

1. Bij de aanvraag om een vergunning voor het in de handel brengen worden aan de daartoe bevoegde autoriteit een of meer ontwerpen van de buitenverpakking en van de primaire verpakking alsmede het ontwerp van de bijsluiter voorgelegd. Ook de resultaten van de beoordeling in samenwerking met patiëntendoelgroepen worden aan de bevoegde autoriteit voorgelegd.

2. De bevoegde autoriteit verzet zich niet tegen het in de handel brengen van een geneesmiddel, indien de etikettering en/of de bijsluiter voldoen aan de bepalingen van deze titel en in overeenstemming zijn met de gegevens die in de samenvatting van de kenmerken van het product zijn vermeld.

3. Aan de op het gebied van vergunningen voor het in de handel brengen bevoegde autoriteit wordt elk ontwerp van wijziging van een onder deze titel vallend element van de etikettering of van de bijsluiter voorgelegd die geen verband houdt met de samenvatting van de kenmerken van het product. Indien de bevoegde autoriteit binnen een termijn van negentig dagen na de indiening van de aanvraag zich niet tegen de voorgestelde wijzigingen heeft uitgesproken, mag de aanvrager tot wijziging overgaan.

4. Het feit dat de bevoegde autoriteit zich niet heeft verzet tegen het in de handel brengen van een geneesmiddel op grond van lid 2, of tegen een wijziging van de etikettering of van de bijsluiter op grond van lid 3, laat de uit het gemeen recht voortvloeiende aansprakelijkheid van de fabrikant of, ►M4 ————— ◄ van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, onverlet.

De buitenverpakking en de bijsluiter kunnen ter verduidelijking van de in artikel 54 en in artikel 59, lid 1, genoemde gegevens tekens of pictogrammen bevatten, alsmede andere informatie die strookt met de samenvatting van de kenmerken van het product en ►M4 nuttig is voor de patiënt ◄ , met uitzondering van al hetgeen een afzetbevorderend karakter kan hebben.

1. De in de artikelen 54, 59 en 62 genoemde gegevens voor de etikettering moeten worden gesteld in de officiële taal of talen van de lidstaat waar in de handel wordt gebracht.

De bepaling van de eerste alinea belet niet dat deze gegevens in meer talen worden gesteld, mits in alle talen dezelfde gegevens worden vermeld.

Voor bepaalde weesgeneesmiddelen kunnen de in artikel 54 bedoelde gegevens in slechts een van de officiële talen van de Gemeenschap worden vermeld indien hiertoe een met redenen omkleed verzoek wordt ingediend.

2. De bijsluiter moet ontworpen en geschreven zijn in duidelijke en begrijpelijke bewoordingen die de gebruiker in staat stellen, indien nodig met hulp van gezondheidsdeskundigen, het geneesmiddel op de juiste wijze te gebruiken. De bijsluiter moet duidelijk leesbaar zijn in de officiële taal of talen van de lidstaat waar het product in de handel wordt gebracht.

De eerste alinea verhindert niet dat de bijsluiter in verschillende talen gesteld kan zijn, mits in alle gebruikte talen dezelfde informatie verstrekt wordt.

3. Wanneer het geneesmiddel niet bestemd is om rechtstreeks aan de patiënt te worden afgeleverd, kan de bevoegde autoriteit ontheffing verlenen van de verplichting om bepaalde gegevens in de etikettering en in de bijsluiter van het betrokken geneesmiddel te vermelden, en van de verplichting om de bijsluiter op te stellen in de officiële taal of talen van de lidstaat waar het geneesmiddel in de handel wordt gebracht.

Indien de bepalingen van deze titel niet worden nageleefd, kunnen de bevoegde autoriteiten van de lidstaten, na de betrokkene zonder resultaat te hebben aangemaand, besluiten tot schorsing van de vergunning voor het in de handel brengen, totdat de etikettering en de bijsluiter van het betrokken geneesmiddel met de bepalingen van deze titel in overeenstemming zijn gebracht.

De Commissie formuleert en publiceert, na raadpleging van de lidstaten en de betrokken partijen, gedetailleerde aanwijzingen voor met name:

1. De buitenverpakking en de recipiënt waarin zich geneesmiddelen bevinden die radionucliden bevatten, moeten worden geëtiketteerd in overeenstemming met de voorschriften voor het veilig vervoer van radioactieve stoffen, die zijn vastgesteld door het Internationaal Agentschap voor Atoomenergie. Daarenboven moet de etikettering aan de bepalingen van de leden 2 en 3 voldoen.

2. Het etiket op de beschermende verpakking moet de in artikel 54 genoemde gegevens bevatten. Daarenboven moet op dit etiket een volledige toelichting worden gegeven op de codes die op de ampul worden gebruikt en moet, zo nodig, voor een bepaalde tijd en datum, worden vermeld welke de hoeveelheid radioactiviteit per dosis of per ampul is alsook hoeveel capsules of, voor vloeistoffen, hoeveel millimeter zich in het recipiënt bevindt.

De bevoegde autoriteit vergewist zich ervan dat een gedetailleerde bijsluiter is gevoegd bij de verpakking van radiofarmaceutica, radionuclidegeneratoren, radionuclidekits en uitgangsstoffen voor radiofarmaceutica. De tekst van deze bijsluiter wordt opgesteld overeenkomstig het bepaalde in artikel 59. Daarenboven moeten op de bijsluiter alle voorzorgsmaatregelen zijn vermeld die door de gebruiker en de patiënt gedurende de bereiding en toediening van het geneesmiddel moeten worden getroffen alsook speciale voorzorgsmaatregelen voor de vernietiging van de verpakking en van de niet gebruikte inhoud ervan.

Onverminderd artikel 69 moeten homeopathische geneesmiddelen geëtiketteerd worden overeenkomstig deze titel en moet op het etiket duidelijk leesbaar worden vermeld dat het om een homeopathisch geneesmiddel gaat.

1. Op het etiket en, in voorkomend geval, in de bijsluiter van de in artikel 14, lid 1, bedoelde geneesmiddelen worden, behalve de zeer duidelijke vermelding „homeopathisch geneesmiddel”, verplicht en uitsluitend de volgende vermeldingen aangebracht:

2. In afwijking van lid 1 kunnen de lidstaten eisen dat voldaan wordt aan bepaalde etiketteringsvoorschriften die de vermelding mogelijk maken van:

1. In de vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel vermelden de bevoegde autoriteiten de indeling van het geneesmiddel als:

2. Voor geneesmiddelen die alleen op medisch recept mogen worden afgeleverd, kunnen de bevoegde autoriteiten subcategorieën vaststellen. Zij baseren zich op de onderstaande indeling:

2. Wanneer de lidstaten in de subcategorie van aan een bijzonder medisch recept onderworpen geneesmiddelen voorzien, houden zij rekening met het volgende:

3. Wanneer de lidstaten in de subcategorie aan een beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddelen voorzien, houden zij rekening met het volgende:

4. Een bevoegde instantie kan afwijkingen toestaan voor de toepassing van de leden 1, 2 en 3 ten aanzien van:

5. Indien een bevoegde autoriteit een geneesmiddel niet indeelt in een van de in artikel 70, lid 2, genoemde subcategorieën, moet zij evenwel rekening houden met de in de leden 2 en 3 van het onderhavige artikel bedoelde criteria om te bepalen of een geneesmiddel moet worden ingedeeld in de categorie van de alleen op medisch recept afgeleverde geneesmiddelen.

Niet aan een recept onderworpen geneesmiddelen zijn geneesmiddelen die niet aan de in artikel 71 vermelde criteria voldoen.

De bevoegde autoriteiten stellen de lijst op van geneesmiddelen die op hun grondgebied uitsluitend op medisch recept mogen worden afgeleverd en geven daarbij zo nodig de indelingscategorie aan. Deze lijst wordt door hen jaarlijks bijgewerkt.

Wanneer nieuwe gegevens ter kennis van de bevoegde autoriteiten worden gebracht, onderzoeken zij de indeling van het betrokken geneesmiddel opnieuw en wijzigen zij deze indien nodig, waarbij zij de in artikel 71 vermelde criteria toepassen.

Wanneer een wijziging van indeling van een geneesmiddel is toegestaan op basis van significante preklinische of klinische proeven, verwijst de bevoegde autoriteit gedurende een periode van één jaar nadat de eerste wijziging was toegestaan niet naar de resultaten van deze proeven bij de behandeling van een aanvraag van een andere aanvrager of houder van een vergunning voor het in de handel brengen om de indeling van dezelfde substantie te wijzigen.

Jaarlijks delen de lidstaten de Commissie en de andere lidstaten de wijzigingen mee die zij in de in artikel 73 bedoelde lijst hebben aangebracht.

►M4 1. ◄ Onverminderd artikel 6 nemen de lidstaten de nodige maatregelen opdat op hun grondgebied slechts geneesmiddelen worden gedistribueerd waarvoor overeenkomstig het Gemeenschapsrecht een vergunning voor het in de handel brengen is verleend.

2. Activiteiten op het gebied van groothandel en opslag mogen alleen plaatsvinden indien voor het geneesmiddel een vergunning voor het in de handel brengen is verleend door de Gemeenschap, overeenkomstig Verordening (EG) nr. 726/2004, of door een bevoegde autoriteit van een lidstaat, overeenkomstig deze richtlijn.

3. Iedere distributeur die een geneesmiddel uit een andere lidstaat importeert en geen houder is van een vergunning voor het in de handel brengen ervan, stelt de houder van de desbetreffende vergunning en de bevoegde autoriteit in de lidstaat waar het product wordt geïmporteerd in kennis van zijn voornemen om het product te importeren. In geval van geneesmiddelen waarvoor geen vergunning overeenkomstig Verordening (EG) nr. 726/2004 is verleend, geschiedt de kennisgeving aan de bevoegde autoriteit onverminderd bijkomende procedures waarin de wetgeving van die lidstaat voorziet.

1. De lidstaten nemen de nodige maatregelen om te bewerkstelligen dat de groothandel in geneesmiddelen wordt onderworpen aan het bezit van een vergunning voor het uitoefenen van de activiteit van groothandelaar in geneesmiddelen, waarin de plaats waarvoor die vergunning geldt, wordt vermeld.

2. Wanneer de personen die gemachtigd zijn geneesmiddelen aan het publiek af te leveren, krachtens hun nationale wetgeving ook de activiteit van groothandelaar mogen uitoefenen, moeten zij de in lid 1 bedoelde vergunning bezitten.

3. Het bezit van een vergunning voor de vervaardiging omvat tevens die voor de uitoefening van de groothandel in de onder die vergunning vallende geneesmiddelen. De bezitter van een vergunning voor de uitoefening van de activiteit van groothandelaar in geneesmiddelen is niet ontheven van de verplichting een vergunning voor de vervaardiging te bezitten en de terzake vastgestelde voorwaarden na te leven, ook indien vervaardiging of invoer als bijberoep wordt uitgeoefend.

4. Op verzoek van de Commissie of een lidstaat moeten de lidstaten alle relevante gegevens verstrekken over de door hen krachtens lid 1 verleende individuele vergunningen.

5. De controle op de personen die gemachtigd zijn de activiteit van groothandelaar in geneesmiddelen uit te oefenen, en de inspectie van de bedrijfsruimten waarover zij beschikken, worden uitgevoerd onder verantwoordelijkheid van de lidstaat die de vergunning heeft verleend.

6. De lidstaat die de in lid 1 bedoelde vergunning heeft verleend, schorst deze of trekt deze in, wanneer niet meer aan de vergunningsvoorwaarden wordt voldaan. Hij stelt de andere lidstaten en de Commissie daarvan onverwijld in kennis.

7. Indien een lidstaat oordeelt dat met betrekking tot de houder van een door een andere lidstaat op grond van lid 1 verleende vergunning niet of niet meer aan de vergunningsvoorwaarden wordt voldaan, stelt hij de Commissie en de betrokken lidstaat daarvan onverwijld in kennis. Laatstgenoemde lidstaat neemt de nodige maatregelen en deelt de Commissie en de eerste lidstaat de genomen besluiten en de redenen daarvan mede.

De lidstaten dragen er zorg voor dat de procedure voor de behandeling van de aanvraag van de groothandelsvergunning niet meer dan negentig dagen in beslag neemt, te rekenen vanaf de ontvangst van de aanvraag door de bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat.

In voorkomend geval kan de bevoegde autoriteit van de aanvrager eisen dat hij alle noodzakelijke informatie verstrekt met betrekking tot de vergunningsvoorwaarden. Wanneer de bevoegde autoriteit gebruik maakt van deze mogelijkheid, wordt de in de eerste alinea gestelde termijn opgeschort totdat de gevraagde aanvullende gegevens zijn verstrekt.

Om de groothandelsvergunning te verkrijgen moet de aanvrager ten minste aan de volgende eisen voldoen:

De houder van een groothandelsvergunning moet ten minste aan de volgende eisen voldoen:

Wat betreft de levering van geneesmiddelen aan apothekers en personen die gemachtigd of bevoegd zijn geneesmiddelen aan het publiek af te leveren, leggen de lidstaten aan houders van een door een andere lidstaat afgegeven leveringsvergunning geen strengere (met name openbaredienst)verplichtingen op dan aan personen die zij zelf gemachtigd hebben tot het uitoefenen van vergelijkbare activiteiten.

Houders van een vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel en distributeurs van dat geneesmiddel, nadat het eenmaal in een lidstaat in de handel is gebracht, zorgen ervoor, voorzover hun verantwoordelijkheden dat toelaten, dat dat geneesmiddel voor apotheken en personen die gemachtigd zijn geneesmiddelen te distribueren in voldoende mate continu voorradig is om in de behoeften van de patiënten in die lidstaat te voorzien.

Regelingen voor de uitvoering van dit artikel moeten bovendien gerechtvaardigd zijn vanuit het oogpunt van de bescherming van de volksgezondheid en evenredig zijn met het doel van een dergelijke bescherming, overeenkomstig de voorschriften van het Verdrag, met name die inzake het vrije verkeer van goederen en inzake mededinging.

Voor elke leverantie van geneesmiddelen aan een persoon die gemachtigd is in de betrokken lidstaat geneesmiddelen aan het publiek af te leveren, moet de in het bezit van een vergunning zijnde groothandelaar alle documenten bijvoegen waaraan de onderstaande gegevens kunnen worden ontleend:

De lidstaten nemen de nodige maatregelen om ervoor te zorgen dat de personen die gemachtigd zijn geneesmiddelen aan het publiek af te leveren, de informatie kunnen verstrekken waarmee de distributieroute van elk geneesmiddel kan worden gereconstrueerd.

Het bepaalde in deze titel doet geen afbreuk aan de strengere eisen die door de lidstaten worden toegepast op de groothandel in:

De Commissie maakt richtsnoeren inzake goede handelspraktijken bekend. Daartoe raadpleegt zij het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik en het bij Besluit 75/320/EEG van de Raad ( 29 ) ingestelde Geneesmiddelencomité.

