Konsolideret TEKST: 32001L0083 — DA

Dette dokument er et dokumentationsredskab, og institutionerne påtager sig intet ansvar herfor

EUROPA-PARLAMENTET OG RÅDET FOR DEN EUROPÆISKE UNION HAR —

under henvisning til traktaten om oprettelse af Det Europæiske Fællesskab, særlig artikel 95,

under henvisning til forslag fra Kommissionen,

under henvisning til udtalelse fra Det Økonomiske og Sociale Udvalg ( 1 ),

efter proceduren i traktatens artikel 251 ( 2 ), og

ud fra følgende betragtninger:

(1)

Rådets direktiv 65/65/EØF af 26. januar 1965 om tilnærmelse af lovgivning om medicinske specialiteter ( 3 ), Rådets direktiv 75/318/EØF af 20. maj 1975 om tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivning om normer og forskrifter vedrørende analytiske, toksikologisk-farmakologiske og kliniske undersøgelser af medicinske specialiteter ( 4 ), Rådets direktiv 75/319/EØF af 20. maj 1975 om tilnærmelse af lovgivning om medicinske specialiteter ( 5 ), Rådets direktiv 89/342/EØF af 3. maj 1989 om udvidelse af anvendelsesområdet for direktiv 65/65/EØF og 75/319/EØF og om fastsættelse af supplerende bestemmelser for immunologiske lægemidler i form af vacciner, toksiner, sera og allergener ( 6 ), Rådets direktiv 89/343/EØF af 3. maj 1989 om udvidelse af anvendelsesområdet for direktiv 65/65/EØF og 75/319/EØF og fastsættelse af supplerede bestemmelser for radioaktive lægemidler ( 7 ), Rådets direktiv 89/381/EØF af 14. juni 1989 om udvidelse af anvendelsesområdet for direktiv 65/65/EØF og 75/319/EØF om tilnærmelse af lovgivning om farmaceutiske specialiteter og om fastsættelse af særlige bestemmelser for lægemidler fremstillet på basis af blod eller plasma fra mennesker ( 8 ), Rådets direktiv 92/25/EØF af 31. marts 1992 om engrosforhandling af humanmedicinske lægemidler ( 9 ), Rådets direktiv 92/26/EØF af 31. marts 1992 om klassificering i forbindelse med udlevering af humanmedicinske lægemidler ( 10 ), Rådets direktiv 92/27/EØF af 31. marts 1992 om etikettering af og indlægssedler til humanmedicinske lægemidler ( 11 ), Rådets direktiv 92/28/EØF af 31. marts 1992 om reklame for humanmedicinske lægemidler ( 12 ) og Rådets direktiv 92/73/EØF af 22. september 1992 om udvidelse af anvendelsesområdet for direktiv 65/65/EØF og 75/319/EØF om tilnærmelse af lovgivning om farmaceutiske præparater og om fastsættelse af supplerende bestemmelser for homøopatiske lægemidler ( 13 ) har ved flere lejligheder været underkastet omfattende ændringer. Direktiverne bør derfor kodificeres og samles i én enkelt tekst, således at deres bestemmelser kan fremtræde klart og rationelt.

(2)	Alle bestemmelser angående fremstilling, distribution og anvendelse af lægemidler skal have som hovedformål at beskytte den offentlige sundhed.

(3)	Dette mål skal dog nås med midler, som ikke kan hæmme udviklingen af medicinalindustrien og handelen med lægemidler inden for Fællesskabet.

(4)

Forskellene mellem visse af de enkelte staters bestemmelser, især mellem bestemmelserne om lægemidler, heri ikke medregnet stoffer og sammensætninger af stoffer, der tjener som levnedsmidler, foderstoffer eller kosmetiske artikler, virker hæmmende på handelen med lægemidler inden for Fællesskabet og har således en umiddelbar indvirkning på det indre markeds funktion.

(5)	Det er derfor af betydning, at disse hindringer fjernes, og til dette formål er en tilnærmelse af de pågældende bestemmelser nødvendig.

(6)	Med henblik på at udligne de tilbageværende forskelle, bør der træffes bestemmelser om kontrol med lægemidler og nærmere redegøres for de opgaver, som påhviler medlemsstaternes kompetente myndigheder til sikring af, at lovforskrifterne overholdes.

(7)

Begreberne skadelighed og terapeutisk virkning kan kun vurderes i forhold til hinanden og har kun en relativ betydning, der må bedømmes under hensyntagen til, hvor langt videnskaben er nået, og hvad lægemidlet skal anvendes til. Dokumentationen og de oplysninger, som skal vedlægges ansøgningen om markedsføringstilladelse, skal vise, at de fordele, der er forbundet med effektiviteten, opvejer de potentielle risici.

(8)

Normer og forskrifter for gennemførelse af forsøg med lægemidler, som er et effektivt middel til kontrol af disse og således også til beskyttelse af den offentlige sundhed, kan lette omsætningen af lægemidler, såfremt der deri opstilles fælles regler for forsøgenes gennemførelse, oplysningernes og dokumentationens form samt ansøgningernes behandling.

(9)

Erfaringen har vist, at det vil være rimeligt i endnu højere grad at præcisere de tilfælde, hvor det ikke er påkrævet at fremlægge resultater af toksikologiske, farmakologiske eller kliniske forsøg med henblik på tilladelse til markedsføring af et lægemiddel, som i det væsentlige svarer til et tilladt lægemiddel, idet det dog bør undgås, at produktudviklende virksomheder bringes i en ugunstig situation.

(10)	Det er et alment krav, at afprøvning på mennesker eller dyr ikke gentages, medmindre det er bydende nødvendigt.

(11)	Alle medlemsstaternes vedtagelse af de samme normer og forskrifter vil gøre det muligt for de kompetente myndigheder at udtale sig på grundlag af ensartede forsøg og ud fra fælles kriterier og vil således bidrage til at forebygge forskelle i bedømmelsen.

(12)

Med undtagelse af lægemidler, som henhører under Fællesskabets centraliserede godkendelsesprocedure, der er indført ved Rådets forordning (EØF) nr. 2309/93 af 22. juli 1993 om fastlæggelse af fællesskabsprocedurer for godkendelse og overvågning af human- og veterinærmedicinske lægemidler og om oprettelse af et europæisk agentur for lægemiddelvurdering ( 14 ), bør en tilladelse til at markedsføre et lægemiddel udstedt af en kompetent myndighed i en medlemsstat anerkendes af myndighederne i de øvrige medlemsstater, medmindre der er tungtvejende grunde til at formode, at godkendelse af det pågældende lægemiddel kan indebære sundhedsfare. Hvis der opstår uenighed mellem medlemsstater om et lægemiddels kvalitet, sikkerhed eller virkning, bør der foretages en videnskabelig vurdering af spørgsmålet på fællesskabsplan, og den videnskabelige vurdering skal føre til en enkelt afgørelse vedrørende stridsspørgsmålet, som skal være bindende for de berørte medlemsstater. Afgørelsen bør vedtages ved en hurtig procedure, der sikrer snævert samarbejde mellem Kommissionen og medlemsstaterne.

(13)	Med henblik herpå bør der nedsættes et udvalg for medicinske specialiteter, der henhører under Det Europæiske Agentur for Lægemiddelvurdering oprettet ved ovennævnte forordning (EØF) nr. 2309/93.

(14)

Dette direktiv er en vigtig etape i gennemførelsen af målsætningen i forbindelse med lægemidlers frie bevægelighed. Det kan dog vise sig nødvendigt, alt efter de indvundne erfaringer og navnlig i ovennævnte udvalg for medicinske specialiteter, at kunne træffe nye foranstaltninger med henblik på at afskaffe endnu bestående hindringer for den frie bevægelighed.

(15)

For at beskytte folkesundheden bedre og undgå unødigt dobbeltarbejde i forbindelse med behandlingen af ansøgninger om markedsføringstilladelser for lægemidler bør medlemsstaterne systematisk udarbejde evalueringsrapporter for hvert lægemiddel, de godkender, og på anmodning udveksle disse rapporter. En medlemsstat bør endvidere kunne indstille behandlingen af en ansøgning om markedsføringstilladelse, som er til behandling i en anden medlemsstat med henblik på at anerkende sidstnævnte medlemsstats afgørelse.

(16)	Efter oprettelsen af det indre marked kan der kun gives afkald på specifik kontrol med kvaliteten af lægemidler, der importeres fra tredjelande, hvis Fællesskabet har truffet passende foranstaltninger for at sikre, at den nødvendige kontrol udføres i eksportlandet.

(17)	Det er nødvendigt at vedtage specifikke bestemmelser for immunologiske, homøopatiske, radioaktive lægemidler samt for lægemidler fremstillet på basis af blod eller plasma fra mennesker.

(18)

Ved fastsættelsen af regler for radioaktive lægemidler, bør der tages hensyn til Rådets direktiv 84/466/Euratom af 3. september 1984 om fastsættelse af grundlæggende foranstaltninger til strålebeskyttelse af personer, der underkastes medicinske undersøgelser og behandlinger ( 15 ). Der bør ligeledes tages hensyn til Rådets direktiv 80/836/Euratom af 15. juli 1980 om ændring til direktiverne om fastsættelse af de grundlæggende normer for beskyttelse af befolkningens og arbejdstagernes sundhed mod de farer, der er forbundet med ioniserende stråling ( 16 ), hvis formål er at hindre, at arbejdstagere eller patienter udsættes for en overdosis af ioniserende stråling, og særlig artikel 5, litra c), hvorefter der kræves forudgående tilladelse til tilsætning af radioaktive stoffer ved fremstillingen af lægemidler samt til import af sådanne lægemidler.

(19)	Fællesskabet støtter fuldt ud Europarådets bestræbelser på at fremme frivillig og vederlagsfri afgivelse af blod og plasma med henblik på Fællesskabets selvforsyning med blodprodukter og på at sikre overholdelsen af de etiske principper i handelen med terapeutiske stoffer af menneskelig oprindelse.

(20)	Bestemmelser, der tager sigte på at garantere kvaliteten, sikkerheden og effektiviteten for lægemidler fremstillet på basis af blod og plasma fra mennesker, skal finde samme anvendelse på offentlige og private virksomheder samt på blod og plasma importeret fra tredjelande.

(21)

I betragtning af homøopatiske lægemidlers særlige kendetegn, såsom deres svage koncentration af virksomme bestanddele og vanskeligheden ved at anvende den traditionelle statistiske metodologi for kliniske afprøvninger for dem, bør der indføres en forenklet registreringsordning for homøopatiske lægemidler, der markedsføres uden terapeutisk indikation og i en dispenseringsform og en dosering, der ikke udgør en risiko for patienten.

(22)	Antroposofiske lægemidler, der er beskrevet i en officiel farmakopé, og som fremstilles efter en homøopatisk fremstillingsmetode, kan for så vidt angår registrering og markedsføringstilladelse ligestilles med homøopatiske lægemidler.

(23)	Først og fremmest bør brugerne af homøpatiske lægemidler klart oplyses om, at der er tale om homøopatiske lægemidler, ligesom de bør have tilstrækkelig sikkerhed for deres kvalitet og uskadelighed.

(24)	Bestemmelserne om fremstilling af samt kontrol og tilsyn med homøopatiske lægemidler bør harmoniseres for at muliggøre markedsføring i hele Fællesskabet af sikre lægemidler af god kvalitet.

(25)

For homøopatiske lægemidler, der markedsføres med oplysninger om terapeutiske virkninger eller i en form, der kan indebære risici i forbindelse med den forventede terapeutiske virkning, bør de sædvanlige regler for tilladelse til markedsføring af lægemidler anvendes. Navnlig medlemsstater med tradition for homøopati bør kunne anvende særlige regler til evaluering af afprøvningsresultaterne med henblik på at fastslå disse lægemidlers sikkerhed og effektivitet, under forudsætning af, at Kommissionen underrettes om disse regler.

(26)	For at lette den frie bevægelighed for lægemidler og undgå, at kontrol foretaget i én medlemsstat gentages i en anden medlemsstat, bør der fastlægges minimumskrav for fremstilling og indførsel fra tredjelande samt udstedelse af den hertil fornødne tilladelse.