1. Voor de doeleinden van deze titel wordt onder „reclame voor geneesmiddelen” verstaan, alle vormen van colportage, marktverkenning of stimulering, die bedoeld zijn ter bevordering van het voorschrijven, het afleveren, de verkoop of het verbruik van geneesmiddelen. Deze reclame houdt met name in:

1. De lidstaten verbieden reclame voor een geneesmiddel waarvoor geen vergunning voor het in de handel brengen volgens de communautaire wetgeving is afgegeven.

2. Alle aspecten van de reclame voor een geneesmiddel moeten in overeenstemming zijn met de gegevens die in de samenvatting van de kenmerken van het product worden verstrekt.

2. Publieksreclame mag worden gemaakt voor geneesmiddelen die qua samenstelling en doel zijn bedoeld en ontwikkeld om zo nodig met het advies van de apotheker maar zonder diagnose, voorschrift of toezicht van een arts te worden gebruikt.

3. De lidstaten kunnen verbieden dat op hun grondgebied publieksreclame wordt gemaakt voor geneesmiddelen die voor vergoeding in aanmerking komen.

4. Het in lid 1 bedoelde verbod geldt niet voor door het bedrijfsleven gevoerde inentingscampagnes die door de bevoegde autoriteiten van de lidstaten zijn goedgekeurd.

5. Het in lid 1 bedoelde verbod geldt onverminderd artikel 14 van Richtlijn 89/552/EEG.

6. De lidstaten verbieden dat geneesmiddelen door het bedrijfsleven rechtstreeks aan het publiek worden verstrekt voor verkoopbevorderende doeleinden.

Binnen drie jaar na de inwerkingtreding van Richtlijn 2004/726/EG legt de Commissie, na raadpleging van de patiënten-, consumenten-, artsen- en apothekersorganisaties, uit de lidstaten en van de andere belanghebbende partijen, aan het Europees Parlement en de Raad een verslag voor over het gevoerde voorlichtingsbeleid — met name via het internet — en over de daaraan voor de patiënt verbonden risico's en voordelen.

Na deze gegevens te hebben geanalyseerd, komt de Commissie eventueel met voorstellen ter uitstippeling van een voorlichtingsstrategie die erop gericht is kwalitatief verantwoorde, objectieve, betrouwbare en niet-publiciteitsgerichte informatie te verstrekken over geneesmiddelen en andere therapieën, en gaat zij na in hoeverre de betrokken informatiebronnen daarvoor aansprakelijk kunnen worden gesteld.

2. De lidstaten kunnen bepalen dat publieksreclame voor een geneesmiddel in afwijking van lid 1 slechts de naam en, wanneer deze bestaat, de internationale generieke benaming van het geneesmiddel behoeft te behelzen, indien de reclame uitsluitend ten doel heeft deze naam of het handelsmerk in herinnering te brengen.

1. Reclame voor een geneesmiddel die gericht is op personen die gerechtigd zijn om het voor te schrijven of af te leveren, moet de volgende gegevens inhouden:

De lidstaten kunnen tevens eisen dat deze reclame de verkoopprijs of het indicatieve tarief van de verschillende aanbiedingen en de voorwaarden voor terugbetaling door instellingen voor sociale zekerheid inhoudt.

2. De lidstaten kunnen bepalen dat reclame voor een geneesmiddel die gericht is op personen die bevoegd zijn om dergelijke producten voor te schrijven of af te leveren, in afwijking van lid 1 slechts de naam en, wanneer deze bestaat, de internationale generieke benaming van het geneesmiddel behoeft te behelzen, indien de reclame uitsluitend ten doel heeft deze naam of het handelsmerk in herinnering te brengen.

1. In alle documentatie betreffende een geneesmiddel die in het kader van de bevordering van de verkoop van dat geneesmiddel wordt verstrekt aan personen die gerechtigd zijn om het voor te schrijven of af te leveren, moeten ten minste de in artikel 91, lid 1, bedoelde gegevens zijn opgenomen en moet tevens worden vermeld op welke datum de documentatie is opgesteld of voor het laatst werd herzien.

2. Alle gegevens die in de in lid 1 bedoelde documentatie zijn opgenomen, moeten exact, actueel, verifieerbaar en voldoende volledig zijn om de ontvanger in staat te stellen zich een eigen oordeel over de therapeutische waarde van het geneesmiddel te vormen.

3. Citaten, tabellen en andere illustraties die aan medische tijdschriften of wetenschappelijke werken zijn ontleend en die in de in lid 1 bedoelde documentatie worden gebruikt, moeten getrouw worden weergegeven met de juiste bronvermelding.

1. Artsenbezoekers moeten door de firma waar zij in dienst zijn, adequaat worden opgeleid en moeten over voldoende wetenschappelijke kennis beschikken om over de geneesmiddelen die zij aanbieden, nauwkeurige en zo volledig mogelijke inlichtingen te verstrekken.

2. Bij elk bezoek dienen artsenbezoekers voor elk geneesmiddel dat zij aanbieden, de samenvatting van de kenmerken van het product, aangevuld, indien dit in de betrokken lidstaat wettelijk is toegestaan, met de in artikel 91, lid 1, bedoelde gegevens over de prijs en de voorwaarden voor terugbetaling, aan de bezochte persoon ter hand te stellen of tot diens beschikking te houden.

3. Artsenbezoekers zijn verplicht aan de in artikel 98, lid 1, bedoelde wetenschappelijke dienst alle hun door de bezochte personen meegedeelde informatie, in het bijzonder met betrekking tot bijwerkingen, te melden die op het gebruik van de geneesmiddelen waarvoor zij reclame maken, betrekking heeft.

1. In het kader van de bevordering van de verkoop van geneesmiddelen aan personen die gerechtigd zijn om deze voor te schrijven of af te leveren, is het verboden hun premies of voordelen in geld of in natura toe te kennen, aan te bieden of in het vooruitzicht te stellen, tenzij deze een zeer geringe waarde hebben of relevant zijn voor de uitoefening van de geneeskunde of de farmacie.

2. De gastvrijheid die in het kader van manifestaties voor verkoopbevordering wordt geboden, moet steeds binnen redelijke perken blijven en ondergeschikt zijn aan het hoofddoel van de bijeenkomst; zij mag zich niet uitstrekken tot anderen dan de beroepsbeoefenaars in de gezondheidssector.

2. De gastvrijheid die in het kader van bijeenkomsten voor verkoopbevordering wordt geboden, moet steeds strikt beperkt blijven tot het hoofddoel van de bijeenkomst; zij mag zich niet uitstrekken tot anderen dan de beroepsbeoefenaars in de gezondheidssector.

4. De leden 1, 2 en 3 doen geen afbreuk aan de bestaande maatregelen of handelspraktijken in de lidstaten inzake prijzen, marges en kortingen.

De bepalingen van artikel 94, lid 1, vormen geen belemmering voor de gastvrijheid die rechtstreeks of indirect wordt geboden tijdens bijeenkomsten met een uitsluitend beroepsmatig en wetenschappelijk karakter; deze gastvrijheid dient zich steeds strikt te beperken tot het wetenschappelijke hoofddoel van de bijeenkomst; zij mag zich niet uitstrekken tot anderen dan de beroepsbeoefenaren in de gezondheidssector.

1. Gratis monsters mogen aan personen die gerechtigd zijn om geneesmiddelen voor te schrijven, alleen bij uitzondering en onder de volgende voorwaarden worden verstrekt:

2. De lidstaten kunnen de verspreiding van monsters van bepaalde geneesmiddelen verder beperken.

1. De lidstaten zorgen voor passende en doeltreffende middelen om toezicht uit te oefenen op reclame voor geneesmiddelen. Deze middelen, die gebaseerd kunnen zijn op een stelsel van voorafgaande controle, dienen in elk geval bepalingen te behelzen op grond waarvan personen of organisaties die volgens de nationale wetgeving bij het verbieden van met deze titel strijdige reclame een rechtmatig belang hebben, tegen dergelijke reclame in rechte kunnen optreden of deze reclame kunnen voorleggen aan een administratief orgaan dat bevoegd is zelf uitspraak te doen over een klacht dan wel een passende gerechtelijke procedure in te leiden.

2. In het kader van de in lid 1 bedoelde bepalingen verlenen de lidstaten aan rechterlijke of administratieve instanties bevoegdheden om, ingeval zij deze maatregelen, rekening houdend met alle belangen die op het spel staan en met name het algemeen belang, nodig achten:

2. ook zonder bewijs van daadwerkelijk geleden verlies of schade dan wel van opzet of onachtzaamheid van de adverteerder.

3. De lidstaten bepalen dat de in lid 2 bedoelde maatregelen in het kader van een versnelde procedure kunnen worden getroffen bij wege van voorlopige voorziening of bij wege van definitieve voorziening.

Elke lidstaat dient te bepalen welke van de in de eerste alinea genoemde twee mogelijkheden wordt gekozen.

4. De lidstaten kunnen aan rechterlijke of administratieve instanties bevoegdheden verlenen om, ter ondervanging van het voortdurende effect van misleidende reclame, waarvan de staking bij een definitieve beslissing is bevolen:

5. De leden 1 tot en met 4 sluiten vrijwillig toezicht op reclame voor geneesmiddelen door zelfreguleringsorganen en het inschakelen van deze organen niet uit, indien naast de in lid 1 bedoelde rechterlijke of administratieve procedures de mogelijkheid van behandeling door zulke organen bestaat.

1. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen richt binnen zijn onderneming een wetenschappelijke dienst op die wordt belast met de voorlichting betreffende de geneesmiddelen die hij in de handel brengt.

3. De lidstaten stellen geen verbod in op copromotieactiviteiten voor een geneesmiddel door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen en een of meer door hem aangewezen ondernemingen.

De lidstaten treffen passende maatregelen om de toepassing van de bepalingen van deze titel te waarborgen, en stellen met name de sancties vast die in geval van inbreuk op de ter uitvoering van deze titel aangenomen bepalingen moeten worden toegepast.

Reclame voor de in artikel 14, lid 1, bedoelde homeopathische geneesmiddelen is onderworpen aan de bepalingen van deze titel, met uitzondering van artikel 87, lid 1.

In reclame voor deze geneesmiddelen mogen echter alleen de in artikel 69, lid 1, genoemde gegevens worden gebruikt.

De lidstaten nemen alle nodige maatregelen om artsen en andere beroepsbeoefenaren in de sector gezondheidszorg ertoe aan te zetten vermoedelijke bijwerkingen bij de bevoegde autoriteit te melden.

De lidstaten kunnen aan artsen en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg specifieke eisen stellen ten aanzien van de melding van vermoedelijke ernstige of onverwachte bijwerkingen.

Teneinde te waarborgen dat inzake geneesmiddelen waarvoor in de Gemeenschap een vergunning voor het in de handel brengen is verleend, de geëigende geharmoniseerde administratieve besluiten worden genomen, rekening houdend met de verkregen gegevens over bijwerkingen van geneesmiddelen bij normaal gebruik, voeren de lidstaten een systeem voor geneesmiddelenbewaking in. Dit systeem zal worden gebruikt voor de verzameling van voor het toezicht op geneesmiddelen nuttige gegevens, met name over bijwerkingen van geneesmiddelen bij de mens en voor de wetenschappelijke beoordeling van deze gegevens.

De lidstaten zorgen ervoor dat de relevante, met dit systeem verzamelde gegevens aan de overige lidstaten en aan het Bureau worden gezonden. Deze gegevens worden vastgelegd in de in artikel 57, lid 1, tweede alinea, onder b), van Verordening (EG) nr. 726/2004 bedoelde databank en kunnen permanent door alle lidstaten en onverwijld door het publiek worden geraadpleegd.

Dit systeem dient ook rekening te houden met alle beschikbare informatie over verkeerd gebruik en misbruik van geneesmiddelen die gevolgen kan hebben voor de beoordeling van hun voordelen en risico's.

Om de onafhankelijkheid van de bevoegde autoriteiten te waarborgen moet het beheer van de fondsen bestemd voor de activiteiten die verband houden met geneesmiddelenbewaking, het functioneren van communicatienetwerken en markttoezicht voortdurend onder hun controle staan.

De houder van de vergunning voor het in de handel brengen wordt voortdurend en zonder onderbreking bijgestaan door een terzake gekwalificeerde, voor de geneesmiddelenbewaking verantwoordelijke persoon.

1. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is verplicht alle vermoedelijke bijwerkingen die zich in de Gemeenschap of in een derde land voordoen, uitvoerig te registreren.

Behalve in uitzonderlijke omstandigheden worden deze bijwerkingen elektronisch meegedeeld in de vorm van een verslag overeenkomstig de in artikel 106, lid 1, bedoelde richtsnoeren.

2. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is verplicht alle vermoedelijke ernstige bijwerkingen waarvan hij door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg in kennis wordt gesteld, te registreren en deze onmiddellijk en uiterlijk binnen vijftien dagen na ontvangst van de informatie te melden aan de bevoegde autoriteit van de lidstaat op het grondgebied waarvan het voorval zich heeft voorgedaan.

3. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen is verplicht alle andere vermoedelijke ernstige bijwerkingen die overeenkomstig de in artikel 106, lid 1, bedoelde richtsnoeren aan de rapportagecriteria voldoen en waarvan redelijkerwijs kan worden verwacht dat hij daarvan op de hoogte is, te registreren en deze onmiddellijk en uiterlijk binnen vijftien dagen na ontvangst van de informatie te melden aan de bevoegde autoriteit van de lidstaat op het grondgebied waarvan het voorval zich heeft voorgedaan.

4. De houder van de vergunning voor het in de handel brengen draagt ervoor zorg dat alle vermoedelijke ernstige onverwachte bijwerkingen en elke vermoedelijke overdracht via een geneesmiddel van infecties veroorzakende agentia op het grondgebied van een derde land onmiddellijk en in elk geval binnen vijftien dagen na ontvangst van de informatie, worden gemeld overeenkomstig de richtsnoeren, bedoeld in artikel 106, lid 1, zodat het Bureau en de bevoegde instanties van de lidstaten waarvoor het geneesmiddel een vergunning voor het in de handel brengen is verleend, over de informatie beschikken.

5. In afwijking van de leden 2, 3 en 4 zorgt de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, wanneer het gaat om geneesmiddelen die worden geacht binnen de werkingssfeer van Richtlijn 87/22/EEG te vallen of waarvoor de procedures van de artikelen 28 en 29 van deze richtlijn zijn gevolgd, of om geneesmiddelen waarvoor de procedures van de artikelen 32, 33 en 34 van deze richtlijn zijn gevolgd, er bovendien voor dat elk vermoeden van ernstige bijwerkingen in de Gemeenschap op zodanige wijze worden gemeld dat de informatie toegankelijk is voor de referentielidstaat of een bevoegde autoriteit die als referentielidstaat optreedt. De referentielidstaat is verantwoordelijk voor de analyse van en de controle op dergelijke bijwerkingen.