(27)	Det er af betydning, at overvågning af og kontrol med fremstilling af lægemidler i medlemsstaterne varetages af en person, der opfylder visse minimale kvalifikationskrav.

(28)

Før der udstedes tilladelse til markedsføring af et immunologisk lægemiddel eller et lægemiddel fremstillet på basis af blod eller plasma fra mennesker, skal fremstilleren bevise, at han til stadighed er i stand til at garantere ensartethed mellem partierne. Hvad angår lægemidler fremstillet på basis af blod eller plasma fra mennesker, skal han desuden, i det omfang det teknologiske stade gør det muligt, bevise, at der ikke foreligger specifik viralkontamination.

(29)	Betingelserne for udlevering af lægemidler til forbrugerne bør harmoniseres.

(30)

I så henseende har rejsende inden for Fællesskabet ret til at medføre en rimelig mængde lægemidler, som de har fået på lovlig vis til personlig brug. Det skal også være muligt for en person, der er bosiddende i en medlemsstat, at få tilsendt en rimelig mængde lægemidler til personlig brug fra en anden medlemsstat.

(31)

Endvidere kræves der i henhold til forordning (EF) nr. 2309/93 for visse lægemidler en EF-markedsføringstilladelse. I så henseende bør der fastsættes en klassificering i forbindelse med udlevering af de lægemidler, for hvilke der skal foreligge en sådan markedsføringstilladelse. Der bør følgelig fastsættes kriterier, som skal lægges til grund for de afgørelser, der skal træffes af Fællesskabet.

(32)

Der bør derfor som første skridt ske en harmonisering af de principper, der skal ligge til grund for klassificeringen i forbindelse med udlevering af lægemidler i Fællesskabet eller i den pågældende medlemsstat, med udgangspunkt i de principper, der allerede er fastlagt på dette område af Europarådet, samt i det harmoniseringsarbejde, der er udført af De Forenede Nationer for så vidt angår narkotika og psykotrope stoffer.

(33)	Bestemmelserne, der vedrører klassificeringen i forbindelse med udlevering af lægemidler, berører ikke bestemmelserne i medlemsstaternes sociale sikringsordninger om refusion eller betaling for receptpligtige lægemidler.

(34)	Mange aktiviteter i forbindelse med engrosforhandling af humanmedicinske lægemidler vil kunne omfatte flere medlemsstater samtidigt.

(35)

Hele distributionskæden, lige fra fremstilling eller indførsel af lægemidler i Fællesskabet til deres udlevering til forbrugerne, bør underkastes kontrol, således at det sikres, at lægemidlerne opbevares, transporteres og håndteres under betryggende forhold. De bestemmelser, der skal vedtages med henblik herpå, vil gøre det betydeligt lettere at trække fejlbehæftede produkter tilbage fra markedet og vil åbne mulighed for en mere effektiv bekæmpelse af forfalskninger.

(36)

Enhver, der driver engroshandel med lægemidler, skal være i besiddelse af en særlig tilladelse. Dette krav bør dog ikke omfatte apotekere og personer, der har tilladelse til at udlevere lægemidler til forbrugerne, og som kun varetager denne opgave. Det er dog af hensyn til kontrollen med lægemiddeldistributionskæden som helhed påkrævet, at apotekere og personer, der er beføjet til at udlevere lægemidler til forbrugerne, fører fortegnelser over indgåede varer.

(37)	Der bør for tilladelsen gælde visse grundlæggende krav, hvis overholdelse det påhviler medlemsstaten at kontrollere. Hver medlemsstat skal anerkende tilladelser udstedt af de øvrige medlemsstater.

(38)

Visse medlemsstater pålægger grossister, som leverer lægemidler til apotekere og personer, der har tilladelse til at udlevere lægemidler til forbrugerne, visse forpligtelser til offentlig tjeneste. Medlemsstaterne bør kunne anvende disse forpligtelser på grossister, der er etableret på deres område. De bør også kunne anvende dem på grossister i de øvrige medlemsstater, forudsat at de ikke pålægger strengere forpligtelser end dem, de pålægger deres egne grossister, og i det omfang, de kan begrundes i hensynet til beskyttelse af folkesundheden og står i forhold til målsætningen vedrørende denne beskyttelse.

(39)	Bestemmelserne om, hvorledes etiketteringen skal foretages, og hvorledes indlægssedlen skal være udformet, bør præciseres.

(40)	Bestemmelserne om patientinformation bør sikre et højt beskyttelsesniveau for forbrugerne for således at gøre det muligt for dem at anvende lægemidler korrekt på grundlag af en fuldstændig og forståelig information.

(41)	Markedsføring af lægemidler, hvis etikettering og indlægsseddel er udarbejdet i henhold til dette direktiv, bør ikke kunne forbydes eller hindres alene under henvisning til deres etikettering eller indlægsseddel.

(42)	Nærværende direktiv bør ikke berøre gennemførelsen af de foranstaltninger, der træffes i henhold til Rådets direktiv 84/450/EØF af 10. september 1984 om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes love og administrative bestemmelser om vildledende reklame ( 17 ).

(43)

Samtlige medlemsstater har desuden vedtaget specifikke foranstaltninger vedrørende reklame for lægemidler. Disse foranstaltninger er forskellige fra medlemsstat til medlemsstat. Forskellene har indvirkning på det indre markeds funktion, da en reklame, som udsendes i én medlemsstat, kan frembringe virkninger i de øvrige medlemsstater.

(44)

Rådets direktiv 89/552/EØF af 3. oktober 1989 om samordning af visse love og administrative bestemmelser i medlemsstaterne vedrørende udøvelse af tv-radiospredningsvirksomhed ( 18 ) indeholder forbud mod fjernsynsreklamer for lægemidler, der er receptpligtige i den medlemsstat, under hvis kompetence tv-radiospredningsorganet henhører. Dette princip bør også gælde for andre medier.

(45)	Offentlige reklamer for ikke-receptpligtige lægemidler vil, hvis de er overdrevne og ikke tilstrækkelig gennemtænkte, kunne indvirke på folkesundheden. For så vidt sådanne reklamer er tilladt, bør de derfor opfylde visse væsentlige kriterier, som skal fastlægges nærmere.

(46)	I øvrigt bør gratis uddeling af vareprøver i reklameøjemed til offentligheden forbydes.

(47)

Lægemiddelreklamer, som henvender sig til personer, der er bemyndiget til at ordinere eller udlevere lægemidler, bidrager til at informere disse personer. Sådanne reklamer bør imidlertid undergives strenge betingelser og en effektiv kontrol med udgangspunkt blandt andet i det arbejde, der er gjort inden for Europarådets rammer.

(48)	Reklame for lægemidler bør undergives passende og effektiv kontrol. Det vil i denne forbindelse være hensigtsmæssigt at lade de kontrolmekanismer, som blev indført ved direktiv 84/450/EØF, tjene som forbillede.

(49)	Lægemiddelkonsulenter spiller en vigtig rolle i forbindelse med fremme af salget af lægemidler. Der bør derfor pålægges dem visse forpligtelser, herunder en forpligtelse til at give den person, hos hvem der aflægges besøg, et resumé af produktets egenskaber.

(50)	De personer, der er bemyndiget til at ordinere lægemidler, skal være i stand til at udføre denne opgave fuldstændig objektivt uden at være påvirket af direkte eller indirekte økonomiske incitamenter.

(51)	Gratis lægemiddelprøver bør under visse restriktive betingelser kunne udleveres til personer, der er beføjet til at ordinere eller udlevere lægemidler, således at de kan stifte bekendtskab med de nye lægemidler og få en vis erfaring i anvendelse af dem.

(52)

De personer, der er bemyndiget til at ordinere eller udlevere lægemidler, må have adgang til neutrale og objektive oplysninger om de lægemidler, der er til rådighed på markedet, idet det dog påhviler medlemsstaterne at træffe passende foranstaltninger i så henseende afhængigt af deres særlige situation.

(53)	Hver virksomhed, som fremstiller eller importerer lægemidler, bør indføre en ordning, som kan sikre, at alle de oplysninger, der gives om et lægemiddel, er i overensstemmelse med de betingelser, der er godkendt for dets anvendelse.

(54)	For at kunne garantere, at det fortsat er sikkert at anvende lægemidler, er det nødvendigt at sikre, at lægemiddelovervågningssystemerne i Fællesskabet løbende tilpasses for at tage hensyn til den videnskabelige og tekniske udvikling.

(55)	Det er nødvendigt at tage hensyn til ændringer, der er et resultat af international harmonisering af definitioner, terminologi og teknologisk udvikling indenfor lægemiddelovervågning.

(56)	Den stigende anvendelse af elektroniske netværk til fremsendelse af oplysninger om bivirkninger ved lægemidler, der markedsføres i Fællesskabet, har til formål at give de kompetente myndigheder mulighed for at få oplysningerne på samme tid.

(57)	Det er i Fællesskabets interesse at sikre, at der er sammenhæng mellem overvågningssystemerne for centralt godkendte lægemidler og overvågningssystemerne for lægemidler, der godkendes ved andre procedurer.

(58)	Indehavere af markedsføringstilladelser bør være aktivt ansvarlige for den løbende lægemiddelovervågning af de lægemidler, de markedsfører.

(59)	De nødvendige foranstaltninger til gennemførelse af dette direktiv bør vedtages i overensstemmelse med Rådets afgørelse 1999/468/EF af 28. juni 1999 om fastsættelse af de nærmere vilkår for udøvelsen af de gennemførelsesbestemmelser, der tillægges Kommissionen ( 19 ).

(60)	Kommissionen bør bemyndiges til at vedtage de nødvendige ændringer i bilag I, for at tilpasse det til den videnskabelige og tekniske udvikling.

(61)	Dette direktiv bør ikke berøre medlemsstaternes forpligtelser med hensyn til fristerne for gennemførelse af de i bilag II, del B, anførte direktiver —

UDSTEDT FØLGENDE DIREKTIV:

1. Nærværende direktiv finder anvendelse på humanmedicinske lægemidler, som skal markedsføres i medlemsstaterne, og som enten er fremstillet industrielt eller under anvendelse af en industriel proces.

2. I tilfælde af tvivl om, hvorvidt et produkt ud fra en samlet bedømmelse af dets egenskaber kan være omfattet af definitionen af lægemiddel og definitionen af et produkt henhørende under anden fællesskabslovgivning, finder dette direktiv anvendelse.

3. Uanset stk. 1 og artikel 3, nr. 4, finder afsnit IV i dette direktiv anvendelse på lægemidler, der alene er bestemt til eksport, og på mellemprodukter.

1. Dette direktiv indeholder ikke undtagelser fra fællesskabsbestemmelserne vedrørende strålebeskyttelse af personer, der gennemgår medicinske undersøgelser eller behandlinger, eller fra fællesskabsreglerne om de grundlæggende normer for beskyttelse af befolkningens og arbejdstagernes sundhed mod de farer, der er forbundet med ioniserende stråling.

2. Dette direktiv berører ikke Rådets afgørelse 86/346/EØF af 25. juni 1986 om accept på Fællesskabets vegne af den europæiske overenskomst om udveksling af terapeutiske stoffer af menneskelig oprindelse ( 24 ).

3. Bestemmelserne i dette direktiv berører ikke medlemsstaternes myndigheders beføjelser hverken med hensyn til fastsættelse af priserne på lægemidler eller disses medtagelse i anvendelsesområdet for de nationale sygesikringsordninger på grundlag af sundhedsmæssige, økonomiske og sociale forhold.

4. Dette direktiv berører ikke anvendelsen af national lovgivning, der forbyder eller begrænser salg, udlevering eller brug af lægemidler som svangerskabsforebyggende eller abortfremkaldende midler. Medlemsstaterne meddeler Kommissionen de pågældende nationale lovbestemmelser.

5. Dette direktiv og samtlige forordninger, der er henvist til heri, berører ikke anvendelsen af national lovgivning, der forbyder eller begrænser anvendelsen af særlige typer humane eller animalske celler eller salg, udlevering eller brug af lægemidler, der indeholder, består af eller er fremstillet af sådanne celler, af årsager, der ikke er anført i ovennævnte fællesskabslovgivning. Medlemsstaterne underretter Kommissionen om den relevante nationale lovgivning. Kommissionen gør disse oplysninger offentligt tilgængelige i et register.

1. En medlemsstat kan, i overensstemmelse med gældende lovgivning og for at opfylde særlige behov, dispensere fra bestemmelserne i nærværende direktiv for så vidt angår lægemidler, der er udleveret i henhold til en bestilling, afgivet i god tro og uopfordret, og som er fremstillet i henhold til anvisninger fra sundhedspersoner, der er beføjet dertil på disses personlige og direkte ansvar til en bestemt patient.

2. Medlemsstaterne kan midlertidigt tillade udlevering af et ikke-godkendt lægemiddel, hvis der foreligger mistanke om eller bekræftelse af spredning af patogene agenser, toksiner, kemiske agenser eller nuklear stråling, der kan forårsage skader.

3. Med forbehold af bestemmelserne i stk. 1 kan medlemsstaterne fastsætte bestemmelser, der skal sikre at indehavere af en markedsføringstilladelse, fremstillere og sundhedspersoner ikke pålægges det civilretlige eller administrative ansvar for så vidt angår alle de konsekvenser, der måtte følge af brugen af et lægemiddel uden for de godkendte indikationer eller brugen af et ikke-godkendt lægemiddel, når denne brug anbefales eller kræves af en kompetent myndighed i tilfælde, hver der foreligger mistanke om eller bekræftelse af spredning af patogene agenser, toksiner, kemiske agenser eller nuklear stråling, der kan forårsage skader. Disse bestemmelser finder anvendelse, uanset om der er udstedt en national eller en fællesskabstilladelse.

4. Produktansvar i henhold til i Rådets direktiv 85/374/EØF af 25. juli 1985 om tilnærmelse af medlemsstaternes administrativt eller ved lov fastsatte bestemmelser om produktansvar ( 25 ) er ikke omfattet af stk. 3.

1. ►M6 ►C1 Intet lægemiddel må markedsføres i en medlemsstat, uden at den kompetente myndighed i denne medlemsstat har udstedt en tilladelse til markedsføring i henhold til dette direktiv, eller der er udstedt tilladelse dertil i henhold til forordning (EF) nr. 726/2004 sammenholdt med Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1901/2006 af 12. december 2006 om lægemidler til pædiatrisk brug ( 26 ) og forordning (EF) nr. 1394/2007. ◄ ◄

Når et lægemiddel har fået en første markedsføringstilladelse i henhold til første afsnit, skal eventuelle yderligere styrker, lægemiddelformer, administrationsveje og pakningsstørrelser samt alle ændringer og forlængelser også have en tilladelse i henhold til første afsnit eller omfattes af den oprindelige markedsføringstilladelse. Alle disse markedsføringstilladelser anses for at høre ind under samme samlede markedsføringstilladelse, især med henblik på anvendelsen af artikel 10, stk. 1.

1a. Indehaveren af markedsføringstilladelsen er ansvarlig for markedsføringen af lægemidlet. Udpegningen af en repræsentant fritager ikke indehaveren af markedsføringstilladelsen for dennes retlige ansvar.

2. Den i stk.1 nævnte tilladelse kræves ligeledes for radionukleid-generatorer, ►M4 kits ◄ og radionukleid-præcursorer til radiofarmaka samt industrielt fremstillede radioaktive lægemidler.

En markedsføringstilladelse kræves ikke for radioaktive lægemidler, der er tilberedt på anvendelsestidspunktet af en person eller et institut, der i overensstemmelse med national lovgivning er autoriseret til at anvende sådanne lægemidler i et godkendt sygehus el. lign., og som udelukkende anvender tilladte radionukleid-generatorer, ►M4 kits ◄ , eller radionukleid-præcursorer i overensstemmelse med fabrikantens instruktioner.

1. For at opnå en markedsføringstilladelse, der ikke er omfattet af en procedure indført ved forordning (EØF) nr. 2309/93, skal en ansøgning indgives til den kompetente myndighed i den pågældende medlemsstat.

2. En markedsføringstilladelse kan kun udstedes til en ansøger, der er etableret i Fællesskabet.

3. Ansøgningen skal ledsages af følgende oplysninger og dokumentation forelagt i overensstemmelse med bilag I:

Dokumentation og oplysninger om resultater af de i første afsnit, litra i), omhandlede farmaceutiske, prækliniske og kliniske forsøg skal ledsages af udførlige resuméer i overensstemmelse med artikel 12.

Foruden kravene i artikel 8 og artikel 10, stk. 1, skal en ansøgning om tilladelse til at markedsføre en radionukleid-generator også indeholde følgende oplysninger:

1. Uanset artikel 8, stk. 3, litra i), og med forbehold af lovgivningen vedrørende beskyttelse af industriel og kommerciel ejendomsret er ansøgeren ikke forpligtet til at forelægge resultater af prækliniske og kliniske forsøg, hvis han kan godtgøre, at lægemidlet er en generisk udgave af et referencelægemiddel, der er eller har været godkendt i henhold til artikel 6 i mindst otte år i en medlemsstat eller i Fællesskabet.

Et generisk lægemiddel, som har opnået godkendelse i medfør af denne bestemmelse, må ikke markedsføres, før den tiårige periode efter den oprindelige markedsføringstilladelse for referencelægemidlet er udløbet.

Stk. 1 gælder ligeledes, hvis referencelægemidlet ikke har været godkendt i den medlemsstat, hvor ansøgningen for det generiske lægemiddel er indgivet. I så fald må ansøgeren i ansøgningsformularen angive navnet på den medlemsstat, hvor referencelægemidlet er eller har været godkendt. Efter anmodning fra den kompetente myndighed i den medlemsstat, hvor ansøgningen er indgivet, skal den kompetente myndighed i den anden medlemsstat inden en måned videresende en bekræftelse af, at referencelægemidlet er eller har været godkendt samt referenceproduktets fulde sammensætning og om nødvendigt anden relevant dokumentation.

Den i andet afsnit fastsatte periode på ti år forlænges til maksimalt 11 år, hvis indehaveren af markedsføringstilladelsen i løbet af de otte første år af denne tiårsperiode opnår en tilladelse til en eller flere nye terapeutiske indikationer, som ved den videnskabelige evaluering, der foretages med henblik på at godkende dem, vurderes at udgøre en vigtig klinisk fordel i forhold til eksisterende behandlingsformer.

3. Hvis lægemidlet ikke er omfattet af definitionen af et generisk lægemiddel i stk. 2, litra b), eller bioækvivalensen ikke kan påvises ved biotilgængelighedsundersøgelser, eller i tilfælde af ændringer, set i forhold til referencelægemidlet, af de aktive stoffer, de terapeutiske indikationer, styrken, lægemiddelformen eller administrationsvejen, skal resultaterne af de relevante prækliniske eller kliniske forsøg forelægges.

4. Hvis et biologisk lægemiddel, der svarer til et biologisk referenceprodukt, ikke opfylder betingelserne i definitionen af et generisk lægemiddel, navnlig på grund af forskelle som følge af råvaren eller fordi fremstillingsprocesserne for det biologiske lægemiddel og det biologiske referenceprodukt er forskellige, skal der forelægges resultater af hensigtsmæssige prækliniske eller kliniske forsøg med relation til disse betingelser. De supplerende data, der skal forelægges, skal med hensyn til art og mængde opfylde de relevante kriterier i bilag I og de tilhørende detaljerede retningslinjer. Resultaterne af andre prøver og forsøg fra referencelægemidlets sag skal ikke forelægges.

5. Ud over bestemmelserne i stk. 1 indrømmes der i tilfælde, hvor ansøgningen vedrører en ny indikation for et velkendt stof, databeskyttelse i en ikke-kumulativ periode på et år, forudsat at der er foretaget væsentlige prækliniske eller kliniske undersøgelser vedrørende den nye indikation.

6. Gennemførelsen af de nødvendige undersøgelser og forsøg med henblik på anvendelsen af stk. 1-4 og de deraf følgende praktiske krav anses ikke for at være i strid med patentrettigheder og supplerende beskyttelsescertifikater for lægemidler.

Uanset artikel 8, stk. 3, litra i), og med forbehold af lovgivningen vedrørende beskyttelse af industriel og kommerciel ejendomsret er ansøgeren ikke forpligtet til at forelægge resultater af prækliniske eller kliniske forsøg, hvis han kan påvise, at de aktive stoffer, som indgår i lægemidlet, har fundet almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område i mindst ti år inden for Fællesskabet, og at de er effektive og tilstrækkeligt sikre i forhold til de i bilag I fastsatte betingelser. I så fald forelægges i stedet for forsøgsresultater en relevant bibliografisk videnskabelig dokumentation.

For lægemidler, der indeholder aktive stoffer, der indgår i godkendte lægemidlers sammensætning, som dog hidtil ikke har været kombineret til terapeutiske formål, skal der i henhold til artikel 8, stk. 3, litra i), forelægges resultater af nye prækliniske eller nye kliniske forsøg vedrørende den nye kombination, uden at det dog er nødvendigt at fremlægge dokumentation vedrørende hvert enkelt aktivt stof.

Efter udstedelsen af markedsføringstilladelsen kan indehaveren give sit samtykke til, at der henvises til den farmaceutiske, prækliniske og kliniske dokumentation, der er indeholdt i lægemidlets sagsakter, med henblik på behandling af en senere ansøgning for et lægemiddel, der har samme kvalitative og kvantitative sammensætning med hensyn til aktive stoffer og samme lægemiddelform.

Hvad angår godkendelser i henhold til artikel 10 er det ikke nødvendigt at indbefatte de dele af produktresuméet for referencelægemidler, der henviser til teurapeutiske indikationer eller doseringsanvisninger, som stadig er omfattet af patentlovgivningen på det tidspunkt, hvor det generiske lægemiddel markedsføres.

1. Ansøgeren drager omsorg for, at de i artikel 8, stk. 3, sidste afsnit, omhandlede udførlige resuméer udarbejdes og underskrives af personer, der har de nødvendige tekniske eller faglige kvalifikationer, hvilket skal fremgå af en kortfattet levnedsbeskrivelse, før materialet forelægges de kompetente myndigheder.

2. De personer, der er i besiddelse af de i stk. 1 nævnte tekniske eller faglige kvalifikationer, skal begrunde en eventuel anvendelse af den i artikel 10a, omhandlede videnskabelige bibliografiske dokumentation på de i bilag I fastsatte betingelser.

3. De udførlige resuméer indgår i den dokumentation, ansøgeren forelægger de kompetente myndigheder.

1. Medlemsstaterne påser, at de homøopatiske lægemidler, der fremstilles og markedsføres i Fællesskabet, godkendes eller registreres i overensstemmelse med artikel 14, 15 og 16, bortset fra lægemidler, som er registreret eller godkendt i overensstemmelse med den nationale lovgivning frem til og med den 31. december 1993. I tilfælde af registreringer finder artikel 28 og artikel 29, stk. 1-3, anvendelse.

2. Medlemsstaterne indfører en særlig, forenklet registreringsprocedure for de i artikel 14 omhandlede homøopatiske lægemidler.

1. Kun homøopatiske lægemidler, der opfylder alle følgende betingelser, kan tillades ved en særlig, forenklet registreringsprocedure:

Kommissionen kan med henvisning til ny videnskabelig viden tilpasse bestemmelserne i første afsnit, tredje led. Denne foranstaltning, som har til formål at ændre ikke-væsentlige bestemmelser i dette direktiv, vedtages efter forskriftsproceduren med kontrol i artikel 121, stk. 2a.

Ved registreringen udarbejder medlemsstaterne en klassifikation for udleveringen af lægemidlet.

2. De kriterier og procedureregler, der omhandles i artikel 4, stk. 4, artikel 17, stk. 1, og artikel 22 til 26, 112, 116 og 125, finder tilsvarende anvendelse på den særlige, forenklede registreringsprocedure for homøopatiske lægemidler, dog ikke på beviset for terapeutisk virkning.

Ansøgningen om særlig, forenklet registrering kan omfatte en række lægemidler fremstillet af samme homøopatiske stamme(r). Ansøgningen vedlægges følgende dokumenter for især at påvise disse lægemidlers farmaceutiske kvalitet og de fremstillede partiers ensartethed:

1. Homøopatiske lægemidler bortset fra dem, der er omhandlet i artikel 14, stk. 1, skal godkendes og etiketteres i overensstemmelse med ►M4 artikel 8 og artikel 10,10a, 10b, 10c og 11 ◄ .