6. Tenzij als voorwaarde voor de verlening van de vergunning voor het in de handel brengen of nadien in de in artikel 106, lid 1, bedoelde richtsnoeren andere eisen zijn vastgesteld, worden meldingen van alle bijwerkingen in de vorm van een periodiek veiligheidsverslag bij de bevoegde autoriteiten ingediend, hetzij onmiddellijk op verzoek, hetzij op zijn minst elke zes maanden vanaf de toelating totdat het geneesmiddel in de handel wordt gebracht. Daarnaast dienen er ook periodiek geactualiseerde veiligheidsrapporten te worden overgelegd, hetzij onmiddellijk op verzoek, hetzij op zijn minst om de zes maanden tijdens de eerste twee jaar nadat het geneesmiddel voor het eerst in de handel is gebracht en eenmaal per jaar tijdens de daaropvolgende twee jaren. Daarna dienen deze rapporten om de drie jaar dan wel onmiddellijk op verzoek te worden overgelegd.

In het periodieke veiligheidsverslag wordt een wetenschappelijke afweging van voordelen en risico's van het geneesmiddel opgenomen.

7. De Commissie kan lid 6 wijzigen in het licht van de ervaringen die zijn opgedaan met de werking ervan. Deze maatregel, die beoogt niet-essentiële onderdelen van deze richtlijn te wijzigen, wordt vastgesteld volgens de in artikel 121, lid 2 bis, bedoelde regelgevingsprocedure met toetsing.

8. Na de verlening van een vergunning voor het in de handel brengen kan de houder van de vergunning volgens de procedure van Verordening (EG) nr. 1084/2003 van de Commissie ( 30 ) verzoeken de in lid 6 bedoelde perioden te wijzigen.

9. De houder van een vergunning voor het in de handel brengen mag, met betrekking tot het geneesmiddel waarvoor de vergunning is afgegeven, geen informatie verstrekken aan het publiek over bezorgdheid in verband met de geneesmiddelenbewaking zonder de bevoegde autoriteit daarvan vooraf of gelijktijdig in kennis te stellen.

De houder van de vergunning voor het in de handel brengen zorgt er in ieder geval voor dat de informatie objectief wordt gepresenteerd en niet misleidend is.

De lidstaten nemen de nodige maatregelen om ervoor te zorgen dat aan een houder van een vergunning voor het in de handel brengen die deze verplichtingen niet nakomt doeltreffende, evenredige en afschrikkende sancties worden opgelegd.

1. Het Bureau zet in samenwerking met de lidstaten en de Commissie een netwerk voor gegevensverwerking op om de uitwisseling van informatie in verband met geneesmiddelenbewaking ten aanzien van in de Gemeenschap in de handel gebrachte geneesmiddelen te vergemakkelijken, teneinde het mogelijk te maken dat de bevoegde autoriteiten tegelijkertijd over dezelfde informatie beschikken.

2. Via het in lid 1 bedoelde netwerk zorgen de lidstaten ervoor dat meldingen van vermoedelijke ernstige bijwerkingen op hun grondgebied, onmiddellijk en uiterlijk binnen vijftien dagen na de kennisgeving ter beschikking van het Bureau en de andere lidstaten worden gesteld.

3. De lidstaten zorgen ervoor dat meldingen van vermoedelijke ernstige bijwerkingen op hun grondgebied, onmiddellijk en uiterlijk binnen vijftien dagen na de kennisgeving ter beschikking van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen worden gesteld.

1. Om de uitwisseling van gegevens over geneesmiddelenbewaking in de Gemeenschap te vergemakkelijken stelt de Commissie, in overleg met het Bureau, de lidstaten en de belanghebbenden, richtsnoeren op voor de verzameling, de verifiëring en de presentatie van de verslagen over bijwerkingen en voor technische voorschriften voor de elektronische uitwisseling van informatie over geneesmiddelenbewaking overeenkomstig een internationaal overeengekomen lay-out, en publiceert zij een verwijzing naar internationaal overeengekomen medische terminologie.

De houders van de vergunningen voor het in de handel brengen gebruiken, overeenkomstig de richtsnoeren, de internationaal overeengekomen medische terminologie voor de verslagen over bijwerkingen.

Deze richtsnoeren worden gepubliceerd in deel 9 van de Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Gemeenschap, en bij de opstelling wordt rekening gehouden met internationale harmonisatiewerkzaamheden op het gebied van de geneesmiddelenbewaking.

2. Voor de interpretatie van de in artikel 1, punten 11) tot en met 16), gegeven definities en de in deze titel neergelegde beginselen, worden de houder van de vergunning voor het in de handel brengen en de bevoegde autoriteiten verwezen naar de in lid 1 bedoelde richtsnoeren.

1. Indien een lidstaat op grond van de beoordeling van gegevens over geneesmiddelenbewaking van mening is dat een vergunning voor het in de handel brengen overeenkomstig de in artikel 106, lid 1, bedoelde richtsnoeren dient te worden geschorst, ingetrokken of gewijzigd, stelt hij het Bureau, de andere lidstaten en de houder van de vergunning voor het in de handel brengen hiervan onverwijld in kennis.

2. Indien een dringende maatregel noodzakelijk is ter bescherming van de volksgezondheid, kan de betrokken lidstaat de vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel schorsen, mits het Bureau, de Commissie en de andere lidstaten daarvan uiterlijk op de volgende werkdag in kennis worden gesteld.

Indien het Bureau een kennisgeving overeenkomstig lid 1, in samenhang met schorsingen en intrekking, of de eerste alinea van dit lid ontvangt, moet het Comité binnen een termijn die overeenstemt met de urgentie advies uitbrengen. In samenhang met wijzigingen kan de Commissie op verzoek van een lidstaat een advies opstellen.

De Commissie kan op grond van dit advies alle lidstaten waar het product in de handel wordt gebracht verzoeken onmiddellijk voorlopige maatregelen te treffen.

Het besluit over de definitieve maatregelen betreffende het product wordt vastgesteld volgens de in artikel 121, lid 3, bedoelde beheersprocedure.

Alle wijzigingen die ter aanpassing van de bepalingen van de artikelen 101 tot en met 107 aan de wetenschappelijke en technische vooruitgang noodzakelijk kunnen zijn, worden door de Commissie vastgesteld. Deze maatregelen, die beogen niet-essentiële onderdelen van deze richtlijn te wijzigen, worden vastgesteld volgens de in artikel 121, lid 2 bis, bedoelde regelgevingsprocedure met toetsing.

BIJZONDERE BEPALINGEN BETREFFENDE VAN MENSELIJK BLOED OF VAN MENSELIJK PLASMA BEREIDE GENEESMIDDELEN

Voor het inzamelen en testen van menselijk bloed en menselijk plasma is Richtlijn 2002/98/EG van het Europees Parlement en de Raad van 27 januari 2003 tot vaststelling van kwaliteits- en veiligheidsnormen voor het inzamelen, testen, bewerken, opslaan en distribueren van bloed en bloedbestanddelen van menselijke oorsprong en tot wijziging van Richtlijn 2001/83/EG van de Raad ( 31 ) van toepassing.

De lidstaten nemen alle dienstige maatregelen om te bevorderen dat de Gemeenschap zelf in haar behoeften aan menselijk bloed en menselijk plasma voorziet. Daartoe stimuleren zij de vrijwillige en gratis afgifte van bloed en plasma en nemen alle nodige maatregelen voor de ontwikkeling van de productie en het gebruik van producten die zijn bereid uit menselijk bloed of menselijk plasma dat van vrijwillige en gratis afgiften afkomstig is. Zij delen de genomen maatregelen aan de Commissie mede.

1. De bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat ziet erop toe, door middel van herhaalde en zo nodig onaangekondigde inspecties en eventueel door een officieel voor geneesmiddelencontroles erkend of een ad hoc aangewezen laboratorium voor het uitvoeren van proeven op monsters, dat de wettelijke voorschriften betreffende geneesmiddelen worden nageleefd.

De bevoegde autoriteit kan ook onaangekondigd inspecties verrichten bij de fabrikanten van werkzame stoffen die bij de vervaardiging van de geneesmiddelen als grondstof worden gebruikt of in de gebouwen van de houders van de vergunningen voor het in de handel brengen, indien zij redenen denkt te hebben om aan te nemen dat de in artikel 47 bedoelde beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij de vervaardiging niet in acht worden genomen. Deze inspecties kunnen ook worden verricht op verzoek van een lidstaat, de Commissie of het Bureau .

Ter controle van de overeenstemming van de gegevens die voor het verkrijgen van een certificaat van overeenstemming met de monografieën van de Europese Farmacopee zijn ingediend, kan de instantie voor de normalisatie van nomenclaturen en kwaliteitsnormen in de zin van het Verdrag inzake de samenstelling van een Europese farmacopee ( 32 ) (het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit) de Commissie of het Bureau om een dergelijke inspectie verzoeken indien de desbetreffende grondstof in een monografie van de Europese Farmacopee voorkomt.

De bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat kan ook op uitdrukkelijk verzoek van een fabrikant van grondstoffen een inspectie bij hem uitvoeren.

Deze inspecties worden verricht door personeel van de bevoegde autoriteit van de betrokken lidstaat, dat gemachtigd moet zijn om:

2. De lidstaten treffen alle dienstige maatregelen opdat de fabricageprocessen die bij de vervaardiging van immunologische geneesmiddelen worden toegepast, deugdelijk worden gevalideerd en toelaten te waarborgen dat de partijen ononderbroken conform zijn.

3. Het personeel van de bevoegde autoriteit brengt na iedere inspectie als bedoeld in lid 1, verslag uit over de naleving door de fabrikant van de beginselen en richtsnoeren inzake goede fabricagepraktijken als bedoeld in artikel 47, of, in voorkomend geval, van de in de artikelen 101 tot en met 108 gestelde eisen. De inhoud van deze verslagen wordt medegedeeld aan de fabrikant of aan de houder van de vergunning voor het in de handel brengen bij wie de inspectie is verricht.

4. Onverminderd eventuele overeenkomsten tussen de Gemeenschap en een derde land kan een lidstaat, de Commissie of het Bureau een in een derde land gevestigde fabrikant verzoeken zich aan een in lid 1 bedoelde inspectie te onderwerpen.

5. Binnen negentig dagen na een in lid 1 bedoelde inspectie ontvangt de fabrikant een certificaat van goede fabricagepraktijk indien de inspectie tot de conclusie leidt dat hij zich aan de beginselen en richtsnoeren inzake goede fabricagepraktijken als bedoeld in de communautaire wetgeving houdt.

Indien de inspectie in het kader van de procedure voor het verkrijgen van een certificaat van overeenstemming met de monografieën van de Europese Farmacopee wordt uitgevoerd, wordt een certificaat opgesteld.

6. De lidstaten laten de door hen afgegeven certificaten van goede fabricagepraktijk opnemen in een communautaire databank die namens de Gemeenschap door het Bureau wordt bijgehouden.

7. Indien een inspectie als bedoeld in lid 1 tot de conclusie leidt dat de fabrikant zich niet aan de beginselen en richtsnoeren inzake goede fabricagepraktijken als bedoeld in de communautaire wetgeving houdt, wordt deze informatie opgenomen in de in lid 6 bedoelde communautaire databank.

De lidstaten treffen alle nodige maatregelen opdat de houder van de vergunning voor het in de handel brengen en, in voorkomend geval, de houder van de vergunning voor de vervaardiging het bewijs leveren dat de controles op het geneesmiddel en/of op de bestanddelen en op de tussenproducten tijdens de vervaardiging, zijn verricht volgens de methoden die voor de vergunning voor het in de handel brengen, bedoeld in artikel 8, lid 3, onder h), zijn aanvaard.

Voor de toepassing van artikel 112 kunnen de lidstaten van de fabrikanten van immunologische geneesmiddelen en uit menselijk bloed of menselijk plasma bereide geneesmiddelen eisen dat zij aan de bevoegde autoriteiten afschriften voorleggen van alle door de bevoegde persoon ondertekende controleverslagen, in overeenstemming met artikel 51.

1. Wanneer hij zulks in het belang van de volksgezondheid nodig oordeelt, kan een lidstaat van een houder van een vergunning voor het in de handel brengen van:

1. verlangen dat zij voor controle monsters van elke partij van het product in onverpakte vorm en/of van het geneesmiddel ►M4 aan een officieel laboratorium voor geneesmiddelencontrole of aan een daartoe door een lidstaat aangewezen laboratorium ◄ verschaffen, vóór het in het verkeer brengen ervan, tenzij in geval van een in een andere lidstaat vervaardigde partij de bevoegde autoriteit van die lidstaat de betrokken partij reeds heeft onderzocht en heeft verklaard dat deze in overeenstemming is met de goedgekeurde specificaties. De lidstaten zorgen ervoor dat het desbetreffende onderzoek binnen zestig dagen na de ontvangst van de monsters is voltooid.

2. Indien in het belang van de volksgezondheid de wettelijke bepalingen van een lidstaat hierin voorzien, kunnen de bevoegde autoriteiten van de houder van een vergunning voor het in de handel brengen van uit menselijk bloed of menselijk plasma bereide geneesmiddelen eisen dat zij van elke partij van de onverpakte hoeveelheid en/of van het geneesmiddel monsters voorleggen voor onderzoek ►M4 aan een officieel laboratorium voor geneesmiddelencontrole of aan een daartoe door een lidstaat aangewezen laboratorium ◄ alvorens in het verkeer te worden gebracht, tenzij de bevoegde autoriteiten van een andere lidstaat de desbetreffende partij reeds hebben onderzocht en verklaard dat zij in overeenstemming is met de goedgekeurde specificaties. De lidstaten zorgen ervoor dat dit onderzoek binnen zestig dagen na de ontvangst van de monsters is voltooid.

De lidstaten zorgen ervoor dat de fabricage- en zuiveringsprocessen die worden toegepast bij de vervaardiging van uit menselijk bloed of menselijk plasma bereide geneesmiddelen deugdelijk worden gevalideerd, dat de door hen geproduceerde partijen voortdurend aan elkaar gelijkwaardig zijn en dat de afwezigheid van specifieke virale besmettingen is gewaarborgd, voorzover dit op grond van de stand van de techniek mogelijk is. De fabrikant dient daartoe de bevoegde autoriteiten mee te delen welke methode hij hanteert ter beperking of uitschakeling van ziekteverwekkende virussen die door uit menselijk bloed of menselijk plasma bereide geneesmiddelen kunnen worden overgebracht. De bevoegde autoriteiten kunnen monsters van de onverpakte hoeveelheid en/of van het geneesmiddel aan een onderzoek onderwerpen door een laboratorium van de Staat of door een daartoe aangewezen laboratorium tijdens het onderzoek van de aanvraag overeenkomstig artikel 19 of nadat een vergunning voor het in de handel brengen is verleend.

De bevoegde autoriteiten schorsen de vergunning voor het in de handel brengen of trekken deze in of wijzigen deze wanneer wordt geoordeeld dat het geneesmiddel bij normaal gebruik schadelijk is, dat de therapeutische werking ontbreekt of dat de verhouding voordelen/risico's onder de normale gebruiksvoorwaarden niet gunstig is, dan wel dat het geneesmiddel niet de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling bezit die is opgegeven. De therapeutische werking ontbreekt wanneer wordt geoordeeld dat het geneesmiddel geen therapeutische resultaten mogelijk maakt.