2. En medlemsstat kan på sit område indføre eller bibeholde særlige bestemmelser vedrørende ►M4 prækliniske ◄ og kliniske afprøvninger af homøopatiske lægemidler, som ikke er omfattet af artikel 14, stk. 1, i overensstemmelse med de principper og den særlige praksis, der gælder for homøopati i denne medlemsstat.

3. Bestemmelserne i afsnit IX finder anvendelse på homøopatiske lægemidler, bortset fra dem, der er omhandlet i artikel 14, stk. 1.

1. En forenklet registreringsprocedure (i det følgende benævnt »registrering som traditionelt anvendt lægemiddel«) indføres hermed for plantelægemidler, som opfylder alle følgende kriterier:

2. Uanset artikel 1, nr. 30, er tilstedeværelsen i et plantelægemiddel af vitaminer eller mineraler, hvis sikkerhed er veldokumenteret, ikke til hinder for, at lægemidlet er berettiget til registrering i overensstemmelse med stk. 1 under forudsætning af, at vitaminernes eller mineralernes virkning understøtter de aktive plantebestanddeles virkning med hensyn til de angivne indikationer.

3. Bestemmelserne i dette kapitel finder ikke anvendelse i tilfælde, hvor de kompetente myndigheder skønner, at et traditionelt plantelægemiddel opfylder kriterierne for tilladelse til markedsføring i overensstemmelse med artikel 6 eller for registrering ifølge artikel 14.

1. Ansøgeren og indehaveren af registreringen skal være etableret i Fællesskabet.

2. For at et lægemiddel kan registreres som traditionelt anvendt plantelægemiddel, indsender ansøgeren en ansøgning til de kompetente myndigheder i medlemsstaten.

Bilag I finder tilsvarende anvendelse på oplysninger og dokumenter, der er opregnet i litra a).

2. Et tilsvarende middel som det, der er anført i stk. 1, litra c), kendetegnes ved at have samme aktive bestanddele uden hensyn til anvendte hjælpestoffer, samme eller lignende formål, tilsvarende styrke og dosering og samme eller lignende administrationsvej som det lægemiddel, ansøgningen vedrører.

3. Kravet om at dokumentere medicinsk anvendelse i hele denne periode på 30 år, som anført i stk. 1, litra c), er opfyldt, selv om produktets markedsføring ikke har været baseret på en særskilt tilladelse. Kravet er ligeledes opfyldt, hvis antallet af eller mængden af bestanddele i lægemidlet er blevet reduceret i denne periode.

4. Når midlet har været anvendt i Fællesskabet i mindre end 15 år, men i øvrigt opfylder betingelserne for forenklet registrering, forelægger den medlemsstat, hvor ansøgningen om registrering som traditionelt anvendt plantelægemiddel er indgivet, lægemidlet for Udvalget for Plantelægemidler. Medlemsstaten fremlægger relevant dokumentation til støtte for forelæggelsen.

Udvalget tager stilling til, om de øvrige kriterier for en forenklet registrering, jf. artikel 16a, fuldt ud er opfyldt. Hvis udvalget finder det muligt, udarbejder det en fællesskabsdrogemonografi, jf. artikel 16h, stk. 3, som medlemsstaten skal tage hensyn til, når den træffer sin endelige afgørelse.

1. Uden at det berører artikel 16h, stk. 1, finder kapitel 4 i afsnit III tilsvarende anvendelse på registreringer, der er udstedt i overensstemmelse med artikel 16a, under forudsætning af:

2. For så vidt angår andre plantelægemidler, jf. artikel 16a, tager hver medlemsstat ved evaluering af en ansøgning om registrering som traditionelt anvendt plantelægemiddel behørigt hensyn til registreringer, der er udstedt i en anden medlemsstat i overensstemmelse med dette kapitel.

1. Registrering som traditionelt anvendt plantelægemiddel nægtes, hvis ansøgningen ikke er i overensstemmelse med artikel 16a, 16b eller 16c, eller hvis det viser sig, at mindst en af følgende betingelser er opfyldt:

2. De kompetente myndigheder i medlemsstaterne underretter ansøgeren, Kommissionen og enhver kompetent myndighed, der anmoder herom, om de afgørelser, de træffer om nægtelse af registrering som traditionelt anvendt lægemiddel, samt om grundene hertil.

1. Der udarbejdes en liste over droger, drogetilberedninger og sammensætninger heraf til brug i traditionelle plantelægemidler efter proceduren i artikel 121, stk. 2. Denne liste indeholder, for så vidt angår den enkelte droge, indikationen, den nærmere angivne styrke og dosering, administrationsvejen og andre nødvendige oplysninger for sikker anvendelse af drogen som traditionelt plantelægemiddel.

2. Hvis en ansøgning om registrering som traditionelt anvendt lægemiddel, en drogetilberedning eller en sammensætning heraf vedrører en plantedroge, der er omfattet af den liste, der er henvist til i stk. 1, er det ikke nødvendigt at fremlægge de data, der er angivet i artikel 16c, stk. 1, litra b), c) og d). Artikel 16e, stk. 1, litra c) og d), finder ikke anvendelse.

3. Hvis en droge, en drogetilberedning eller en sammensætning heraf ophører med at være opført på den liste, der er henvist til i stk. 1, tilbagekaldes de registreringer, der er udstedt i henhold til stk. 2, vedrørende plantelægemidler indeholdende dette stof, medmindre de oplysninger og dokumenter, der er nævnt i artikel 16c, stk. 1, fremlægges inden tre måneder.

1. Artikel 3, stk. 1 og 2, artikel 4, stk. 4, artikel 6, stk. 1, artikel 12, artikel 17, stk. 1, artikel 19, 20, 23, 24, 25, 40-52, 70-85, 101-108, artikel 111, stk. 1 og 3, artikel 112, 116-118, 122, 123, 125, artikel 126, stk. 2, og artikel 127 i dette direktiv samt Kommissionens direktiv 91/356/EØF ( 28 ) finder tilsvarende anvendelse på registrering som traditionelt anvendt lægemiddel i henhold til dette kapitel.

2. Ud over de krav, der fremgår af artikel 54-65, skal enhver etikettering og indlægsseddel indeholde en erklæring om:

En medlemsstat kan kræve, at etikettering og indlægsseddel også skal indeholde oplysninger om den pågældende tradition.

3. Ud over de krav, der fremgår af artikel 86-99, skal al reklame for et lægemiddel, der er registreret i henhold til dette kapitel, indeholde følgende erklæring: »Traditionelt plantelægemiddel til anvendelse ved specifik(ke) indikation(er), der udelukkende bygger på anvendelse over lang tid«.

1. Der nedsættes hermed et udvalg for plantelægemidler. Udvalget hører under agenturet og har følgende beføjelser:

Endelig udfører udvalget for plantelægemidler alle andre opgaver, som det pålægges i henhold til fællesskabslovgivningen.

I overensstemmelse med artikel 57, stk. 2, i forordning (EØF) nr. 2309/93 fastsætter eksekutivdirektøren en procedure, der sikrer en hensigtsmæssig samordning med Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler.

2. Hver medlemsstat udpeger for en treårig periode, der kan forlænges, et medlem og en suppleant til udvalget for plantelægemidler.

Suppleanterne repræsenterer og stemmer på vegne af fraværende medlemmer. Medlemmer og suppleanter udvælges på grundlag af deres rolle og erfaring med vurdering af plantelægemidler og repræsenterer de kompetente nationale myndigheder.

Det pågældende udvalg kan ved selvsupplering udpege op til fem yderligere medlemmer, der vælges på grundlag af deres særlige videnskabelige kvalifikationer. Disse medlemmer udpeges for en treårig periode, som kan fornyes, og de har ingen suppleanter.

Når sådanne medlemmer skal udpeges ved selvsupplering, fastslår det pågældende udvalg de(t) yderligere medlem(mer)s specifikke videnskabeligt komplementerende sagkundskab. Medlemmer, der vælges ved selvsupplering, udvælges blandt de sagkyndige, som er indstillet af medlemsstaterne eller agenturet.

Medlemmerne af det pågældende udvalg kan ledsages af sagkyndige på særlige videnskabelige eller tekniske områder.

3. Udvalget for plantelægemidler udarbejder fællesskabsdrogemonografier for plantelægemidler under hensyntagen til bestemmelserne i artikel 10, stk. 1, litra a), nr. ii), samt for traditionelle plantelægemidler. Det pågældende udvalg udfører yderligere de opgaver, som det bliver pålagt i henhold til bestemmelserne i dette kapitel og anden fællesskabslovgivning.

Når der er udarbejdet fællesskabsdrogemonografier som omhandlet i dette stykke, skal medlemsstaterne tage dem i betragtning ved behandlingen af en ansøgning. Hvis der endnu ikke er udarbejdet en sådan fællesskabsdrogemonografi, kan der henvises til andre relevante monografier, publikationer eller data.

Når der er udarbejdet nye fællesskabsdrogemonografier, tager indehaveren af registreringen stilling til, om det er nødvendigt at ændre registreringen i overensstemmelse hermed. Indehaveren af registreringen meddeler sådanne ændringer til den kompetente myndighed i den pågældende medlemsstat.

4. De generelle bestemmelser i forordning (EØF) nr. 2309/93 der vedrører Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler finder tilsvarende anvendelse for udvalget for plantelægemidler.

Senest den 30. april 2007 forelægger Kommissionen en rapport for Europa-Parlamentet og Rådet om gennemførelsen af bestemmelserne i dette kapitel.

Rapporten skal indeholde en vurdering af en eventuel udvidelse af registreringen som traditionelt anvendt lægemiddel til at omfatte andre kategorier af lægemidler.

1. Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for at sikre, at sagsbehandlingen vedrørende udstedelse af en markedsføringstilladelse ikke varer længere end højst 210 dage regnet fra indgivelsen af en gyldig ansøgning.

Hvis der ønskes udstedt markedsføringstilladelse til et lægemiddel i mere end en medlemsstat, indgives ansøgningerne i overensstemmelse med artikel 27-39.

2. Hvis en medlemsstat konstaterer, at en ansøgning om tilladelse til markedsføring af samme lægemiddel allerede er under behandling i en anden medlemsstat, afviser den at behandle ansøgningen og underretter ansøgeren om, at artikel 27-39 finder anvendelse.

Hvis en medlemsstat i henhold til artikel 8, stk. 3, litra l), underrettes om, at en anden medlemsstat har godkendt et lægemiddel, som er genstand for en ansøgning om markedsføringstilladelse i den pågældende medlemsstat, afviser den ansøgningen, hvis denne ikke er indgivet i overensstemmelse med artikel 27-39.

Ved behandling af en i henhold til ►M4 artikel 8, 10, 10a, 10b og 10c ◄ , indgiven ansøgning skal medlemsstatens kompetente myndighed:

1. Ved udstedelsen af markedsføringstilladelsen sender den pågældende medlemsstats kompetente myndighed indehaveren resuméet af produktets egenskaber, som godkendt af denne myndighed.

2. Den kompetente myndighed træffer alle nødvendige forholdsregler for at sikre, at oplysningerne i resuméet svarer til de oplysninger, der forelå ved udstedelsen af markedsføringstilladelsen eller senere.

3. Den kompetente myndighed gør straks markedsføringstilladelsen tilgængelig for offentligheden sammen med et produktresumé for hvert af de lægemidler, den har godkendt.

4. Den kompetente myndighed udarbejder en evalueringsrapport og bemærkninger til ansøgningsmaterialet, for så vidt angår resultaterne af de farmaceutiske, prækliniske og kliniske undersøgelser af det pågældende lægemiddel. Evalueringsrapporten ajourføres, når der foreligger nye oplysninger af betydning for evalueringen af lægemidlets kvalitet, sikkerhed eller virkning.

Den kompetente myndighed gør straks evalueringsrapporten samt begrundelsen for dens bemærkninger tilgængelig for offentligheden efter udeladelse af oplysninger, som har kommerciel fortrolig karakter. Begrundelsen angives særskilt for hver indikation, der er ansøgt om.

Under særlige omstændigheder og efter samråd med ansøgeren kan godkendelsen udstedes på betingelse af, at ansøgeren opfylder bestemte betingelser, navnlig for så vidt angår lægemidlets sikkerhed, orientering af de kompetente myndigheder om enhver hændelse i tilknytning til anvendelsen og om de foranstaltninger, der skal træffes. En sådan godkendelse kan kun udstedes af objektive og bevislige grunde, og skal baseres på én af de begrundelser, der er omhandlet i bilag I. Opretholdelse af markedsføringstilladelsen afhænger af en fornyet årlig vurdering af disse betingelser. Listen over disse betingelser gøres straks offentligt tilgængelig sammen med frister og datoerne for opfyldelsen.

Indehaveren af markedsføringstilladelsen, skal efter udstedelsen af tilladelsen, for så vidt angår de i artikel 8, stk. 3, litra d) og h), omhandlede fremstillings- og kontrolmetoder, tage hensyn til den videnskabelige og tekniske udvikling og indføre de ændringer, der er nødvendige for, at lægemidlet fremstilles og kontrolleres efter almindeligt anerkendte videnskabelige metoder.

Disse ændringer skal godkendes af den kompetente myndighed i den pågældende medlemsstat.

Indehaveren af tilladelsen fremlægger straks nye oplysninger for den kompetente myndighed, hvis de kan indebære ændringer af de oplysninger eller dokumenter, der er omhandlet i artikel 8, stk. 3, eller artikel 10, 10a, 10b og 11, eller artikel 32, stk. 5, eller bilag I.

Indehaveren af tilladelsen er navnlig forpligtet til straks at underrette den kompetente myndighed om ethvert forbud eller enhver begrænsning, der pålægges af de kompetente myndigheder i de lande, hvor det humanmedicinske lægemiddel markedsføres, og om andre nye oplysninger, som vil kunne påvirke bedømmelsen af fordele og risici ved det pågældende humanmedicinske lægemiddel.

For at forholdet mellem fordele og risici skal kunne vurderes kontinuerligt, kan de kompetente myndigheder til enhver tid anmode indehaveren af markedsføringstilladelsen om at fremlægge oplysninger, som godtgør, at forholdet mellem fordele og risici fortsat er gunstigt.

Når en markedsføringstilladelse er udstedt, underretter indehaveren af markedsføringstilladelsen den kompetente myndighed i den medlemsstat, som har udstedt tilladelsen, om, hvornår markedsføringen af det humanmedicinske lægemiddel reelt påbegyndes i denne medlemsstat, under hensyntagen til de forskellige godkendte pakningsstørrelser.

Indehaveren underretter endvidere den kompetente myndighed, hvis lægemidlet midlertidigt eller permanent ikke længere markedsføres i medlemsstaten. En sådan underretning skal, medmindre der foreligger særlige omstændigheder, ske mindst to måneder før afbrydelsen af markedsføringen.

Efter anmodning fra den kompetente myndighed, navnlig som led i lægemiddelovervågning, forelægger indehaveren af markedsføringstilladelsen den kompetente myndighed alle oplysninger om salgsmængden for lægemidlet, og alle oplysninger, som han er i besiddelse af, om ordinationsmængden.

2. Markedsføringstilladelsen kan fornyes efter fem år på grundlag af en fornyet vurdering af forholdet mellem fordele og risici, foretaget af den kompetente myndighed i den medlemsstat, der udstedte tilladelsen.

Med henblik herpå forelægger indehaveren af markedsføringstilladelsen den kompetente myndighed konsolideret dokumentation med hensyn til kvalitet, sikkerhed og effektivitet, herunder alle ændringer, der er indført efter udstedelsen af markedsføringstilladelsen, mindst seks måneder før gyldigheden af denne udløber, jf. stk. 1.

3. En markedsføringstilladelse, der er blevet fornyet, har ubegrænset gyldighed, med mindre den kompetente myndighed af berettigede grunde med relation til lægemiddelovervågning beslutter at forny den i endnu én femårs periode i overensstemmelse med stk. 2.

4. Hvis en tilladelse ikke fører til faktisk markedsføring af det godkendte lægemiddel i den udstedende medlemsstat, bortfalder tilladelsen senest tre år efter udstedelsen.

5. Hvis et godkendt lægemiddel, efter at have været markedsført i den medlemsstat, der udstedte tilladelsen, ikke længere markedsføres i denne medlemsstat i tre på hinanden følgende år, bortfalder tilladelsen for det pågældende lægemiddel.

6. Under særlige omstændigheder og af hensyn til folkesundheden kan den kompetente myndighed fravige fra stk. 4 og 5. Sådanne fravigelser skal begrundes behørigt.

Tilladelsen berører ikke det ansvar, der efter almindelige retsregler påhviler fremstilleren og i givet fald indehaveren af tilladelsen.

1. Markedsføringstilladelsen nægtes, hvis det efter kontrol af de i artikel 8 og artikel 10, 10a, 10b og 10c omhandlede oplysninger og dokumenter viser sig, enten:

2. Tilladelsen nægtes ligeledes, hvis de til støtte for ansøgningen fremlagte dokumenter eller oplysninger ikke opfylder kravene i artikel 8, 10, 10a, 10b og 10c.

3. Ansøgeren eller indehaveren af en markedsføringstilladelse har ansvaret for, at de indsendte dokumenter og data er korrekte.

1. Der nedsættes en koordinationsgruppe med henblik på undersøgelse af alle spørgsmål vedrørende markedsføringstilladelser til et lægemiddel i to eller flere medlemsstater efter de i dette kapitel fastlagte procedurer. Agenturet varetager sekretariatsfunktionen for koordinationsgruppen.

2. Koordinationsgruppen består af en repræsentant for hver medlemsstat. Medlemmerne udnævnes for en periode på tre år, der kan forlænges. Medlemmerne kan, hvis de ønsker det, lade sig ledsage af sagkyndige.

3. Koordinationsgruppen fastsætter selv sin forretningsorden, der træder i kraft, efter at Kommissionen har tiltrådt den. Forretningsordenen offentliggøres.

1. Hvis der ønskes udstedt tilladelse til markedsføring af et lægemiddel i flere medlemsstater, indgives ansøgning, baseret på identiske sagsakter, i de pågældende medlemsstater. Sagsakterne skal omfatte den dokumentation og de oplysninger, der er omhandlet i artikel 8, 10, 10a, 10b, 10c og 11. Det vedlagte materiale skal indeholde en liste over de medlemsstater, der berøres af ansøgningen.

Ansøgeren anmoder en af medlemsstaterne om at fungere som »referencemedlemsstat« og om at udarbejde en evalueringsrapport om lægemidlet i overensstemmelse med stk. 2 og 3.

2. Hvis der på det tidspunkt, hvor ansøgningen indgives, allerede er udstedt en markedsføringstilladelse for lægemidlet, anerkender de berørte medlemsstater den tilladelse, der er udstedt af referencemedlemsstaten. Til dette formål anmoder indehaveren af tilladelsen referencemedlemsstaten om at udarbejde en evalueringsrapport om lægemidlet eller i givet fald om at ajourføre en eksisterende evalueringsrapport. Referencemedlemsstaten udarbejder eller ajourfører evalueringsrapporten senest 90 dage efter modtagelsen af gyldig anmodning herom. Den godkendte evalueringsrapport, det godkendte produktresumé, den godkendte etikettering og indlægsseddel fremsendes til de berørte medlemsstater og til ansøgeren.

3. Hvis der på det tidspunkt, hvor ansøgningen indgives, ikke foreligger en markedsføringstilladelse for lægemidlet anmoder ansøgeren referencemedlemsstaten om at udarbejde et udkast til evalueringsrapport, et udkast til produktresumé og et udkast til etikettering og indlægsseddel. Referencemedlemsstaten udarbejder disse udkast senest 120 dage efter modtagelsen af en gyldig anmodning herom og fremsender dem til de berørte medlemsstater og til ansøgeren.

4. Senest 90 dage efter modtagelsen af dokumenterne omhandlet i stk. 2 og 3 godkender de berørte medlemsstater evalueringsrapporten, produktresuméet samt etiketteringen og indlægssedlen og underretter referencemedlemsstaten herom. Sidstnævnte registrerer, at der er enighed, afslutter proceduren og underretter ansøgeren herom.

5. Hver af de medlemsstater, i hvilke der er indgivet en ansøgning i overensstemmelse med stk. 1, vedtager senest 30 dage efter, at der er fastslået enighed en afgørelse, som stemmer overens med den godkendte evalueringsrapport, produktresuméet, etiketteringen og indlægssedlen.

1. Hvis en medlemsstat på grund af en potentiel alvorlig risiko for folkesundheden ikke kan godkende evalueringsrapporten, produktresuméet og etiketteringen og indlægssedlen inden for fristen fastsat i artikel 28, stk. 4, sender den en detaljeret begrundelse herfor til henholdsvis referencemedlemsstaten, de øvrige berørte medlemsstater og ansøgeren. De omstridte punkter forelægges straks koordinationsgruppen.

2. Kommissionen vedtager retningslinjer, hvori det defineres, hvad der forstås ved en potentiel alvorlig risiko for folkesundheden.

3. I koordinationsgruppen gør alle de i stk. 1 omhandlede medlemsstater deres yderste for at nå til enighed om, hvilke foranstaltninger der skal træffes. De giver ansøgeren mulighed for at fremsætte sine synspunkter mundtligt eller skriftligt. Hvis medlemsstaterne når til enighed inden for en frist på 60 dage regnet fra tidspunktet for meddelelsen af de omstridte punkter, registrerer referencemedlemsstaten, at der er opnået enighed, afslutter proceduren og underretter ansøgeren herom. Artikel 28, stk. 5, finder anvendelse.

4. Hvis medlemsstaterne ikke når til enighed inden for den i stk. 2 nævnte frist på 60 dage, underrettes agenturet straks med henblik på anvendelse af proceduren fastsat i artikel 32, 33 og 34. Agenturet forelægges en detaljeret beskrivelse af de omstridte spørgsmål og af grundene til uenigheden. En genpart sendes til ansøgeren.

5. Så snart ansøgeren har fået meddelelse om, at sagen er forelagt agenturet, sender han straks dette en genpart af de i artikel 28, stk. 1, første afsnit, omhandlede oplysninger og dokumenter.

6. I det i stk. 4 omhandlede tilfælde kan de medlemsstater, der anerkender referencemedlemsstatens evalueringsrapport, udkast til produktresumé samt etikettering og indlægsseddel, efter anmodning fra ansøgeren tillade markedsføring af lægemidlet uden at afvente resultatet af proceduren i artikel 32. I så fald foregriber tilladelsen dog ikke udfaldet af denne procedure.

1. Er et lægemiddel genstand for flere ansøgninger om markedsføringstilladelse, der er indgivet i henhold til artikel 8, 10, 10a, 10b, 10c og 11, og har medlemsstaterne vedtaget indbyrdes afvigende afgørelser om godkendelse, suspension eller tilbagetrækning, kan en medlemsstat, Kommissionen, ansøgeren eller indehaveren af markedsføringstilladelsen indbringe sagen for Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler, i det følgende benævnt »udvalget«, for at få den behandlet efter proceduren i artikel 32, 33 og 34.

2. For at fremme harmoniseringen af godkendelsen af lægemidler, som er godkendt i Fællesskabet, fremsender medlemsstaterne hvert år en liste over lægemidler, for hvilke der skal udarbejdes harmoniserede produktresuméer, til koordinationsgruppen.

Koordinationsgruppen udarbejder en liste på baggrund af medlemsstaternes forslag og fremsender denne til Kommissionen.

Kommissionen eller en medlemsstat kan i samråd med agenturet og under hensyntagen til de berørte parters synspunkter beslutte at lade de pågældende produkter henvise til udvalget i overensstemmelse med stk. 1.

1. Medlemsstaterne, Kommissionen, ansøgeren eller indehaveren af en markedsføringstilladelse skal i særlige tilfælde, hvor Fællesskabets interesser er berørt, indbringe spørgsmålet for udvalget for at få det behandlet efter proceduren i artikel 32, 33 og 34, inden der træffes afgørelse om en ansøgning, en suspension eller en tilbagekaldelse af en markedsføringstilladelse eller om en hvilken som helst anden ændring i en markedsføringstilladelse, der forekommer påkrævet, navnlig under hensyntagen til oplysninger, der er indsamlet i henhold til afsnit IX.