De vergunning wordt eveneens geschorst, ingetrokken of gewijzigd, wanneer blijkt dat de krachtens de artikelen 8, 10, 10 bis, 10 ter en 11 in het dossier voorkomende gegevens onjuist zijn, of niet zijn gewijzigd in overeenstemming met artikel 23 of wanneer de in artikel 112 bedoelde controles niet hebben plaatsgevonden.

1. Onverminderd de maatregelen bedoeld in artikel 116, treffen de lidstaten de nodige maatregelen om te bewerkstelligen dat de levering van het geneesmiddel verboden wordt en het geneesmiddel uit de handel wordt genomen wanneer wordt geoordeeld dat:

2. De bevoegde autoriteiten kan het afleveringsverbod en de verplichting tot het uit de markt nemen beperken tot de charges die betwist worden.

1. De bevoegde autoriteit schorst de vergunning voor de vervaardiging voor een categorie preparaten of voor alle preparaten of trekt deze in wanneer niet meer wordt voldaan aan één van de in artikel 41 gestelde eisen.

2. Behoudens de in artikel 117 genoemde maatregelen kan de bevoegde autoriteit bij niet-naleving van de artikelen 42, 46, 51 en 112 de vervaardiging van of de invoer van geneesmiddelen uit derde landen voor een categorie preparaten of voor alle preparaten tijdelijk doen beëindigen of de vergunning voor de vervaardiging schorsen of intrekken.

De ter aanpassing van bijlage I aan de wetenschappelijke en technische vooruitgang noodzakelijke wijzigingen, worden door de Commissie vastgesteld. Deze maatregelen, die beogen niet-essentiële onderdelen van deze richtlijn te wijzigen, worden vastgesteld volgens de in artikel 121, lid 2 bis, bedoelde regelgevingsprocedure met toetsing.

1. De Commissie wordt voor de aanpassing aan de technische vooruitgang van de richtlijnen voor de opheffing van de technische handelsbelemmeringen in de sector geneesmiddelen bijgestaan door het Permanent Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik, hierna het „Permanente Comité” genoemd.

2. Wanneer naar dit lid wordt verwezen, zijn de artikelen 5 en 7 van Besluit 1999/468/EG van toepassing, met inachtneming van artikel 8 van dat besluit.

De in artikel 5, lid 6, van Besluit 1999/468/EG bedoelde termijn wordt vastgesteld op drie maanden.

2 bis. Wanneer naar dit lid wordt verwezen, zijn artikel 5 bis, leden 1 tot en met 4, en artikel 7 van Besluit 1999/468/EG van toepassing, met inachtneming van artikel 8 van dat besluit.

3. Wanneer naar dit lid wordt verwezen, zijn de artikelen 4 en 7 van Besluit 1999/468/EG van toepassing, met inachtneming van artikel 8 van dat besluit.

De in artikel 4, lid 3, van Besluit 1999/468/EG bedoelde termijn wordt vastgesteld op één maand.

1. De lidstaten treffen alle dienstige maatregelen om te bewerkstelligen dat de betrokken bevoegde autoriteiten elkaar de nodige inlichtingen verstrekken om te waarborgen dat aan de eisen voor de verlening van de in artikelen 40 en 77 bedoelde vergunningen, de in artikel 111, lid 5, bedoelde certificaten of de vergunning voor het in de handel brengen wordt voldaan.

2. De lidstaten leggen, op een met redenen omkleed verzoek, onmiddellijk de in artikel 111, lid 3, bedoelde verslagen over aan de bevoegde autoriteiten van een andere lidstaat.

3. De conclusies die worden getrokken overeenkomstig artikel 111, lid 1, zijn in de hele Gemeenschap geldig.

Wanneer een lidstaat echter in uitzonderlijke omstandigheden om redenen van volksgezondheid de conclusies van de in artikel 111, lid 1, bedoelde inspectie niet kan aanvaarden, stelt hij de Commissie en het Bureau hiervan onverwijld in kennis. Het bureau stelt de betrokken lidstaten in kennis.

Wanneer de Commissie in kennis wordt gesteld van deze meningsverschillen, kan zij, na raadpleging van de betrokken lidstaten, de inspecteur die de eerste inspectie heeft verricht verzoeken een nieuwe inspectie uit te voeren; deze inspecteur kan worden vergezeld door twee inspecteurs van lidstaten die niet bij het meningsverschil zijn betrokken.

1. Iedere lidstaat treft de nodige maatregelen om de besluiten tot verlening van de vergunning voor het in de handel brengen, tot weigering of tot intrekking van een vergunning voor het in de handel brengen, tot vernietiging van het besluit tot weigering of intrekking van een vergunning voor het in de handel brengen, tot het verbieden van de aflevering en tot het uit de handel nemen, alsmede de redenen voor die besluiten onverwijld ter kennis van het Bureau te brengen.

2. De houder van een vergunning voor het in de handel brengen is verplicht de betrokken lidstaten onverwijld in kennis te stellen van elke stap die door hem is ondernomen om het in de handel brengen van een geneesmiddel op te schorten of een product uit te handel te nemen onder opgave van de redenen van deze stap indien deze betrekking heeft op de werkzaamheid van het geneesmiddel of op de bescherming van de volksgezondheid. De lidstaten zien erop toe dat deze informatie ter kennis van het Bureau wordt gebracht.

3. De lidstaten vergewissen zich ervan dat de passende informatie over de stappen die worden ondernomen overeenkomstig de leden 1 en 2 en die een weerslag kunnen hebben op de bescherming van de volksgezondheid in derde landen, onverwijld ter kennis wordt gebracht van de Wereldgezondheidsorganisatie, met een aan het Bureau gerichte kopie.

4. De Commissie publiceert elk jaar een lijst van de in de Gemeenschap verboden geneesmiddelen.

Teneinde de kwaliteit en onschadelijkheid van in de Gemeenschap vervaardigde en in de handel gebrachte homeopathische geneesmiddelen te waarborgen, verstrekken de lidstaten elkaar de nodige inlichtingen, in het bijzonder die bedoeld in de artikelen 122 en 123.

Elk in deze richtlijn bedoeld besluit van de bevoegde autoriteiten van de lidstaten moet nauwgezet met redenen worden omkleed.

Van het besluit wordt de betrokkene kennis gegeven met opgave van de volgens de geldende wetgeving openstaande middelen van beroep en van de termijn waarbinnen beroep kan worden aangetekend.

Besluiten om een vergunning voor het in de handel brengen te verlenen of in te trekken worden toegankelijk gemaakt voor het publiek.

De vergunning voor het in de handel brengen kan alleen worden geweigerd, geschorst of ingetrokken om de in deze richtlijn vermelde redenen.

Beslissingen tot tijdelijke stopzetting van de vervaardiging of van de invoer van geneesmiddelen uit derde landen, tot het verbieden van de aflevering of tot het uit de handel nemen van een geneesmiddel mogen alleen worden genomen op de in de artikelen 117 en 118 genoemde gronden.

1. Bij ontstentenis van een vergunning voor het in de handel brengen of van een in behandeling zijnde aanvraag voor een geneesmiddel waarvoor in een andere lidstaat overeenkomstig deze richtlijn een vergunning is verleend, kan een lidstaat om gegronde redenen in verband met de volksgezondheid een vergunning voor het in de handel brengen van het betrokken geneesmiddel verlenen.

2. Wanneer een lidstaat van deze mogelijkheid gebruik maakt, neemt hij de nodige maatregelen om ervoor te zorgen dat de voorschriften van deze richtlijn worden nageleefd, meer bepaald die van de titels V, VI, VIII, IX en XI.

3. Alvorens een dergelijke vergunning te verlenen neemt de lidstaat de volgende maatregelen:

4. De Commissie legt een voor het publiek toegankelijk register aan van de overeenkomstig lid 1 vergunde geneesmiddelen. De lidstaten stellen de Commissie ervan in kennis of voor een geneesmiddel op grond van lid 1 een vergunning is verleend dan wel of die vergunning is ingetrokken, met opgave van de naam of de firmanaam en het permanente adres van de houder van de vergunningen. De Commissie wijzigt het register van de geneesmiddelen dienovereenkomstig en maakt dit register op haar website beschikbaar.

5. Uiterlijk op 30 april 2008 brengt de Commissie bij het Europees Parlement en de Raad verslag uit over de toepassing van deze bepaling met het oog op het voorstellen van eventuele wijzigingen.

Teneinde onafhankelijkheid en transparantie te waarborgen zorgen de lidstaten ervoor dat de werknemers van de bevoegde vergunningverstrekkende instantie, rapporteurs en deskundigen die het verstrekken van vergunningen voor geneesmiddelen en het toezicht daarop tot taak hebben geen financiële of andere belangen in de farmaceutische industrie hebben waardoor hun onpartijdigheid in het gedrang kan komen. Deze personen verstrekken jaarlijks een verklaring omtrent hun financiële belangen.

Bovendien zien de lidstaten erop toe dat de bevoegde instantie haar interne reglement en dat van haar comités voor het publiek toegankelijk maakt alsook de agenda's en notulen van haar vergaderingen, samen met genomen besluiten, bijzonderheden over de stemmingen en motiveringen, inclusief minderheidsstandpunten.

1. Op verzoek van de fabrikant, van de exporteur, of van de autoriteiten van een derde land van invoer, certificeren de lidstaten dat een fabrikant van geneesmiddelen in het bezit is van de vergunning voor de vervaardiging. Voor het afgeven van dergelijke certificaten is vereist dat de lidstaten:

2. Indien de fabrikant niet in het bezit is van een vergunning voor het in de handel brengen, legt hij voor het opstellen van het in lid 1 bedoelde certificaat aan de bevoegde autoriteiten een verklaring voor, waarin wordt uiteengezet waarom een dergelijke vergunning niet beschikbaar is.

Indien voor een geneesmiddel een vergunning wordt verleend overeenkomstig Verordening (EG) nr. 726/2004, en het wetenschappelijk comité in zijn advies verwijst naar aanbevolen voorwaarden of beperkingen met betrekking tot het veilig en werkzaam gebruik van het geneesmiddel overeenkomstig artikel 9, lid 4, onder c), van die verordening, wordt volgens de procedure van de artikelen 33 en 34 van deze richtlijn een tot de lidstaten gericht besluit over de uitvoering van die voorwaarden en beperkingen vastgesteld.

De lidstaten zien erop toe dat er adequate inzamelingssystemen voorhanden zijn voor geneesmiddelen die niet zijn gebruikt of waarvan de houdbaarheidsdatum is verstreken.

De Richtlijnen 65/65/EEG, 75/318/EEG, 75/319/EEG, 89/342/EEG, 89/343/EEG, 89/381/EEG, 92/25/EEG, 92/26/EEG, 92/27/EEG, 92/28/EEG en 92/73/EEG, zoals gewijzigd bij de in bijlage II, deel A, vermelde richtlijnen, worden ingetrokken, onverminderd de verplichtingen van de lidstaten wat de in bijlage II, deel B, opgenomen termijn voor de omzetting van de richtlijnen in nationaal recht betreft.

Verwijzingen naar de ingetrokken richtlijnen gelden als verwijzingen naar de onderhavige richtlijn en worden gelezen volgens de in bijlage III opgenomen concordantietabel.

Deze richtlijn treedt in werking op de twintigste dag volgende op die van haar bekendmaking in het Publicatieblad van de Europese Gemeenschappen.

ANALYTISCHE, FARMACOLOGISCH-TOXICOLOGISCHE EN KLINISCHE NORMEN EN PROTOCOLLEN VOOR DE CONTROLE VAN GENEESMIDDELEN

EISEN VOOR GESTANDAARDISEERDE DOSSIERS VAN VERGUNNINGEN VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Er wordt een volledige inhoudsopgave opgenomen van de modules 1 tot en met 5 van het dossier voor een aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen.

Van het geneesmiddel waarvoor de aanvraag wordt ingediend, worden de naam en de naam/namen van de werkzame stof(fen) vermeld, alsook de farmaceutische vorm, de wijze van toediening, de dosering en de uiteindelijke aanbiedingsvorm, met inbegrip van de verpakking.

Verder worden de naam en het adres van de aanvrager vermeld, alsook de naam en het adres van de fabrikanten en van de locaties die betrokken zijn bij de verschillende fabricagefasen (met inbegrip van de fabrikant van het eindproduct en de fabrikant(en) van de werkzame stof(fen)), alsook, in voorkomend geval, de naam en het adres van de importeur.

De aanvrager vermeldt ook het soort aanvraag en welke monsters eventueel zijn verstrekt.

Bij de administratieve gegevens voegt de aanvrager kopieën van de vergunning voor de vervaardiging, zoals gedefinieerd in artikel 40, alsmede een lijst van landen waar een vergunning is verleend, kopieën van alle samenvattingen van de kenmerken van het product overeenkomstig artikel 11, zoals die door de lidstaten zijn goedgekeurd, en een lijst van landen waar een aanvraag is ingediend.

Zoals op het aanvraagformulier is aangegeven, verstrekken de aanvragers onder meer bijzonderheden over het geneesmiddel waarvoor de aanvraag wordt ingediend, over de rechtsgrond van de aanvraag, over de voorgestelde houder van de vergunning voor het in de handel brengen en de fabrikant(en), over de status van weesgeneesmiddelen, over wetenschappelijk advies en over kindergeneeskundige ontwikkelingsprogramma's.

De aanvrager stelt een samenvatting van de kenmerken van het product overeenkomstig artikel 11 voor.

De aanvrager stelt een tekst voor de etikettering van de primaire verpakking en de buitenverpakking, alsook voor de bijsluiter voor. Hierin worden alle verplichte elementen opgenomen die in titel V voor de etikettering van geneesmiddelen voor menselijk gebruik (artikel 63) en voor de bijsluiter (artikel 59) zijn vermeld.

De aanvrager verstrekt monsters en/of modellen van de primaire verpakking, van de buitenverpakking, van de etikettering en van de bijsluiters voor het betrokken geneesmiddel.

1.3.4. Samenvattingen van de kenmerken van het product die al in de lidstaten zijn goedgekeurd

Bij de administratieve gegevens van het aanvraagformulier voegt de aanvrager in voorkomend geval kopieën van alle samenvattingen van de kenmerken van het product overeenkomstig de artikelen 11 en 21, zoals die door de lidstaten zijn goedgekeurd, en een lijst van landen waar een aanvraag is ingediend.

Overeenkomstig artikel 12, lid 2, moeten deskundigen uitvoerige verslagen verstrekken over hun bevindingen ten aanzien van de bescheiden en gegevens die het dossier van een vergunning voor het in de handel brengen vormen, en in het bijzonder ten aanzien van de modules 3, 4 en 5 (respectievelijk chemische, farmaceutische en biologische documentatie, niet-klinische documentatie en klinische documentatie). De deskundigen stellen de cruciale punten in verband met de kwaliteit van het geneesmiddel en het onderzoek dat bij mensen en dieren is uitgevoerd aan de orde, waarbij alle voor de beoordeling relevante gegevens worden vermeld.