Den berørte medlemsstat eller Kommissionen angiver klart, hvilket spørgsmål der er forelagt udvalget til behandling, og underretter ansøgeren eller indehaveren af markedsføringstilladelsen herom.

Medlemsstaterne, ansøgeren eller indehaveren af markedsføringstilladelsen sender udvalget alle tilgængelige oplysninger om den pågældende sag.

2. Hvis indbringelsen for udvalget vedrører en række lægemidler eller en terapeutisk gruppe, kan agenturet begrænse proceduren til bestemte dele af tilladelsen.

I så fald finder artikel 35 kun anvendelse på de pågældende lægemidler, hvis de er omfattet af proceduren for markedsføringstilladelse omhandlet i dette kapitel.

1. Når der henvises til proceduren i denne artikel, behandler udvalget den forelagte sag og afgiver begrundet udtalelse senest 60 dage efter, at det har fået sagen forelagt.

I de tilfælde, der forelægges udvalget i henhold til artikel 30 og 31, kan udvalget dog forlænge denne frist med indtil 90 dage under hensyntagen til de synspunkter, som de berørte ansøgere eller indehavere af markedsføringstilladelsen måtte fremsætte.

I hastetilfælde kan udvalget på forslag af formanden fastsætte en kortere frist.

2. Til behandling af sagen udpeger udvalget et af sine medlemmer til rapportør. Udvalget kan ligeledes udpege uafhængige eksperter til at rådgive det om bestemte spørgsmål. Når udvalget udpeger eksperter, definerer det samtidig deres opgaver og fastsætter en tidsfrist for udførelsen heraf.

3. Inden udvalget afgiver udtalelse, giver det ansøgeren eller indehaveren af markedsføringstilladelsen mulighed for at fremsætte skriftlige eller mundtlige bemærkninger inden for en frist, som denne fastsætter.

Udvalgets udtalelse ledsages af udkastet til produktresumé samt til etikettering og indlægsseddel.

Hvis udvalget finder det hensigtsmæssigt, kan det opfordre en hvilken som helst anden person til at fremlægge oplysninger om den sag, det har til behandling.

Udvalget kan suspendere fristen omhandlet i stk. 1 for at give ansøgeren eller indehaveren af markedsføringstilladelsen mulighed for at forberede sine bemærkninger.

4. Agenturet underretter straks ansøgeren eller indehaveren af markedsføringstilladelsen, hvis udvalget i sin udtalelse fastslår:

Senest 15 dage efter modtagelsen af udtalelsen kan ansøgeren eller indehaveren af markedsføringstilladelsen skriftligt meddele agenturet, at han ønsker afgørelsen taget op til fornyet overvejelse. I så fald sender ansøgeren eller indehaveren af markedsføringstilladelsen agenturet en detaljeret begrundelse for sin anmodning senest 60 dage efter modtagelsen af udtalelsen.

Senest 60 dage efter modtagelsen af begrundelsen for anmodningen tager udvalget sin udtalelse op til fornyet overvejelse i overensstemmelse med artikel 62, stk. 1, afsnit 4, i forordning (EF) nr. 726/2004. Udvalgets konklusioner vedrørende anmodningen vedlægges den evalueringsrapport, der er omhandlet i stk. 5 i nærværende artikel.

5. Senest 15 dage efter at udvalget har vedtaget sin endelige udtalelse, sender agenturet denne til medlemsstaterne, Kommissionen og ansøgeren eller indehaveren af markedsføringstilladelsen sammen med en rapport om evalueringen af lægemidlet og begrundelsen for dets konklusioner.

Hvis en udtalelse støtter udstedelse eller forlængelse af en markedsføringstilladelse, vedlægges udtalelsen følgende dokumenter:

Senest ►M4 15 dage ◄ efter modtagelsen af udtalelsen udarbejder Kommissionen et udkast til den afgørelse, der skal træffes vedrørende ansøgningen, under hensyn til fællesskabsretten.

Hvis der i henhold til udkastet til afgørelse skal udstedes en markedsføringstilladelse, vedføjes de i ►M4 artikel 32, stk. 5, andet afsnit ◄ , omhandlede dokumenter som bilag.

Hvis udkastet til afgørelse undtagelsesvis ikke er i overensstemmelse med agenturets udtalelse, vedføjer Kommissionen som bilag en nøje redegørelse for årsagerne til forskellene.

Udkastet til afgørelse sendes til medlemsstaterne og ansøgeren ►M4 eller indehaveren af markedsføringstilladelsen ◄ .

1. Kommissionen træffer endelig afgørelse i overensstemmelse med og senest 15 dage efter afslutningen af proceduren i artikel 121, stk. 3.

2. Forretningsordenen for det stående udvalg, der nedsættes ved artikel 121, stk. 1, tilpasses for at tage hensyn til de opgaver, der påhviler det i henhold til dette kapitel.

Hvis de skriftlige bemærkninger fra en medlemsstat efter Kommissionens opfattelse rejser vigtige nye videnskabelige eller tekniske spørgsmål, som ikke er berørt i agenturets udtalelse, afbryder formanden proceduren og sender ansøgningen tilbage til agenturet til yderligere overvejelse.

Kommissionen vedtager de nødvendige gennemførelsesbestemmelser til dette stykke efter proceduren i artikel 121, stk. 2.

3. Den i stk. 1 omhandlede afgørelse fremsendes til samtlige medlemsstater og meddeles indehaveren af markedsføringstilladelsen eller ansøgeren til orientering. De berørte medlemsstater og referencemedlemsstaten udsteder eller tilbagekalder markedsføringstilladelsen eller foretager de ændringer i markedsføringstilladelsen, der måtte være nødvendige med henblik på at efterkomme afgørelsen, senest 30 dage efter at denne er meddelt, og henviser i den forbindelse til afgørelsen. De underretter Kommissionen og agenturet herom.

1. Enhver ansøgning fra indehaveren af markedsføringstilladelsen om at ændre en markedsføringstilladelse, der er udstedt i henhold til bestemmelserne i dette kapitel, forelægges alle de medlemsstater, som tidligere har godkendt det pågældende lægemiddel.

Kommissionen vedtager i samråd med agenturet de nødvendige foranstaltninger for gennemgang af ændringer i betingelserne i en markedsføringstilladelse.

Kommissionen vedtager disse foranstaltninger ved en gennemførelsesforordning. Denne foranstaltning, som har til formål at ændre ikke-væsentlige bestemmelser i dette direktiv ved at supplere det, vedtages efter forskriftsproceduren med kontrol i artikel 121, stk. 2a.

2. I tilfælde hvor Kommissionen forelægges en voldgiftssag, finder proceduren i artikel 32, 33 og 34 tilsvarende anvendelse på ændringer i markedsføringstilladelser.

1. Finder en medlemsstat det nødvendigt at ændre en markedsføringstilladelse, der er udstedt i henhold til bestemmelserne i dette kapitel, eller at suspendere eller tilbagekalde den for at beskytte folkesundheden, indbringer den straks sagen for agenturet for at få den behandlet efter proceduren i artikel 32, 33 og 34.

2. Uanset bestemmelserne i artikel 31 kan medlemsstaten undtagelsesvis, når det af hensyn til folkesundheden er påkrævet, at der handles hurtigt, indtil en endelig afgørelse er vedtaget, suspendere markedsføringen og anvendelsen af det pågældende lægemiddel på dens område. Den underretter senest den følgende arbejdsdag Kommissionen og de øvrige medlemsstater om begrundelsen herfor.

Artikel 35 og 36 finder tilsvarende anvendelse på lægemidler, der er godkendt af medlemsstater på grundlag af en udtalelse fra udvalget, som er afgivet i henhold til artikel 4 i direktiv 87/22/EØF inden den 1. januar 1995.

1. Agenturet offentliggør en årsrapport om anvendelsen af procedurerne i dette kapitel og sender Europa-Parlamentet og Rådet denne rapport til underretning.

2. Mindst hvert tiende år offentliggør Kommissionen en rapport om erfaringerne med anvendelsen af de procedurer, der er beskrevet i dette kapitel, og foreslår alle de ændringer, som måtte være nødvendige for at forbedre disse procedurer. Kommissionen fremsender denne rapport til Europa-Parlamentet og Rådet.

Artikel 29, stk. 4, 5 og 6, og artikel 30-34 finder ikke anvendelse på de homøopatiske lægemidler omhandlet i artikel 14.

Artikel 28-34 finder ikke anvendelse på de homøopatiske lægemidler omhandlet i artikel 16, stk. 2.

1. Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for at sikre, at fremstilling af lægemidler på deres område betinges af besiddelsen af en tilladelse. Fremstillingstilladelse kræves, selv om de fremstillede lægemidler er bestemt til eksport.

2. Den i stk. 1 omhandlede tilladelse kræves både for den fuldstændige og for den delvise fremstilling, samt for processerne i forbindelse med opdeling, indpakning og præsentation.

Denne tilladelse kræves dog ikke for forarbejdning, opdelinger og ændringer af indpakning eller præsentation, for så vidt disse processer udelukkende udføres med henblik på detailudlevering ved farmaceuter på et apotek eller ved andre personer, der i henhold til loven i medlemsstaterne har tilladelse til at udføre de omtalte processer.

3. Den i stk. 1 omhandlede tilladelse kræves også for indførsler fra tredjelande til en medlemsstat, og med henblik herpå finder dette afsnit og artikel 118 anvendelse på sådanne indførsler i tilsvarende omfang, som de finder anvendelse på fremstilling.

4. Medlemsstaterne sender en genpart af den i stk. 1 omhandlede tilladelse til agenturet. Agenturet indfører disse oplysninger i den fællesskabsdatabase, der er omhandlet i artikel 111, stk. 6.

For at opnå fremstillingstilladelse skal ansøgeren godtgøre, at han mindst opfylder følgende betingelser:

Ansøgeren skal forsyne sin ansøgning med beviser for, at han opfylder disse krav.

1. Medlemsstatens kompetente myndighed meddeler først fremstillingstilladelse efter at have sikret sig ved en undersøgelse foretaget af dens repræsentanter, at de i henhold til artikel 41 givne oplysninger er korrekte.

2. For at sikre overholdelsen af de i artikel 41 fastsatte betingelser kan der til tilladelsen knyttes visse vilkår, der pålægges enten ved dens udstedelse eller på et senere tidspunkt.

3. Tilladelsen gælder kun for de i ansøgningen anførte lokaler samt kun for de i samme ansøgning anførte lægemidler og dispenseringsformer.

Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for at sikre, at sagsbehandlingen vedrørende fremstillingstilladelse ikke varer længere end 90 dage regnet fra datoen for den kompetente myndigheds modtagelse af ansøgningen.

Såfremt indehaveren af fremstillingstilladelsen anmoder om ændring af en af de i artikel 41, stk. 1, litra a) og b), omhandlede oplysninger, må sagsbehandlingen vedrørende denne anmodning ikke vare længere end 30 dage. Denne frist kan i særlige tilfælde forlænges til 90 dage.

Medlemsstatens kompetente myndighed kan af ansøgeren kræve yderligere oplysninger for så vidt angår de i henhold til artikel 41 indhentede oplysninger samt for så vidt angår den i artikel 48 omhandlede sagkyndige person; når den kompetente myndighed gør brug af denne mulighed, suspenderes de i artikel 43 og 44 ovenfor fastsatte frister, indtil de krævede yderligere oplysninger er tilvejebragt.

1. I dette direktiv forstås ved fremstilling af aktive stoffer, der anvendes som råvarer, fuldstændig eller delvis fremstilling og indførsel af et aktivt stof, der anvendes som råvare (som defineret i bilag I, 1. del, nr. 3.2.1.1, litra b)), samt de forskellige processer i forbindelse med opdeling, indpakning og præsentation forud for dets anvendelse i et lægemiddel, herunder ompakning og nyetikettering foretaget af en engrosdistributør af råvarer.

2. Kommissionen kan ændre stk. 1 for at tilpasse det til den videnskabelige og tekniske udvikling. En sådan foranstaltning, som har til formål at ændre ikke-væsentlige bestemmelser i dette direktiv, vedtages efter forskriftsproceduren med kontrol i artikel 121, stk. 2a.

Principperne og retningslinjerne for god fremstillingspraksis for lægemidler, jf. artikel 46, litra f), vedtages i form af et direktiv. Denne foranstaltning, som har til formål at ændre ikke-væsentlige bestemmelser i dette direktiv ved at supplere det, vedtages efter forskriftsproceduren med kontrol i artikel 121, stk. 2a.

Udførlige retningslinjer, der er i overensstemmelse med disse principper og retningslinjer, udstedes af Kommissionen og revideres om nødvendigt på baggrund af den tekniske og videnskabelige udvikling.

De i artikel 46, litra f), omhandlede principper for god fremstillingspraksis for aktive stoffer, der anvendes som råvarer, vedtages i form af udførlige retningslinjer.

Kommissionen offentliggør ligeledes retningslinjer om form og indhold af tilladelsen omhandlet i artikel 40, stk. 1, om rapporterne omhandlet i artikel 111, stk. 3, samt om form og indhold af den i artikel 111, stk. 5, omhandlede attest for god fremstillingspraksis.

1. Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for at sikre, at indehaveren af fremstillingstilladelsen til stadighed råder over mindst én sagkyndig person, der opfylder de i artikel 49 fastsatte betingelser, og som især er ansvarlig for udførelsen af de i artikel 51 definerede opgaver.

2. Hvis indehaveren af tilladelsen personligt opfylder de i artikel 49 fastlagte betingelser, kan han selv påtage sig det i stk. 1 omhandlede ansvar.

1. Medlemsstaterne drager omsorg for, at den i artikel 48 omhandlede sagkyndige person opfylder de i stk. 2 og 3 omhandlede ►M4 krav ◄ til kvalifikationer.

2. Den sagkyndige person skal være i besiddelse af et eksamensbevis, certifikat eller andet kvalifikationsbevis for et universitetsstudium — eller et studium, som af den pågældende medlemsstat anerkendes som svarende hertil — omfattende mindst fire års teoretisk og praktisk undervisning i en af følgende videnskabelige discipliner: farmaci, lægevidenskab, veterinærvidenskab, kemi, farmaceutisk kemi og teknologi samt biologi.

Dog kan minimumsvarigheden af universitetsstudiet være på tre og et halvt år, hvis det efterfølges af en teoretisk og praktisk uddannelse, afsluttet med en eksamen på universitetsniveau, af en varighed på mindst et år og omfattende en praktikanttid på mindst seks måneder i et apotek, der er åbent for offentligheden.

Hvis der i en medlemsstat samtidig findes to universitetsuddannelser eller to studier, som af den pågældende stat anerkendes som dækkende hinanden, hvoraf den ene strækker sig over fire år og den anden over tre år, anses eksamensbeviset, certifikatet eller andet kvalifikationsbevis for den treårige universitetsuddannelse — eller den uddannelse, der anerkendes som svarende hertil — for at opfylde det i andet afsnit omhandlede krav om varighed, for så vidt eksamensbeviserne, certifikaterne eller andre kvalifikationsbeviser for de to studier af den pågældende stat anerkendes som havende samme værdi.

Studiet omfatter teoretisk og praktisk undervisning, der mindst omfatter følgende grundfag:

Undervisningen i disse fag skal gives på en sådan måde, at den pågældende bliver i stand til at opfylde de i artikel 51 nærmere angivne forpligtelser.

I det omfang visse eksamensbeviser, certifikater eller andre kvalifikationsbeviser, som er nævnt i dette stykke ikke opfylder de i dette stykke nævnte kriterier, sikrer medlemsstatens kompetente myndigheder sig, at den pågældende aflægger bevis for fyldestgørende kundskaber i de pågældende fag.

3. Den sagkyndige skal have praktisk erfaring i mindst to år i en eller flere virksomheder med fremstillingstilladelse omfattende kvalitativ analyse af lægemidler, kvantitativ analyse af virksomme stoffer samt den nødvendige afprøvning og kontrol til sikring af lægemidlernes kvalitet.

Varigheden af den praktiske erfaring kan afkortes med et år, hvis universitetsuddannelsen strækker sig over mindst fem år, og med halvandet år, hvis studiet strækker sig over mindst seks år.

1. En person, der i en medlemsstat udøver den i artikel 48 omhandlede persons virksomhed på tidspunktet for iværksættelsen af direktiv 75/319/EØF uden at opfylde bestemmelserne i artikel 49, er kvalificeret til fortsat at udøve denne virksomhed ►M4 i Fællesskabet ◄ .

2. Indehaveren af et eksamensbevis, certifikat eller andet kvalifikationsbevis for fuldført universitetsstudium — eller et studium, der af den pågældende medlemsstat anerkendes som svarende hertil — inden for en videnskabelig disciplin, som kvalificerer den pågældende til at udøve den i artikel 48 omhandlede persons virksomhed i overensstemmelse med denne stats lovgivning, kan — når han har begyndt sin uddannelse før den 21. maj 1975 — anses for kvalificeret til i denne medlemsstat at påtage sig den i artikel 48 omhandlede persons hverv, forudsat at han tidligere, før den 21. maj 1985 i mindst to år direkte under den i artikel 48 omhandlede persons ledelse har udøvet tilsynsvirksomhed for fremstilling og/eller udført kvalitativ og kvantitativ analyse af de virksomme stoffer samt de prøver og den kontrol, der er nødvendig for at sikre kvaliteten af lægemidlerne i en eller flere virksomheder, der har opnået fremstillingstilladelse.

Når den pågældende har opnået den praktiske erfaring, der er omhandlet i første afsnit, før den 21. maj 1965, forlanges der et ekstra års praktisk erfaring svarende til de betingelser, der er omhandlet i første afsnit; denne supplerende praktiske erfaring skal være opnået umiddelbart inden udøvelsen af disse aktiviteter.

1. Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for at sikre, at den i artikel 48 omhandlede sagkyndige person, uanset hans forhold til indehaveren af fremstillingstilladelsen, inden for rammerne af de i artikel 52 omhandlede procedurer er ansvarlig for overvågelsen af:

Partier af lægemidler, som således er kontrolleret i en medlemsstat, fritages fra ovennævnte kontrol, når de markedsføres i en anden medlemsstat ledsaget af kontrolbeviser, underskrevet af den sagkyndige person.

2. I de tilfælde, hvor lægemidler importeres fra et tredjeland, og Fællesskabet har truffet egnede foranstaltninger med eksportlandet for at sikre, at fremstilleren af lægemidlet anvender standarder for god fremstillingspraksis, der mindst svarer til de af Fællesskabet fastsatte standarder, og for at sikre, at den under stk. 1, første afsnit, litra b), omhandlede kontrol er foretaget i eksportlandet, kan den sagkyndige person fritages for ansvar for at gennemføre denne kontrol.

3. I alle tilfælde, og navnlig når lægemidlerne udbydes til salg, skal den sagkyndige person i en dertil bestemt journal eller et tilsvarende dokument attestere, at hvert særskilt fremstillet parti opfylder bestemmelserne i denne artikel; denne journal eller det tilsvarende dokument skal ajourføres, efterhånden som arbejdsprocesserne afsluttes, og stilles til rådighed for de kompetente myndigheders repræsentanter i en periode, der er i overensstemmelse med den pågældende medlemsstats bestemmelser, dog mindst i fem år.

Medlemsstaterne sikrer ved egnede administrative foranstaltninger eller ved bestemmelser for faglig adfærd, at den i henhold til artikel 48 sagkyndige person overholder sine forpligtelser.

Medlemsstaterne kan bestemme, at denne person midlertidigt suspenderes, hvis der indledes en administrativ eller disciplinær procedure imod ham for pligtforsømmelse.

Bestemmelserne i nærværende afsnit gælder også for homøopatiske lægemidler.

Ethvert lægemiddel skal på den ydre emballage eller, såfremt en sådan ikke findes, på den indre emballage være forsynet med følgende oplysninger:

1. De indre emballager skal, bortset fra dem, der er omhandlet i stk. 2 og 3, være forsynet med de oplysninger, der er foreskrevet i artikel 54 ►M4 ————— ◄ .

2. Er de indre emballager indeholdt i en ydre emballage, der er udformet i overensstemmelse med forskrifterne i artikel 54 og 62, skal de, når de har form af blisterpakninger, være forsynet med mindst følgende oplysninger:

3. Små indre emballager, på hvilke det er umuligt at anføre de oplysninger, der er foreskrevet i artikel 54 og 62, skal være forsynet med mindst følgende oplysninger:

De oplysninger, der er omhandlet i artikel 54, 55 og 62, skal være påført således, at de er letlæselige, letforståelige og umulige at slette.

Lægemidlets navn, jf. artikel 54, litra a), angives også i blindeskrift på emballagen. Indehaveren af markedsføringstilladelsen sørger for, at indlægssedlen på anmodning fra patientsammenslutninger gøres tilgængelig i formater, der egner sig for blinde og svagsynede.

Uanset artikel 60 kan medlemsstaterne kræve visse nærmere betingelser vedrørende lægemidlets etikettering opfyldt, der giver mulighed for:

For så vidt angår lægemidler, der er godkendt efter forordning (EF) nr. 726/2004, følger medlemsstaterne ved anvendelsen af denne artikel de i artikel 65 i dette direktiv omhandlede detaljerede anvisninger.

Emballagen til ethvert lægemiddel skal indeholde en indlægsseddel, medmindre alle de oplysninger, der kræves i henhold til artikel 59 og 62, er angivet direkte på den ydre eller den indre emballage.

1. Indlægssedlen udformes i overensstemmelse med produktresuméet; den skal indeholde følgende oplysninger i den nedenfor anførte rækkefølge:

3. Indlægssedlen skal afspejle resultaterne af samarbejdet med patientmålgrupperne for at sikre, at de er letlæselige, klare og brugervenlige.

Medlemsstaterne kan ikke forbyde eller hindre markedsføring af lægemidler på deres område af grunde, der skyldes etiketteringen eller indlægssedlen, hvis denne opfylder forskrifterne i dette afsnit.

1. En eller flere modeller af den ydre og indre emballage samt udkastet til indlægsseddel forelægges de kompetente myndigheder, samtidig med ansøgningen om markedsføringstilladelse. Desuden får den kompetente myndighed forelagt resultaterne af de evalueringer, der er foretaget i samarbejde med patientmålgrupper.

2. De kompetente myndigheder modsætter sig ikke markedsføring af lægemidler, når etikettering eller indlægsseddel opfylder forskrifterne i nærværende afsnit, og når de er i overensstemmelse med de oplysninger, der er anført i resuméet af produktets egenskaber.

3. Ethvert udkast til ændring af et element i etiketteringen eller indlægssedlen, der er dækket af nærværende afsnit, og som ikke står i forbindelse med resuméet af produktets egenskaber, forelægges de myndigheder, der er kompetente for så vidt angår udstedelsen af markedsføringstilladelse. Såfremt de kompetente myndigheder ikke har gjort indsigelse mod udkastet til ændring inden for en frist på 90 dage fra ansøgningens indgivelse, kan ansøgeren foretage de pågældende ændringer.

4. Det forhold, at de kompetente myndigheder ikke har gjort indsigelse mod markedsføringen af et lægemiddel i henhold til stk. 2 eller mod en ændring af etiketteringen eller af indlægssedlen i henhold til stk. 3, berører ikke det ansvar, der efter almindelige retsregler påhviler fremstilleren ►M4 og ◄ indehaveren af markedsføringstilladelsen.

Den ydre emballage og indlægssedlen kan være forsynet med tegn eller piktogrammer til forklaring af visse af de oplysninger, der er omhandlet i artikel 54 og artikel 59, stk. 1, samt andre oplysninger, der er forenelige med resuméet af produktets egenskaber, og som kan være ►M4 nyttige for patienten ◄ , med udelukkelse af ethvert element, der kan have karakter af reklame.

1. De i artikel 54, 59 og 62 vedrørende etikettering omhandlede oplysninger skal være affattet på det eller de officielle sprog, som anvendes i den medlemsstat, hvor lægemidlet markedsføres.

Bestemmelsen i første afsnit er ikke til hinder for, at disse oplysninger kan være affattet på flere forskellige sprog, under forudsætning af at de samme oplysninger anføres på alle sprog.