Aan deze eisen wordt voldaan door een algemene samenvatting betreffende de kwaliteit, een niet-klinisch overzicht (gegevens van bij dieren uitgevoerd onderzoek) en een klinisch overzicht te verstrekken, die in module 2 van het dossier van de aanvraag worden gevoegd. In module 1 wordt een door de deskundigen ondertekende verklaring opgenomen en wordt beknopte informatie gegeven over hun diploma's, opleiding en werkervaring. De deskundigen moeten beschikken over passende technische kwalificaties of beroepskwalificaties. Beroepsmatige banden tussen de deskundige en de aanvrager moeten worden vermeld.

In deel II van deze bijlage zijn specifieke eisen voor andere soorten aanvragen opgenomen.

Indien van toepassing, bevatten aanvragen voor vergunningen voor het in de handel brengen een risicobeoordelingsoverzicht waarin de mogelijke risico's voor het milieu als gevolg van het gebruik en/of de verwijdering van het geneesmiddel worden beoordeeld en worden voorstellen voor passende etiketteringsbepalingen gedaan. Ook wordt aandacht besteed aan het milieurisico dat verbonden is aan het vrijkomen van geneesmiddelen die genetisch gemodificeerde organismen (GGO's) bevatten of daaruit bestaan in de zin van artikel 2 van Richtlijn 2001/18/EG van het Europees Parlement en de Raad inzake de doelbewuste introductie van genetisch gemodificeerde organismen in het milieu en tot intrekking van Richtlijn 90/220/EEG van de Raad ( 40 ).

De informatie wordt overeenkomstig Richtlijn 2001/18/EG weergegeven, waarbij rekening wordt gehouden met door de Commissie over de tenuitvoerlegging van die richtlijn gepubliceerde richtsnoeren.

Tot slot worden een handtekening van de auteur met dagtekening, informatie over de diploma's, de opleiding en de werkervaring van de auteur en een verklaring over de band tussen de auteur en de aanvrager opgenomen.

In deze module worden de in de modules 3, 4 en 5 van het dossier gepresenteerde chemische, farmaceutische en biologische gegevens, niet-klinische gegevens en klinische gegevens samengevat en worden de in artikel 12 van deze richtlijn beschreven verslagen en overzichten opgenomen.

Cruciale punten worden aan de orde gesteld en geanalyseerd. Er worden feitelijke samenvattingen met tabellen gegeven. Deze verslagen bevatten verwijzingen naar de tabellen of de informatie in de uitgebreide documentatie van module 3 (chemische, farmaceutische en biologische documentatie), module 4 (niet-klinische documentatie) en module 5 (klinische documentatie).

De informatie in module 2 volgt de vorm, de inhoud en de nummering die in deel 2 van de Notice to Applicants zijn beschreven. De overzichten en samenvattingen moeten voldoen aan de onderstaande basisbeginselen en eisen:

Module 2 bevat een inhoudsopgave van de wetenschappelijke documentatie die in de modules 2 tot en met 5 is opgenomen.

Er wordt informatie gegeven over de farmacologische klasse, de werkingswijze en het voorgestelde klinische gebruik van het geneesmiddel waarvoor een vergunning voor het in de handel brengen wordt aangevraagd.

In deze samenvatting wordt een overzicht gegeven van de chemische, farmaceutische en biologische informatie.

Belangrijke cruciale parameters en aangelegenheden in verband met kwalitatieve aspecten worden benadrukt en indien van de toepasselijke richtsnoeren is afgeweken, wordt dit gemotiveerd. Dit document volgt het onderzoeksterrein en de hoofdlijnen van de desbetreffende gedetailleerde gegevens van module 3.

Er wordt een geïntegreerde en kritische beoordeling van de niet-klinische evaluatie van het geneesmiddel bij dieren/in vitro gegeven. Ook worden de controlestrategie en de afwijkingen van de toepasselijke richtsnoeren besproken en gemotiveerd.

Behalve bij biologische geneesmiddelen, wordt een beoordeling van de onzuiverheden en afbraakproducten met hun potentiële farmacologische en toxicologische effecten gegeven. Besproken wordt wat de gevolgen kunnen zijn van verschillen in chiraliteit, chemische vorm en onzuiverheidsprofielen tussen de bij het niet-klinische onderzoek gebruikte stof en het product dat in de handel wordt gebracht.

Bij biologische geneesmiddelen wordt beoordeeld in hoeverre het bij het niet-klinische en het klinische onderzoek gebruikte materiaal en het geneesmiddel dat in de handel wordt gebracht vergelijkbaar zijn.

De met niet-klinisch onderzoek aangetoonde kenmerken van het geneesmiddel worden gedefinieerd en besproken wordt wat de gevolgen zijn van de bevindingen voor de veiligheid van het geneesmiddel voor het beoogde klinische gebruik bij mensen.

Het klinische overzicht geeft een kritische analyse van de klinische gegevens die in de klinische samenvatting en in module 5 zijn opgenomen. Er wordt ingegaan op de aanpak van de klinische ontwikkeling van het geneesmiddel, inclusief kritische opzet van het onderzoek, op beslissingen in verband met het onderzoek en op de onderzoeksresultaten.

Er wordt een beknopt overzicht gegeven van de klinische bevindingen, inclusief belangrijke beperkingen en een beoordeling van de voordelen en risico's op basis van de conclusies van het klinische onderzoek. Er wordt een interpretatie gegeven van de wijze waarop de bevindingen ten aanzien van de werkzaamheid en veiligheid de voorgestelde dosis- en doelgroepaanduidingen ondersteunen, alsook een beoordeling van de wijze waarop de samenvatting van de kenmerken van het product en andere methodes de voordelen optimaliseren en de risico's beheersen.

Vraagstukken in verband met de werkzaamheid of veiligheid die zich bij de ontwikkeling hebben voorgedaan en onopgeloste vraagstukken worden uiteengezet.

De resultaten van de bij dieren/in vitro uitgevoerde farmacologische, farmacokinetische en toxicologische onderzoeken worden als feitelijke uitgeschreven samenvattingen en in tabelvorm in de volgende volgorde weergegeven:

Er wordt een gedetailleerde, feitelijke samenvatting gegeven van de in module 5 opgenomen klinische informatie over het geneesmiddel. De resultaten van alle biofarmaceutische onderzoeken, van klinische farmacologische onderzoeken en van klinische onderzoeken naar de werkzaamheid en de veiligheid worden erin opgenomen. Een synopsis van de afzonderlijke onderzoeken is vereist.

3. MODULE 3: CHEMISCHE, FARMACEUTISCHE EN BIOLOGISCHE INFORMATIE OVER GENEESMIDDELEN DIE CHEMISCHE EN/OF BIOLOGISCHE WERKZAME STOFFEN BEVATTEN

— gegevens:

—

— werkzame stof:

—

algemene informatie:

— nomenclatuur;

— structuur;

— algemene eigenschappen;

fabricage:

— fabrikant(en);

— beschrijving van het fabricageprocédé en van de procesbewaking;

— controle van materialen;

— controle van cruciale stappen en tussenproducten;

— procesvalidatie en/of -evaluatie;

— ontwikkeling van het fabricageprocédé;

typering:

— opheldering van de structuur en van andere kenmerken;

— verontreinigingen;

controle van de werkzame stof:

— specificatie;

— analyseprocedures;

— validatie van analyseprocedures;

— analyses van fabricagepartijen;

— motivering van specificatie;

referentienormen of -materialen;

sluitsysteem van de verpakking;

houdbaarheid:

— samenvatting en conclusies over de houdbaarheid;

— houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en houdbaarheidsverbintenis;

— gegevens over de houdbaarheid;

— eindproduct:

—

beschrijving en samenstelling van het geneesmiddel;

farmaceutische ontwikkeling:

— bestanddelen van het geneesmiddel:

—

— werkzame stof;

— hulpstoffen;

— geneesmiddel:

—

— ontwikkeling van de formulering;

— overmaten;

— fysisch-chemische en biologische kenmerken;

— ontwikkeling van het fabricageprocédé;

— sluitsysteem van de verpakking;

— microbiologische eigenschappen;

— verenigbaarheid;

fabricage:

— fabrikant(en);

— formule van fabricagepartij;

— beschrijving van het fabricageprocédé en van de procesbewaking;

— controle van cruciale stappen en tussenproducten;

— procesvalidatie en/of -evaluatie;

controle van de hulpstoffen:

— specificaties;

— analyseprocedures;

— validatie van analyseprocedures;

— motivering van specificaties;

— hulpstoffen van menselijke of dierlijke oorsprong;

— nieuwe hulpstoffen;

controle van eindproduct:

— specificatie(s);

— analyseprocedures;

— validatie van analyseprocedures;

— analyses van fabricagepartijen;

— typering van verontreinigingen;

— motivering van specificatie(s);

referentienormen of -materialen;

sluitsysteem van de verpakking;

houdbaarheid:

— samenvatting en conclusie over de houdbaarheid;

— houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en houdbaarheidsverbintenis;

— gegevens over de houdbaarheid;

— aanhangsels:

—

— faciliteiten en uitrusting (uitsluitend voor biologische geneesmiddelen);

— veiligheidsbeoordeling voor vreemd materiaal;

— hulpstoffen;

— aanvullende informatie Europese Gemeenschap:

—

— procesvalidatieschema voor het geneesmiddel;

— medische instrumenten;

— geschiktheidscertificaat of -certificaten;

— geneesmiddelen die materialen van dierlijke en/of menselijke oorsprong bevatten of in het fabricageprocédé waarvan deze worden gebruikt (TSE-procedure);

In verband met de farmacodynamische interactie van geneesmiddelen kunnen combinaties van werkzame stoffen op grond van hetzij farmacologische premissen hetzij indicaties van de therapeutische werking worden onderzocht. In het eerste geval worden bij het farmacodynamische onderzoek de interacties aangetoond die de combinatie waardevol maken voor therapeutisch gebruik. In het tweede geval, waarin met therapeutisch onderzoek wordt gestreefd naar wetenschappelijke rechtvaardiging van de combinatie, wordt nagegaan of de van de combinatie verwachte effecten kunnen worden aangetoond bij dieren en wordt ten minste het belang van eventuele neveneffecten onderzocht.

Farmacokinetiek is het onderzoek naar de veranderingen die de werkzame stof en de metabolieten ervan in het organisme ondergaan. Zij omvat het onderzoek naar absorptie, distributie, metabolisme (biologische omzetting) en excretie van deze substanties.

De bestudering van deze verschillende fasen kan hoofdzakelijk geschieden met fysische, met chemische of mogelijk met biologische methoden, en door waarneming van de feitelijke farmacodynamische werking van de substantie zelf.

De gegevens betreffende de distributie en de eliminatie zijn noodzakelijk in alle gevallen waarbij deze gegevens onmisbaar zijn om de dosering bij de mens te bepalen, voor chemotherapeutische substanties (antibiotica enz.) en voor substanties waarvan het gebruik op niet-farmacodynamische effecten berust (talrijke middelen voor het stellen van de diagnose enz.).

Ook kunnen onderzoeken in vitro worden uitgevoerd met als voordeel dat menselijk materiaal wordt gebruikt ter vergelijking met dierlijk materiaal (eiwitbinding, metabolisme, interactie tussen geneesmiddelen).

Alle farmacologisch werkzame stoffen worden farmacokinetisch onderzocht. Bij nieuwe combinaties van reeds bekende en overeenkomstig deze richtlijn bestudeerde substanties kan het farmacokinetische onderzoek achterwege blijven indien het toxicologische onderzoek en het klinische onderzoek dit rechtvaardigen.

De opzet van het farmacokinetische programma moet vergelijking en extrapolatie van gegevens over dieren en mensen mogelijk maken.

Er worden verslagen verstrekt van onderzoeken naar biologische beschikbaarheid, vergelijkende onderzoeken naar biologische beschikbaarheid, onderzoeken naar biologische equivalentie, onderzoeken naar de correlatie tussen in vitro en in vivo, en bioanalytische en analytische methoden.

Bovendien wordt de biologische beschikbaarheid onderzocht wanneer dit nodig is om biologische equivalentie aan te tonen voor de geneesmiddelen die worden genoemd in artikel 10, lid 1, onder a).

5.2.2. Farmacokinetisch relevante onderzoeken waarbij menselijk biologisch materiaal is gebruikt

In deze bijlage worden onder „menselijk biologisch materiaal” verstaan alle eiwitten, cellen, weefsels en verwante materialen die uit menselijk materiaal zijn bereid en die in vitro of ex vivo worden gebruikt om de farmacokinetische kenmerken van geneeskrachtige substanties te beoordelen.

In deze rubriek worden verslagen verstrekt van onderzoeken naar de plasma-eiwitbinding, onderzoeken naar levermetabolisme en de interactie van werkzame stoffen en onderzoeken waarvoor overig menselijk biologisch materiaal is gebruikt.

5.2.5.1. Klinische onderzoeken met controlegroep die relevant zijn voor de in de aanvraag vermelde indicatie

In het algemeen wordt klinisch onderzoek uitgevoerd met controlegroepen, indien mogelijk met aselecte indeling en in voorkomend geval versus een placebo en versus een bestaand geneesmiddel waarvan de therapeutische waarde is aangetoond; voor een andere opzet wordt een motivering gegeven. De behandeling van de controlegroepen zal van geval tot geval variëren en zal mede worden bepaald door ethische overwegingen en door het therapeutische gebied; zo kan het in bepaalde gevallen passender zijn de werkzaamheid van een nieuw geneesmiddel te vergelijken met die van een bestaand geneesmiddel waarvan de therapeutische waarde is aangetoond, dan deze te vergelijken met de werking van een placebo.

De gegevens over veiligheid worden, rekening houdend met de door de Commissie gepubliceerde richtsnoeren, bestudeerd, waarbij bijzondere aandacht is voor de voorvallen die tot wijziging van de dosering hebben geleid of bijkomende medicatie noodzakelijk hebben gemaakt, ernstige ongewenste voorvallen, voorvallen die tot intrekking hebben geleid, en sterfgevallen. Patiënten of groepen patiënten met een verhoogd risico worden vermeld en bijzondere aandacht wordt besteed aan mogelijk kwetsbare patiënten die in kleine aantallen aanwezig kunnen zijn, bv. kinderen, zwangere vrouwen, ouderen met een zwakke gezondheid, mensen met een duidelijke afwijking op het gebied van metabolisme of excretie enz. De gevolgen van de veiligheidsbeoordeling voor de mogelijke toepassingen van het geneesmiddel worden beschreven.

5.2.5.2. Klinische onderzoeken zonder controlegroep, analyses van gegevens van meer dan een onderzoek en overige klinische onderzoeken

Als het geneesmiddel al in derde landen is toegelaten, wordt informatie verstrekt over bijwerkingen van het betrokken geneesmiddel en van geneesmiddelen die dezelfde werkzame stof(fen) bevatten, indien mogelijk gerelateerd aan de gebruikte hoeveelheid.

Statussen en lijsten van individuele patiëntgegevens die overeenkomstig de door het Bureau gepubliceerde desbetreffende richtsnoeren zijn ingediend, worden in dezelfde volgorde als de verslagen van de klinische onderzoeken verstrekt en gepresenteerd en geïndiceerd naar onderzoek.

Sommige geneesmiddelen hebben zodanige specifieke kenmerken dat alle eisen voor dossiers van aanvragen van een vergunning voor het in de handel brengen die in deel I van deze bijlage zijn opgenomen, moeten worden aangepast. In deze bijzondere situaties gelden passende aangepaste eisen voor de dossiers.

Voor geneesmiddelen waarvan de werkzame stoffen „reeds lang in de medische praktijk worden gebruikt”, als bedoeld in artikel 10, lid 1, onder a), punt ii), en een erkende werkzaamheid alsmede een aanvaardbaar veiligheidsniveau bieden, gelden de volgende specifieke regels:

De aanvrager verstrekt de modules 1, 2 en 3 overeenkomstig deel I van deze bijlage.

Voor de modules 4 en 5 wordt in een gedetailleerde wetenschappelijke bibliografie aandacht aan niet-klinische en klinische kenmerken besteed.

De volgende specifieke voorschriften gelden voor het aantonen van langdurig gebruik in de medische praktijk:

In de niet-klinische en klinische overzichten en samenvattingen voor deze geneesmiddelen wordt in het bijzonder aandacht aan de volgende elementen besteed:

Indien de werkzame stof van een in wezen gelijkwaardig geneesmiddel hetzelfde therapeutische deel bevat als het oorspronkelijke toegelaten geneesmiddel in combinatie met een ander zout of ester complex of derivaat, wordt aangetoond dat in de farmacokinetiek van het deel, in de farmacodynamiek en/of in de toxiciteit geen wijziging optreedt die het veiligheids- en werkzaamheidsprofiel kan veranderen. Indien dit niet wordt aangetoond, wordt deze combinatie als een nieuwe werkzame stof beschouwd.

Indien een geneesmiddel bestemd is voor een ander therapeutisch gebruik, in een andere farmaceutische vorm wordt aangeboden of bestemd is om op een andere wijze dan wel in andere doses of met een andere dosering te worden toegediend, worden de resultaten van passende toxicologische, farmacologische en/of klinische proeven verstrekt.

De bepalingen van artikel 10, lid 1, onder a), punt iii), kunnen ontoereikend zijn in het geval van biologische geneesmiddelen. Indien op grond van de voor in wezen gelijkwaardige geneesmiddelen (generieke geneesmiddelen) vereiste informatie de gelijkwaardigheid van twee biologische geneesmiddelen niet kan worden aangetoond, worden hiervoor aanvullende gegevens, in het bijzonder het toxicologische en klinische profiel, verstrekt.

Indien een onafhankelijke aanvrager onder verwijzing naar een in de Gemeenschap toegelaten oorspronkelijk geneesmiddel na het verstrijken van de periode van gegevensbescherming een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen indient voor een biologisch geneesmiddel, als gedefinieerd in deel I, punt 3.2, van deze bijlage, wordt de volgende aanpak toegepast.

De toe te passen algemene beginselen worden behandeld in door het Bureau gepubliceerde richtsnoeren, waarin rekening wordt gehouden met de kenmerken van het betrokken biologische geneesmiddel. Indien het oorspronkelijke toegelaten geneesmiddel meer dan een indicatie heeft, worden de werkzaamheid en veiligheid van het volgens de aanvrager gelijkwaardige geneesmiddel voor elke in de aanvraag vermelde indicatie afzonderlijk gemotiveerd of zo nodig aangetoond.

Aanvragen op basis van artikel 10, lid 1, onder b), betreffen nieuwe geneesmiddelen die uit ten minste twee werkzame stoffen bestaan en die niet eerder als combinatiegeneesmiddel zijn toegelaten.

Voor deze aanvragen wordt een volledig dossier (modules 1 tot en met 5) voor het combinatiegeneesmiddel verstrekt. In voorkomend geval wordt informatie verstrekt over de fabricagelocaties en de veiligheidsbeoordeling voor vreemd materiaal.

Wanneer de aanvrager kan aantonen dat hij geen volledige gegevens over de werkzaamheid en de veiligheid bij normaal gebruik kan verschaffen omdat:

kunnen, overeenkomstig artikel 22, specifieke verplichtingen aan een vergunning voor het in de handel brengen worden verbonden.

Onder „gemengde aanvragen” worden verstaan aanvraagdossiers van vergunningen voor het in de handel brengen waarin module 4 en/of module 5 bestaat uit een combinatie van enerzijds verslagen van door de aanvrager uitgevoerde beperkte niet-klinische en/of klinische onderzoeken en anderzijds bibliografische verwijzingen. De overige module of modules komen overeen met de in deel I van deze bijlage beschreven structuur. De bevoegde autoriteit aanvaardt per geval de door de aanvrager voorgestelde vorm.

Dit deel bevat specifieke eisen in verband met de aard van bepaalde geneesmiddelen.

Voor uit menselijk bloed of menselijk plasma bereide geneesmiddelen kunnen, in afwijking van de bepalingen van module 3, de in „Informatie over de grondstoffen en basismaterialen” vermelde dossiereisen voor uit menselijk bloed of menselijk plasma bereide grondstoffen worden vervangen door een overeenkomstig dit deel gecertificeerd plasmabasisdossier.

Overeenkomstig artikel 109, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2002/98/EG, dat verwijst naar de eisen voor donors en het testen van donaties, bevat het plasmabasisdossier informatie over het als grondstof of basismateriaal gebruikte plasma, in het bijzonder over:

Voor vaccins voor menselijk gebruik gelden, in afwijking van de bepalingen van module 3 inzake „werkzame stoffen”, de volgende eisen indien ze op het gebruik van een systeem van vaccinantigeenbasisdossiers zijn gebaseerd.

Het aanvraagdossier van een vergunning voor het in de handel brengen van een vaccin bevat, met uitzondering van influenzavaccins voor mensen, een vaccinantigeenbasisdossier voor elk vaccinantigeen dat een werkzame stof van het vaccin is.

Het vaccinantigeenbasisdossier bevat de volgende informatie die is afgeleid uit het gedeelte over werkzame stoffen van module 3 (kwalitatieve gegevens), zoals beschreven in deel I van deze bijlage:

Voor de toepassing van dit hoofdstuk wordt voor aanvragen op basis van artikel 6, lid 2, en artikel 9 een volledig dossier ingediend waarin de volgende specifieke bijzonderheden zijn opgenomen:

Aangenomen wordt dat toxiciteit kan samenhangen met een stralingsdosis. Bij diagnose is dit een gevolg van het gebruik van radiofarmaceutica en bij therapie is dit de gewenste eigenschap. Bij de beoordeling van de veiligheid en de werkzaamheid van radiofarmaceutica wordt dan ook aandacht besteed aan de eisen die aan geneesmiddelen worden gesteld en aan stralingsdosimetrieaspecten. De blootstelling van organen of weefsels aan straling wordt gedocumenteerd. Er worden ramingen opgesteld van de geabsorbeerde stralingsdosis volgens een gespecificeerd internationaal erkend systeem via een bepaalde toedieningsweg.

De resultaten van klinische proeven worden in voorkomend geval in de klinische overzichten opgenomen; het ontbreken van deze resultaten wordt gemotiveerd.

In het specifieke geval van een radiofarmaceutische uitgangsstof die uitsluitend voor radioactieve labeling is bestemd, is het hoofddoel informatie te geven over de mogelijke gevolgen van weinig efficiënte radioactieve labeling of van de in vivo dissociatie van het radioactief gelabelde conjugaat, d.w.z. vraagstukken in verband met de effecten van de vrije radionuclide voor de patiënt. Bovendien wordt relevante informatie gegeven over de beroepsrisico's, d.w.z. de blootstelling van het ziekenhuispersoneel en van het milieu aan straling.

Module 3 is in voorkomend geval van toepassing op de registratie van radiofarmaceutische uitgangsstoffen, zoals hierboven onder a) tot en met i) gedefinieerd.

De resultaten worden verstrekt van onderzoeken naar de toxiciteit bij eenmalige toediening en bij herhaalde toediening die zijn uitgevoerd overeenkomstig de bepalingen ten aanzien van goede laboratoriumpraktijken van de Richtlijnen 87/18/EEG en 88/320/EEG van de Raad; het ontbreken van deze resultaten wordt gemotiveerd.

Onderzoeken naar de mutageniciteit van de radionuclide worden in dit bijzondere geval niet nuttig geacht.

Er wordt informatie gegeven over de chemische toxiciteit en over de dispositie van de relevante „koude” nuclide.

Klinische informatie die afkomstig is van klinische onderzoeken naar de uitgangsstof zelf wordt niet relevant geacht in het specifieke geval van een radiofarmaceutische uitgangsstof die uitsluitend voor radioactieve labeling is bestemd.

Er wordt echter wel informatie gegeven waaruit de klinische bruikbaarheid van de radiofarmaceutische uitgangsstof blijkt wanneer deze wordt gebonden aan relevante transportmoleculen.

Dit hoofdstuk bevat specifieke bepalingen over de toepassing van de modules 3 en 4 op homeopathische geneesmiddelen, als gedefinieerd in artikel 1, lid 5.

Module 3 is van toepassing op de documenten die overeenkomstig artikel 15 worden ingediend bij de vereenvoudigde registratie van de in artikel 14, lid 1, bedoelde homeopathische geneesmiddelen en op de documenten voor de toelating van andere homeopathische geneesmiddelen, als bedoeld in artikel 16, lid 1, behoudens de volgende wijzigingen.

Module 4 is van toepassing op de vereenvoudigde registratie van de in artikel 14, lid 1, bedoelde homeopathische geneesmiddelen, behoudens de volgende specificaties.

Eventuele ontbrekende informatie moet worden gemotiveerd, bijvoorbeeld moet worden gemotiveerd waarom ondanks het ontbreken van bepaalde onderzoekresultaten een aanvaardbaar veiligheidsniveau kan worden aangetoond.

Voor aanvragen voor kruidengeneesmiddelen wordt een volledig dossier ingediend waarin de volgende specifieke bijzonderheden zijn opgenomen.

Module 3, met inbegrip van de naleving van de monografie(ën) van de Europese Farmacopee, is van toepassing op de toelating van kruidengeneesmiddelen. Er wordt rekening gehouden met de stand van de wetenschap ten tijde van de indiening van de aanvraag.

De volgende specifieke aspecten voor kruidengeneesmiddelen worden in aanmerking genomen:

In deze bijlage worden de termen „kruidensubstanties en kruidenpreparaten” beschouwd als equivalent aan de termen „herbal drugs and herbal drug preparations”, zoals gedefinieerd in de Europese Farmacopee.

In de rubriek betreffende de nomenclatuur van de kruidensubstantie worden de binominale wetenschappelijke naam van de plant (geslacht, soort, variëteit en auteur) en (in voorkomend geval) het chemotype vermeld, alsook de delen van de planten, de definitie van de kruidensubstantie, de overige namen (synoniemen die in andere farmacopees zijn vermeld) en de laboratoriumcode.

In de rubriek betreffende de nomenclatuur van het kruidenpreparaat worden de binominale wetenschappelijke naam van de plant (geslacht, soort, variëteit en auteur) en (in voorkomend geval) het chemotype vermeld, alsook de delen van de planten, de definitie van het kruidenpreparaat, de verhouding kruidensubstantie/kruidenpreparaat, de extractiemiddelen, de overige namen (synoniemen die in andere farmacopees zijn vermeld) en de laboratoriumcode.

In de rubriek betreffende de structuur worden voor de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, voor de kruidenpreparaten de fysieke vorm, een beschrijving van de bestanddelen met bekende therapeutische werking of markers (de molecuulformule, de relatieve molecuulmassa, de structuurformule, inclusief relatieve en absolute stereochemie, de molecuulformule en de relatieve molecuulmassa) en andere bestanddelen vermeld.

In de rubriek betreffende de fabrikant van de kruidensubstantie worden in voorkomend geval de naam, het adres en de verantwoordelijkheid van elke leverancier, inclusief toeleveranciers, vermeld, alsook elke voorgestelde locatie of faciliteit die bij de productie of verzameling en bij de controle van de kruidensubstantie betrokken is.

In de rubriek betreffende de fabrikant van het kruidenpreparaat worden in voorkomend geval de naam, het adres en de verantwoordelijkheid van elke fabrikant, inclusief toeleveranciers, vermeld, alsook elke voorgestelde fabricagelocatie of faciliteit die bij de vervaardiging en de controle van het kruidenpreparaat betrokken is.

In de rubriek betreffende de beschrijving van het fabricageprocédé en van de procesbewaking wordt voor kruidensubstanties een adequate beschrijving gegeven van de productie en de verzameling van de planten, met vermelding van de geografische oorsprong van de geneeskrachtige planten en van de omstandigheden waaronder deze worden gekweekt, geoogst, gedroogd en bewaard.

In de rubriek betreffende de beschrijving van het fabricageprocédé en van de procesbewaking wordt voor kruidenpreparaten een adequate beschrijving gegeven van het fabricageprocédé van het kruidenpreparaat, waarbij de verwerking, de oplosmiddelen en reagentia, de zuiveringsfasen en de normalisatie worden beschreven.

In de rubriek betreffende de ontwikkeling van het fabricageprocédé wordt een beknopte samenvatting gegeven waarin de ontwikkeling van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten wordt beschreven, waarbij rekening wordt gehouden met de voorgestelde wijze van toediening en het voorgestelde gebruik. In voorkomend geval worden de resultaten besproken van vergelijkingen tussen de fytochemische samenstelling van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten die in de ondersteunende bibliografische gegevens zijn gebruikt enerzijds, en van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, de kruidenpreparaten die als werkzame stof voorkomen in het kruidengeneesmiddel waarop de aanvraag betrekking heeft anderzijds.

In de rubriek betreffende de toelichting van de structuur en van andere kenmerken van de kruidensubstantie wordt informatie gegeven over de botanische, macroscopische, microscopische en fytochemische typering en zo nodig over de biologische activiteit.

In de rubriek betreffende de toelichting van de structuur en van andere kenmerken van het kruidenpreparaat wordt informatie gegeven over de fytochemische en de fysisch-chemische typering en zo nodig over de biologische activiteit.

De specificaties van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten, worden verstrekt.

De analyseprocedures die voor de controle van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten worden gebruikt, worden verstrekt.

In de rubriek betreffende de validatie van analyseprocedures wordt informatie gegeven over de analytische validatie, inclusief experimentele gegevens over de analyseprocedures, die voor de controle van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten worden gebruikt.

In de rubriek betreffende analyses van fabricagepartijen worden de fabricagepartijen beschreven en de resultaten van analyses van fabricagepartijen opgenomen voor de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, voor de kruidenpreparaten, inclusief in een farmacopee opgenomen substanties.

Er wordt een motivering van de specificaties van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten verstrekt.

Er wordt informatie gegeven over de referentienormen of -materialen die voor de controle van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten worden gebruikt.

Indien over de kruidensubstantie of het kruidenpreparaat een monografie is opgesteld, kan de aanvrager een goedkeuringscertificaat aanvragen dat door het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit is verleend.

In de rubriek betreffende de ontwikkeling van de formulering wordt een beknopte samenvatting gegeven waarin de ontwikkeling van het kruidengeneesmiddel wordt beschreven, waarbij rekening wordt gehouden met de voorgestelde wijze van toediening en het voorgestelde gebruik. In voorkomend geval worden de resultaten besproken van vergelijkingen tussen de fytochemische samenstelling van de producten die in ondersteunende bibliografische gegevens zijn gebruikt en van het kruidengeneesmiddel waarop de aanvraag betrekking heeft.

Geneesmiddelen voor geavanceerde therapie zijn gebaseerd op fabricageprocédés die gericht zijn op diverse door middel van genoverdracht geproduceerde biomoleculen en/of biologisch geavanceerde therapeutische gemodificeerde cellen als werkzame stoffen of delen van werkzame stoffen.

Aanvraagdossiers voor een vergunning voor het in de handel brengen van deze geneesmiddelen moeten voldoen aan de eisen van Deel I van deze bijlage ten aanzien van de vorm.

De modules 1 tot en met 5 zijn van toepassing. In verband met de doelbewuste introductie van genetisch gemodificeerde organismen in het milieu wordt aandacht besteed aan de persistentie van de genetisch gemodificeerde organismen in de ontvanger en aan de mogelijke replicatie en/of modificatie van de genetisch gemodificeerde organismen wanneer deze in het milieu worden geïntroduceerd. De informatie over het milieurisico moet in de bijlage bij module 1 worden opgenomen.

In deze bijlage wordt onder „geneesmiddel voor gentherapie” verstaan een geneesmiddel dat is verkregen door een reeks fabricageprocédés die gericht is op de in vivo of ex vivo overdracht van een profylactisch, diagnostisch of therapeutisch gen (een stukje nucleïnezuur) naar menselijke of dierlijke cellen en de erop volgende expressie in vivo. Bij de genoverdracht vindt de expressie plaats met behulp van een toedieningssysteem, een zogeheten „vector”, dat een virale of niet-virale oorsprong kan hebben. De vector kan ook in een menselijke of dierlijke cel worden opgenomen.

a) Geneesmiddelen voor gentherapie die op allogene of xenogene cellen zijn gebaseerd

De vector is tevoren bereid en wordt bewaard totdat deze in de gastcellen wordt opgenomen.

De cellen zijn eerder verkregen en kunnen als een celbank (bankverzameling of bank ontstaan door verwerving van primaire cellen) met een beperkte levensvatbaarheid worden verwerkt.

Aanvullende stappen kunnen worden uitgevoerd om het eindproduct te verkrijgen. Een dergelijk geneesmiddel is per definitie bestemd om aan een bepaald aantal patiënten te worden toegediend.

De werkzame stof is een partij tevoren bereide vectoren die wordt bewaard totdat deze wordt overgedragen naar de autologe cellen.

Deze producten worden bereid uit cellen die afkomstig zijn van een individuele patiënt. De cellen worden dan genetisch gemodificeerd met gebruikmaking van een tevoren bereide vector die het juiste gen bevat en die de werkzame stof vormt. Het preparaat wordt opnieuw bij de patiënt ingebracht en is per definitie voor één patiënt bestemd. Het gehele fabricageprocédé, van het verzamelen van de cellen bij de patiënt tot het opnieuw inbrengen bij de patiënt, moet als één ingreep worden beschouwd.

c) Toediening van tevoren bereide vectoren waarin (profylactisch, diagnostisch of therapeutisch) genetisch materiaal is ingebracht

Aanvullende stappen kunnen worden uitgevoerd om het eindproduct te verkrijgen. Dit type geneesmiddel is bestemd om aan diverse patiënten te worden toegediend.

De overdracht van genetisch materiaal kan plaatsvinden door rechtstreekse inbrenging van de tevoren bereide vector bij de ontvangers.

Evenals bij andere geneesmiddelen kunnen drie hoofdelementen van het fabricageprocédé worden onderscheiden:

2. GENEESMIDDELEN VOOR SOMATISCHE CELTHERAPIE (MET MENSELIJKE EN XENOGENE CELLEN)

In deze bijlage wordt onder „geneesmiddelen voor somatische celtherapie” verstaan het gebruik bij mensen van autologe (van de patiënt zelf afkomstige), allogene (van een andere mens afkomstige) of xenogene (van dieren afkomstige) somatische levende cellen, waarvan de biologische eigenschappen door de manipulatie ervan zijn gewijzigd om een therapeutische, diagnostische of preventieve werking te bereiken met metabolische, farmacologische en immunologische middelen. Onder deze manipulatie vallen de expansie of activering van autologe celpopulaties ex vivo (bv. adoptieve immuuntherapie) en het gebruik van allogene en xenogene cellen gekoppeld aan medische hulpmiddelen die ex vivo of in vivo worden gebruikt (bv. microcapsules, intrinsieke matrixdragers (scaffolds), al dan niet biologisch afbreekbaar).

Het gehele fabricageprocédé, van het verzamelen van de cellen bij de patiënt (autologe situatie) tot het opnieuw inbrengen bij de patiënt, moet als één ingreep worden beschouwd.

Evenals bij andere geneesmiddelen worden drie elementen van het fabricageprocédé onderscheiden:

Geneesmiddelen voor celtherapie met menselijke somatische cellen bestaan uit een gedefinieerd aantal levensvatbare cellen (pool), die zijn afgeleid van een fabricageprocédé dat hetzij begint op het niveau van organen of weefsels die van een mens afkomstig zijn, hetzij begint op het niveau van een duidelijk gedefinieerd celbanksysteem waarbij de celpool op continue cellijnen is gebaseerd. In dit hoofdstuk wordt onder „werkzame stof” verstaan de kweekpool van menselijke cellen en wordt onder „eindproduct” verstaan de kweekpool van menselijke cellen zoals geformuleerd voor het beoogde medische gebruik.

De grondstoffen en elke stap van het fabricageprocédé worden uitvoerig gedocumenteerd, met inbegrip van de aspecten van de virale veiligheid.

Van de menselijke bronnen worden eigenschappen zoals leeftijd, geslacht, microbiologische status, uitsluitingscriteria en land van oorsprong gedocumenteerd.

De monsterneming wordt beschreven, inclusief locatie, soort monsterneming, werkwijze, pooling, vervoer en traceerbaarheid, evenals de bij de monsterneming uitgevoerde controles.

De in deel I beschreven relevante eisen zijn van toepassing op de voorbereiding en de kwaliteitscontrole van celbanksystemen. Dit kan voornamelijk gelden voor allogene of xenogene cellen.

Er wordt informatie verstrekt over het eventuele gebruik van basismaterialen (bv. cytokinen, groeifactoren, kweekmedia) of van mogelijke hulpproducten en medische hulpmiddelen, bijvoorbeeld hulpmiddelen voor het ordenen van cellen, biocompatibele polymeren, matrix, vezels, beads betreffende de biocompatibiliteit, de functionaliteit en het risico op infectieus materiaal.

a) Informatie over het fabricageprocédé van de werkzame stoffen en van het eindproduct

De verschillende stappen van het fabricageprocédé, zoals de dissociatie van het orgaan of het weefsel, de selectie van de betrokken celpopulatie, in vitro celkweek en celtransformatie door middel van fysisch-chemische middelen of door middel van genoverdracht, worden gedocumenteerd.

Alle informatie die relevant is voor de typering van de betrokken celpopulatie wordt verstrekt, namelijk de identiteit (diersoort van oorsprong, cytogenetische bandering, morfologische analyse), de zuiverheid (vreemd microbieel materiaal en cellulaire contaminanten), de werkzaamheid (gedefinieerde biologische activiteit), en de geschiktheid (karyologische en tumorigeniciteitscontroles) voor het beoogde gebruik in de medische praktijk.

Behalve over de specifieke toedieningsmethode (intraveneus infuus, lokale injectie, transplantatiechirurgie), wordt ook informatie gegeven over de biocompatibiliteit en de duurzaamheid van mogelijk gebruikte medische hulpmiddelen (biocompatibele polymeren matrix, vezels, beads ).

Er wordt een uitvoerig stroomschema verstrekt dat de traceerbaarheid van de producten waarborgt van de donor tot het eindproduct.

3. SPECIFIEKE EISEN VOOR GENEESMIDDELEN VOOR GENTHERAPIE EN SOMATISCHE CELTHERAPIE (MET MENSELIJKE EN XENOGENE CELLEN) TEN AANZIEN VAN MODULES 4 EN 5

Erkend wordt dat de gewone eisen van module 4 voor niet-klinisch onderzoek van geneesmiddelen niet altijd geschikt zijn voor geneesmiddelen voor gentherapie en somatische celtherapie, doordat deze geneesmiddelen unieke en uiteenlopende structurele en biologische eigenschappen hebben, zoals een hoge mate van soortspecificiteit, persoonspecificiteit, immunologische belemmeringen en verschillen in pleiotrope effecten.

De beweegredenen voor de niet-klinische ontwikkeling en de criteria die zijn toegepast om relevante soorten en modellen te kiezen worden afdoende behandeld in module 2.

Het kan nodig zijn nieuwe diermodellen te identificeren of te ontwikkelen om bij te dragen aan de extrapolatie van specifieke bevindingen over functionele eindpunten en toxiciteit naar de in vivo activiteit van de producten bij de mens. Er wordt een wetenschappelijke rechtvaardiging gegeven voor het gebruik van deze diermodellen voor ziekten ter bevestiging van de veiligheid en van het bewijs van het concept van de werkzaamheid.

De werkzaamheid van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie wordt aangetoond overeenkomstig de beschrijving van module 5. Voor sommige producten en voor sommige therapeutische indicaties kan het echter niet mogelijk zijn conventioneel klinisch onderzoek uit te voeren. Elke afwijking van de bestaande richtsnoeren wordt in module 2 gemotiveerd.

De klinische ontwikkeling van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie heeft door de complexe en labiele aard van de werkzame stoffen enkele bijzondere kenmerken. Aanvullende overwegingen zijn nodig vanwege aspecten die verband houden met de levensvatbaarheid, de proliferatie, de migratie en de differentiatie van de cellen (somatische celtherapie), vanwege de bijzondere klinische omstandigheden waarin de producten worden gebruikt of vanwege de bijzondere werkingswijze door genexpressie (somatische gentherapie).

De bijzondere risico's van dergelijke producten als gevolg van de potentiële besmetting met infectieus materiaal worden in de aanvraag van een vergunning voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie behandeld. Bijzondere nadruk wordt gelegd op de beginfasen van de ontwikkeling, inclusief de keuze van de donoren in het geval van geneesmiddelen voor celtherapie, enerzijds, en op de therapeutische ingreep als geheel, inclusief de juiste behandeling en toediening van het product, anderzijds.

Module 5 van de aanvraag bevat bovendien in voorkomend geval gegevens over de maatregelen voor toezicht op en controle van de functies en de ontwikkeling van levende cellen in de ontvanger, om de overdracht van infectieus materiaal aan de ontvanger te voorkomen en om elk potentieel risico voor de volksgezondheid te minimaliseren.

Humane farmacologische onderzoeken geven informatie over de verwachte werkingswijze, de op grond van gerechtvaardigde eindpunten verwachte werkzaamheid, de biologische distributie, de adequate dosis, het tijdschema en de wijze van toediening of gebruikswijze die wenselijk is voor onderzoeken naar werkzaamheid.

Conventioneel farmacokinetisch onderzoek kan voor sommige geneesmiddelen voor geavanceerde therapie niet relevant zijn. Soms kan geen onderzoek bij gezonde vrijwilligers worden uitgevoerd en zijn de dosis en de kinetiek in de klinische onderzoeken moeilijk vast te stellen. Het is echter noodzakelijk de distributie en het in vivo gedrag van het product te bestuderen, inclusief de celproliferatie en de langetermijnfunctie, alsook de mate, de distributie van het genproduct en de duur van de gewenste genexpressie. Er worden passende controles uitgevoerd, en zo nodig ontwikkeld, om de celproducten of cellen te traceren die het gewenste gen in het menselijk lichaam tot expressie brengen en om toezicht te houden op de functie van de cellen die zijn toegediend of getransfecteerd.

De beoordeling van de werkzaamheid en van de veiligheid van een geneesmiddel voor geavanceerde therapie bevat een nauwkeurige beschrijving en een evaluatie van de therapeutische procedure als geheel, inclusief bijzondere wijzen van toediening (zoals de transfectie van cellen ex vivo, in vitro manipulatie of het gebruik van interventietechnieken), en een onderzoek van de mogelijke combinatietherapieën (inclusief immunosuppressieve, antivirale en cytotoxische behandeling).

De hele procedure wordt gecontroleerd in klinische onderzoeken en in de productinformatie beschreven.

Er wordt aandacht besteed aan veiligheidsvraagstukken als gevolg van een immuunrespons tegen de geneesmiddelen of tegen de eiwitten die tot expressie komen, afstoting, immunosuppressie en een defect van de immuno-isolatiesystemen.

Bepaalde geavanceerde geneesmiddelen voor gentherapie en somatische celtherapie (bv. geneesmiddelen voor xenogene celtherapie en bepaalde geneesmiddelen voor genoverdracht) kunnen replicatiecompetente deeltjes en/of infectieus materiaal bevatten. De patiënt kan onder toezicht moeten staan in verband met de ontwikkeling van mogelijke infecties en/of de pathologische complicaties ervan in de fases voor en/of na de goedkeuring; het kan noodzakelijk zijn dit toezicht uit te breiden tot de personen die met de patiënt in aanraking komen, inclusief beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.

Bij het gebruik van bepaalde geneesmiddelen voor somatische celtherapie en van bepaalde geneesmiddelen voor genoverdracht kan het risico van besmetting met potentieel overdraagbaar materiaal niet volledig worden uitgesloten. Dit risico kan echter wel worden geminimaliseerd door passende maatregelen te treffen, als beschreven in module 3.

De in het productieprocédé opgenomen maatregelen worden aangevuld met begeleide controlemethoden, kwaliteitscontroleprocédés en passende toezichtmethoden, die in module 5 worden beschreven.

Het kan noodzakelijk zijn het gebruik van bepaalde geavanceerde geneesmiddelen voor somatische celtherapie tijdelijk of permanent te beperken tot instellingen die over aantoonbare deskundigheid en faciliteiten beschikken om een specifieke follow-up van de veiligheid van de patiënten te waarborgen. Een soortgelijke aanpak kan relevant zijn voor bepaalde geneesmiddelen voor gentherapie waaraan een potentieel risico van replicatiecompetent infectieus materiaal verbonden is.

Ook wordt in de aanvraag in voorkomend geval aandacht besteed aan aspecten van toezicht op lange termijn in verband met de ontwikkeling van late complicaties.

In voorkomend geval dient de aanvrager een gedetailleerd risicobeheersingsplan in betreffende de klinische gegevens en de laboratoriumgegevens van de patiënt, de naar voren komende epidemiologische gegevens en, in voorkomend geval, de gegevens van archieven van weefselmonsters van de donor en van de ontvanger. Een dergelijk systeem is nodig om de traceerbaarheid van het geneesmiddel en een snelle reactie op verdachte patronen van ongewenste voorvallen te waarborgen.

In deze bijlage wordt onder „xenotransplantatie” verstaan elke procedure die de transplantatie, implantatie of infusie in een menselijke ontvanger omvat van hetzij levende weefsels of organen die van dieren afkomstig zijn, hetzij menselijke lichaamsvloeistoffen, cellen, weefsels of organen die ex vivo in aanraking zijn gekomen met levende dierlijke cellen, weefsels of organen.

Hierbij wordt over de volgende elementen uitvoerige informatie gegeven volgens specifieke richtsnoeren:

Ingetrokken richtlijnen en de opeenvolgende wijzigingen ervan (bedoeld in artikel 128)

Lijst van de voor omzetting in nationaal recht vastgestelde termijnen (bedoeld in artikel 128)

Onderhavige richtlijn	65/65/EEG	75/318/EEG	75/319/EEG	89/342/EEG	89/343/EEG	89/381/EEG	92/25/EEG	92/26/EEG	92/27/EEG	92/28/EEG	92/73/EEG
Art. 1, punten 1, 2 en 3	art. 1, punten 1, 2 en 3
Art. 1, punt 4			bijlage	art. 1, leden 1 en 2
Art. 1, punt 5											art. 1
Art. 1, punt 6 t/m 9					art. 1, lid 2
Art. 1, punt 10						art. 1, lid 1
Art. 1, punten 11 t/m 16			art. 29 ter, 1ste alinea
Art. 1, punten 17 en 18							art. 1, lid 2
Art. 1, punt 19								art. 1, lid 2, tweede zin
Art. 1, punten 20 t/m 26									art. 1, lid 2
Art. 1, punt 27			art. 8, 1ste alinea
Art. 1, punt 28			art. 10, lid 1
Art. 2	art. 2, lid 1
Art. 3, punten 1 en 2	art. 1, punten 4 en 5 art. 2, lid 3, 1ste streepje
Art. 3, punten 3 en 4	art. 2, lid 3, 2de en 3de streepje
Art. 3, punt 5					art. 1, lid 1
Art. 3, punt 6						art. 1, lid 2
Art. 4, lid 1					art. 1, lid 3
Art. 4, lid 2						art. 1, lid 3
Art. 4, lid 3	art. 3, 2de alinea
Art. 4, lid 4	art. 6
Art. 5	art. 2, lid 4
Art. 6, lid 1	art. 3, 1ste alinea
Art. 6, lid 2					art. 2, 1ste zin
Art. 7					art. 2, 2de zin
Art. 8, leden 1 en 2	art. 4, 1ste en 2de alinea
Art. 8, lid 3 punten a) t/m e)	art. 4, 3de alinea, punten 1 t/m 5	art. 1, 1ste alinea
Art. 8, lid 3, punten f) t/m i)	art. 4, 3de alinea, punten 6 t/m 8.1
Art. 8, lid 3, punten j), k) en l)	art. 4, 3de alinea, punten 9, 10 en 11
Art. 9					art. 3
Art. 10, lid 1	art. 4, 3de alinea, punt 8, 2de alinea
Art. 10, lid 2		art. 1, 2de alinea
Art. 11, punten 1 t/m 5.3	art. 4 bis, punten 1 t/m 5.3
Art. 11, punt 5.4	art. 4 bis, punt 5.4.			art. 3
Art. 11, punten 5.5. t/m 6.4.	art. 4 bis, punten 5.5. t/m 6.4.
Art. 11, punt 6.5	art. 4 bis, punt 6.6
Art. 11, punt 7	art. 4 bis, punt 6.5
Art. 11, punten 8 en 9					art. 4
Art. 12, lid 1			art. 1
Art. 12, leden 2 en 3			art. 2
Art. 13											art. 6, leden 1 en 2
Art. 14, leden 1 en 2											art. 7, leden 1 en 4
Art. 14, lid 3											art. 4, 2de alinea
Art. 15											art. 8
Art. 16											art. 9
Art. 17	art. 7
Art. 18	art. 7 bis
Art. 19			art. 4
Art. 20			art. 5
Art. 21	art. 4 ter
Art. 22	art. 10, lid 2
Art. 23	art. 9 bis
Art. 24	art. 10, lid 1
Art. 25	art. 9
Art. 26	art. 5
Art. 27			art. 8
Art. 28, lid 1			art. 9, lid 3
Art. 28, lid 2			art. 9, lid 1
Art. 28, lid 3			art. 9, lid 2
Art. 28, lid 4			art. 9, lid 4
Art. 29			art. 10
Art. 30			art. 11
Art. 31			art. 12
Art. 32			art. 13
Art. 33			art. 14, lid 1
Art. 34			art. 14, lid 2 t/m 4
Art. 35			art. 15
Art. 36			art. 15 bis
Art. 37			art. 15 ter
Art. 38			art. 15 quater
Art. 39			art. 14, lid 5
Art. 40			art. 16
Art. 41			art. 17
Art. 42			art. 18
Art. 43			art. 20, lid 1
Art. 44			art. 20, lid 2
Art. 45			art. 20, lid 3
Art. 46			art. 19
Art. 47			art. 19 bis
Art. 48			art. 21
Art. 49			art. 23
Art. 50			art. 24
Art. 51, leden 1 en 2			art. 22, lid 1
Art. 51, lid 3			art. 22, lid 2
Art. 52			art. 25
Art. 53											art. 3
Art. 54									art. 2, lid 1
Art. 55									art. 3
Art. 56									art. 4, lid 1
Art. 57									art. 5, lid 2
Art. 58									art. 6
Art. 59									art. 7, leden 1 en 2
Art. 60									art. 5, lid 1 en art. 9
Art. 61									art. 10, leden 1 t/m 4
Art. 62									art. 2, lid 2 en art. 7, lid 3
Art. 63, lid 1									art. 4, lid 2
Art. 63, lid 2									art. 8
Art. 63, lid 3									art. 10, lid 5
Art. 64									art. 11, lid 1
Art. 65									art. 12
Art. 66					art. 5
Art. 67					art. 6, lid 1
Art. 68											art. 2, lid 2
Art. 69											art. 7, leden 2 en 3
Art. 70								art. 2
Art. 71								art. 3
Art. 72								art. 4
Art. 73								art. 5, lid 1
Art. 74								art. 5, lid 2
Art. 75								art. 6, lid 2
Art. 76							art. 2
Art. 77							art. 3
Art. 78							art. 4, lid 1
Art. 79							art. 5
Art. 80							art. 6
Art. 81							art. 7
Art. 82							art. 8
Art. 83							art. 9
Art. 84							art. 10
Art. 85											art. 9
Art. 86										art. 1, leden 3 en 4
Art. 87										art. 2
Art. 88										art. 3, leden 1 t/m 6
Art. 89										art. 4
Art. 90										art. 5
Art. 91										art. 6
Art. 92										art. 7
Art. 93										art. 8
Art. 94										art. 9
Art. 95										art. 10
Art. 96										art. 11
Art. 97, leden 1 t/m 4										art. 12, leden 1 en 2
Art. 97, lid 5										art. 12, lid 4
Art. 98										art. 13
Art. 99										art. 14
Art. 100											art. 6, lid 3
Art. 101			art. 29 sexies
Art. 102			art. 29 bis
Art. 103			art. 29 quater
Art. 104			art. 29 quinquies
Art. 105			art. 29 septies
Art. 106, lid 1			art. 29 octies
Art. 106, lid 2			art. 29 ter, 2de alinea
Art. 107			art. 29 nonies
Art. 108			art. 29 decies
Art. 109						art. 3, punten 1, 2 en 3
Art. 110						art. 3, punt 4
Art. 111, lid 1			art. 26, 1ste en 2de alinea
Art. 111, lid 2				art. 4, lid 1
Art. 111, lid 3			art. 26, 3de alinea
Art. 112	art. 8		art. 27
Art. 113				art. 4, lid 2		art. 4, lid 2
Art. 114, lid 1				art. 4, lid 3
Art. 114, lid 2						art. 4, lid 3
Art. 115						art. 4, lid 1
Art. 116	art. 11
Art. 117			art. 28
Art. 118			art. 29
Art. 119											art. 4, 1ste alinea
Art. 120		art. 2 bis, 1ste alinea
Art. 121		art. 2 ter	art. 37 bis
Art. 122			art. 30
Art. 123			art. 33
Art. 124											art. 5
Art. 125	art. 12		art. 31				art. 4, lid 2		art. 11, lid 2	art. 12, lid 3
Art. 126, 1ste alinea	art. 21
Art. 126, 2de alinea			art. 32
Art. 127			art. 28 bis
Art. 128	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—
Art. 129	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—
Art. 130	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—
Bijlage I		Bijlage
Bijlage II	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—
Bijlage III	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—

( 2 ) Advies van het Europees Parlement van 3.7.2001 (nog niet bekendgemaakt in het Publicatieblad) en besluit van de Raad van 27 september 2001.

( 3 ) PB 22 van 9.2.1965, blz. 1. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn 93/39/EEG (PB L 214 van 24.8.1993, blz. 22).

( 4 ) PB L 147 van 9.6.1975, blz. 1. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn 1999/83/EG van de Commissie (PB L 243 van 15.9.1999, blz. 9).

( 5 ) PB L 147 van 9.6.1975, blz. 13. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn 2000/38/EG van de Commissie (PB L 139 van 10.6.2000, blz. 28).

( 14 ) PB L 214 van 24.8.1993, blz. 1. Verordening gewijzigd bij Verordening (EG) Nr. 649/98 van de Commissie (PB L 88 van 24.3.1998, blz. 7).

( 15 ) PB L 265 van 5.10.1984, blz. 1. Intrekking voorzien per 13.5.2000 bij Richtlijn 97/43/Euratom (PB L 180 van 9.7.1997, blz. 22).

( 16 ) PB L 246 van 17.9.1980, blz. 1. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn 84/467/Euratom (PB L 265 van 5.10.1984, blz. 4); intrekking voorzien per 13.5.2000 bij Richtlijn 96/29/Euratom (PB L 314 van 4.12.1996, blz. 20).

( 17 ) PB L 250 van 19.9.1984, blz. 17. Richtlijn gewijzigd bij Richtlijn 97/55/EG (PB L 290 van 23.10.1997, blz. 18).

( 18 ) PB L 298 van 17.10.1989, blz. 23. Richtlijn gewijzigd bij Richtlijn 97/36/EG (PB L 202 van 30.7.1997, blz. 60).

( 23 ) PB L 136 van 30.4.2004, blz. 1. Verordening gewijzigd bij Verordening (EG) nr. 1901/2006 (PB L 378 van 27.12.2006, blz. 1).

( 25 ) PB L 210 van 7.8.1985, blz. 29. Richtlijn laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn 1999/34/EG van het Europees Parlement en de Raad (PB L 141 van 4.6.1999, blz. 20).

( 33 ) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use.

		Publicatieblad
		No	page	date
►M1	Richtlijn 2002/98/EG van het Europees Parlement en de Raad van 27 januari 2003	L 33	30	8.2.2003
►M2	Richtlijn 2003/63/EG van de Commissie Voor de EER relevante tekst van 25 juni 2003	L 159	46	27.6.2003
►M3	Richtlijn 2004/24/EG van het Europees Parlement en de Raad van 31 maart 2004	L 136	85	30.4.2004
►M4	Richtlijn 2004/27/EG van het Europees Parlement en de Raad van 31 maart 2004	L 136	34	30.4.2004
►M5	Verordening (EG) nr. 1901/2006 van het Europees Parlement en de Raad van 12 december 2006	L 378	1	27.12.2006
►M6	Verordening (EG) nr. 1394/2007 van het Europees Parlement en de Raad van 13 november 2007	L 324	121	10.12.2007
►M7	Richtlijn 2008/29/EG van het Europees Parlement en de Raad van 11 maart 2008	L 81	51	20.3.2008

INHOUDSOPGAVE
	Inleiding en algemene beginselen
	Deel I: Eisen voor gestandaardiseerde dossiers van vergunningen voor het in de handel brengen
	1.
	1.1.
	1.2.
	1.3.
	1.3.1.
	1.3.2.
	1.3.3.
	1.3.4.
	1.4.
	1.5.
	1.6.
	2.
	2.1.
	2.2.
	2.3.
	2.4.
	2.5.
	2.6.
	2.7.
	3.
	3.1.
	3.2.
	3.2.1.
	3.2.1.1.
	3.2.1.2.
	3.2.1.3.
	3.2.1.4.
	3.2.1.5.
	3.2.1.6.
	3.2.1.7.
	3.2.2.
	3.2.2.1.
	3.2.2.2.
	3.2.2.3.
	3.2.2.4.
	3.2.2.5.
	3.2.2.6.
	3.2.2.7.
	3.2.2.8.
	4.
	4.1.
	4.2.
	4.2.1.
	4.2.2.
	4.2.3.
	5.
	5.1.
	5.2.
	5.2.1.
	5.2.2.
	5.2.3.
	5.2.4.
	5.2.5.
	5.2.5.1.
	5.2.5.2.
	5.2.6.
	5.2.7.
	Deel II: Specifieke dossiers en eisen voor vergunningen voor het in de handel brengen
	1.
	2.
	3.
	4.
	5.
	6.
	7.
	Deel III: Bijzondere geneesmiddelen
	1.
	1.1.
	1.2.
	2.
	2.1.
	2.2.
	3.
	4.
	5.
	Deel IV: Geneesmiddelen voor geavanceerde therapie
	1.
	1.1.
	1.2.
	2.
	3.
	3.1.
	3.2.
	3.2.1.
	3.2.2.
	4.

Richtlijn	Uiterste datum voor omzetting
Richtlijn 65/65/EEG	31 december 1966
Richtlijn 66/454/EEG	—
Richtlijn 75/318/EEG	21 november 1976
Richtlijn 75/319/EEG	21 november 1976
Richtlijn 78/420/EEG	—
Richtlijn 83/570/EEG	31 oktober 1985
Richtlijn 87/19/EEG	1 juli 1987
Richtlijn 87/21/EEG	1 juli 1987 1 januari 1992 (1)
Richtlijn 89/341/EEG	1 januari 1992
Richtlijn 89/342/EEG	1 januari 1992
Richtlijn 89/343/EEG	1 januari 1992
Richtlijn 89/381/EEG	1 januari 1992
Richtlijn 91/507/EEG	1 januari 1992 (2) 1 januari 1995 (3)
Richtlijn 92/25/EEG	1 januari 1993
Richtlijn 92/26/EEG	1 januari 1993
Richtlijn 92/27/EEG	1 januari 1993
Richtlijn 92/28/EEG	1 januari 1993
Richtlijn 92/73/EEG	31 december 1993
Richtlijn 93/39/EEG	1 januari 1994 (4) 1 januari 1998 (5)
Richtlijn 1999/82/EG	1 januari 2000
Richtlijn 1999/83/EG	1 maart 2000
Richtlijn 2000/38/EG	5 december 2001
(1) Uiterste datum voor omzetting voor wat betreft Griekenland, Spanje en Portugal. (2) Uitgezonderd rubriek A, punt 3.3, van deel 2 van de bijlage. (3) Uiterste datum voor omzetting voor wat betreft rubriek A, punt 3.3, van deel 2 van de bijlage. (4) Uitgezonderd artikel 1, punt 6. (5) Uiterste datum voor omzetting voor wat betreft artikel 1, punt 7.