For visse lægemidler til sjældne sygdomme kan de i artikel 54 omhandlede oplysninger på begrundet anmodning affattes på ét af Fællesskabets officielle sprog.

2. Indlægssedlen skal være letlæselig og være affattet i udtryk, der er klare og forståelige og dermed giver brugerne mulighed for at handle på behørig vis, om nødvendigt med hjælp fra sundhedspersoner. Indlægssedlen skal være letlæselig på det eller de officielle sprog i den medlemsstat, hvor lægemidlet markedsføres.

Første afsnit er ikke til hinder for, at indlægssedlen kan trykkes på flere sprog, forudsat at der gives samme oplysninger på alle de anvendte sprog.

3. Den kompetente myndighed kan give dispensation fra kravet om, at visse oplysninger skal opføres på etiketteringen og indlægssedlen for bestemte lægemidler, og at indlægssedlen skal affattes på det eller de officielle sprog i den medlemsstat, hvor lægemidlet markedsføres, hvis det pågældende lægemiddel ikke er tiltænkt udleveret direkte til patienten.

Overholdes forskrifterne i nærværende afsnit ikke, kan medlemsstaternes kompetente myndigheder, efter at den berørte part har undladt at efterkomme en henstilling, suspendere markedsføringstilladelsen, indtil lægemidlets etikettering og den medfølgende indlægsseddel er bragt i overensstemmelse med forskrifterne i nærværende afsnit.

Kommissionen udarbejder og offentliggør i samråd med medlemsstaterne og de berørte parter detaljerede anvisninger vedrørende især:

1. Den ydre emballage og beholderen med lægemidler, der indeholder radionukleider, skal mærkes i overensstemmelse med bestemmelserne om transportsikkerhed for radioaktive stoffer som fastsat af Den Internationale Atomenergiorganisation. Desuden skal mærkningen opfylde bestemmelserne i stk. 2 og 3.

2. Etiketten på afskærmningen skal omfatte de oplysninger, der er anført i artikel 54. Desuden skal der på afskærmningens etiket findes en forklaring til de på hætteglasset/ampullen anvendte koder eventuelt med angivelse af mængden af radioaktivitet pr. dosis eller pr. hætteglas/ampul til et angivet tidspunkt og af antallet af kapsler eller, for væskers vedkommende, antallet af milliliter i beholderen.

Den kompetente myndighed skal sørge for, at emballagen med radioaktive lægemidler, radionukleid-generatorer, radionukleid-kits eller radionukleid-præcursorer indeholder en detaljeret indlægsseddel. Teksten på denne indlægsseddel skal udarbejdes i overensstemmelse med artikel 59. Desuden skal sedlen indeholde oplysning om de forsigtighedsregler, som brugeren eller patienten skal iagttage under tilberedning og indgift af lægemidlet, og særlige sikkerhedsforanstaltninger i forbindelse med bortskaffelse af emballagen og dens ubrugte indhold.

Med forbehold af artikel 69 skal homøopatiske lægemidler etiketteres i overensstemmelse med bestemmelserne i dette afsnit og bære en påskrift med klar og læselig skrift om deres homøopatiske natur.

1. Etiketten og en eventuel indlægsseddel til de lægemidler, der omhandles i artikel 14, stk. 1, må og skal foruden angivelse på meget synlig måde af betegnelsen »homøopatisk lægemiddel« kun påføres følgende oplysninger:

2. Uanset stk. 1 kan medlemsstaterne kræve anvendelsen af visse bestemmelser for etikettering, der giver mulighed for anførelse af:

1. Når de kompetente myndigheder giver tilladelse til markedsføring af et lægemiddel, skal de anføre dettes klassificering som:

Myndighederne anvender i dette øjemed de i artikel 71, stk. 1, anførte kriterier.

2. De kompetente myndigheder kan fastsætte underkategorier for de lægemidler, som kun kan udleveres på recept. I så fald henviser de til følgende klassificering:

2. Når medlemsstaterne fastsætter underkategorien for de lægemidler, for hvilke der kræves en særlig recept, tager de hensyn til følgende:

3. Når medlemsstaterne fastsætter underkategorien for de lægemidler, for hvilke der kræves en recept til begrænset udlevering, tager de hensyn til følgende:

4. En kompetent myndighed kan fravige anvendelsen af stk. 1, 2 og 3, for så vidt angår:

5. Hvis en kompetent myndighed ikke klassificerer et lægemiddel i en af de i artikel 70, stk. 2, omhandlede underkategorier, skal den ikke desto mindre tage hensyn til de i nærværende artikel, stk. 2 og 3, omhandlede kriterier ved bestemmelse af, om et lægemiddel skal klassificeres i kategorien af lægemidler, der kun kan udleveres på recept.

De ikke-receptpligtige lægemidler er de lægemidler, der ikke opfylder kriterierne som opregnet i artikel 71.

De kompetente myndigheder udarbejder en fortegnelse over de lægemidler, hvis udlevering kræver recept på deres område, om nødvendigt med angivelse af klassifikationskategori. De ajourfører årligt denne fortegnelse.

Hvis nye oplysninger kommer til de kompetente myndigheders kendskab, skal disse på ny undersøge og, i givet fald, ændre klassificeringen af et lægemiddel under anvendelse af kriterierne i artikel 71.

Når en ændring af klassificeringen af et lægemiddel er godkendt på grundlag af signifikante kliniske eller prækliniske forsøg, tager den kompetente myndighed i en periode på et år efter godkendelsen af første ændring ikke hensyn til resultaterne af disse forsøg ved behandlingen af en ansøgning fra en anden ansøger eller indehaver af en markedsføringstilladelse om en ændring af klassificeringen af det samme stof.

Medlemsstaterne meddeler hvert år Kommissionen og de øvrige medlemsstater de ændringer, de har foretaget i den i artikel 73 omhandlede fortegnelse.

►M4 1. ◄ Med forbehold af artikel 6 træffer medlemsstaterne hensigtsmæssige foranstaltninger til at sikre, at der på deres område kun forhandles lægemidler, for hvilke der er udstedt markedsføringstilladelse i overensstemmelse med fællesskabsretten.

2. For så vidt angår engrosforhandling og oplagring skal lægemidlet være omfattet af en markedsføringstilladelse udstedt i overensstemmelse med forordning (EF) nr. 726/2004 eller af en medlemsstats kompetente myndighed i overensstemmelse med dette direktiv.

3. En distributør, der ikke er indehaver af markedsføringstilladelsen, og som importerer et produkt fra en anden medlemsstat, underretter indehaveren af markedsføringstilladelsen og den kompetente myndighed i den medlemsstat, hvortil produktet skal importeres, om sin hensigt om at importere produktet. Med hensyn til produkter, for hvilke der ikke er udstedt en tilladelse i henhold til forordning (EF) nr. 726/2004, underrettes den kompetente myndighed, uden at det berører yderligere procedurer, der måtte være fastsat i denne medlemsstats lovgivning.

1. Medlemsstaterne træffer hensigtsmæssige foranstaltninger til at sikre, at engrosforhandling af lægemidler er undergivet krav om, at den pågældende person er i besiddelse af en tilladelse til at udøve virksomhed som lægemiddelgrossist med anførelse af det sted, hvor tilladelsen er gyldig.

2. Når personer, som har tilladelse eller bemyndigelse til at udlevere lægemidler til forbrugerne, også kan udøve engrosvirksomhed i henhold til national lovgivning, er de undergivet den i stk. 1 omhandlede tilladelse.

3. Besiddelse af en fremstillingstilladelse giver ligeledes tilladelse til at forhandle de af denne tilladelse omfattede lægemidler en gros. Besiddelse af en tilladelse til at udøve virksomhed som lægemiddelgrossist fritager ikke for forpligtelsen til at have tilladelse til fremstilling og at overholde de bestemmelser, der er fastsat med henblik herpå, heller ikke når fremstillingen eller indførslen sker som bierhverv.

4. På anmodning af Kommissionen eller af en medlemsstat skal medlemsstaterne fremlægge alle nyttige oplysninger om de individuelle tilladelser, de har udstedt i henhold til stk. 1.

5. Ansvaret for gennemførelsen af kontrollen med de personer, der har fået tilladelse til at udøve virksomhed som lægemiddelgrossister, samt af inspektionen af de pågældendes lokaler, påhviler den medlemsstat, der har udstedt tilladelsen.

6. Den medlemsstat, der har udstedt den i stk. 1 omhandlede tilladelse, suspenderer denne eller trækker den tilbage, hvis forudsætningerne for tilladelsen ikke længere er til stede. Den underretter straks de øvrige medlemsstater og Kommissionen herom.

7. Skønner en medlemsstat, at indehaveren af en tilladelse, der er givet af en anden medlemsstat i henhold til stk. 1, ikke eller ikke længere opfylder forudsætningerne for tilladelsen, underretter den straks Kommissionen og den pågældende medlemsstat herom. Sidstnævnte medlemsstat træffer de fornødne foranstaltninger og giver Kommissionen og den førstnævnte medlemsstat underretning om de afgørelser, den har truffet, og begrundelsen herfor.

Medlemsstaterne påser, at proceduren for behandling af forhandlingstilladelse ikke strækker sig over mere end 90 dage regnet fra den dato, på hvilken den pågældende medlemsstats kompetente myndighed modtager ansøgningen.

Den kompetente myndighed kan i givet fald kræve af ansøgeren, at han fremlægger alle nødvendige oplysninger om betingelserne for tilladelsen. Når den kompetente myndighed benytter sig af denne mulighed, suspenderes den i stk. 1 fastsatte frist, indtil de ønskede supplerende oplysninger er blevet meddelt.

For at opnå forhandlingstilladelse skal ansøgeren mindst opfylde følgende krav:

For så vidt angår leverancer af lægemidler til apotekere og personer med tilladelse eller bemyndigelse til at udlevere lægemidler til forbrugerne må medlemsstaterne ikke pålægge personer, der har opnået forhandlingstilladelse i en anden medlemsstat, forpligtelser, bl.a. offentlige serviceforpligtelser, der er strengere end dem, de pålægger personer, som de selv har givet tilladelse til at drive en tilsvarende form for virksomhed.

Indehaveren af en markedsføringstilladelse til et lægemiddel og forhandlerne af det pågældende lægemiddel, der faktisk er markedsført i en medlemsstat, sikrer inden for rammerne af deres ansvar passende og fortsat levering af dette lægemiddel til apoteker og personer, der har autorisation til at levere lægemidler, således at behovet hos patienterne i den pågældende medlemsstat er dækket.

De nærmere gennemførelsesbestemmelser til denne artikel bør endvidere begrundes i beskyttelsen af folkesundheden og stå i rimeligt forhold til målet med en sådan beskyttelse i overensstemmelse med traktatens bestemmelser, herunder navnlig bestemmelserne om frie varebevægelser og konkurrence.

For alle leverancer af lægemidler til en person, der i den pågældende medlemsstat har tilladelse eller bemyndigelse til at udlevere lægemidler til forbrugerne, skal grossister med tilladelse vedlægge den nødvendige dokumentation for:

Medlemsstaterne træffer passende foranstaltninger til at sikre, at de personer, der har tilladelse eller bemyndigelse til at udlevere lægemidler til forbrugerne, er i stand til at fremlægge oplysninger, der gør det muligt at følge den kæde af distributionsled, som hvert lægemiddel har været igennem.

Bestemmelserne i nærværende afsnit er ikke til hinder for, at en medlemsstat anvender strengere bestemmelser for engrosforhandling:

Kommissionen offentliggør retningslinjer for god distributionspraksis. Den hører med henblik herpå Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler samt det ved Rådets afgørelse 75/320/EØF ( 29 ) oprettede lægemiddeludvalg.

1. I dette afsnit forstås ved »reklame for lægemidler«: enhver form for opsøgende informationsvirksomhed, kundesøgning eller holdningspåvirkning, der tager sigte på at fremme ordinering, udlevering, salg eller forbrug af lægemidler; dette omfatter især:

1. Medlemsstaterne forbyder enhver form for reklame for et lægemiddel, for hvilket der ikke er udstedt markedsføringstilladelse i henhold til fællesskabsretten.

2. Alle enkeltheder i en reklame for et lægemiddel skal stemme overens med de oplysninger, der er anført i resuméet af produktets egenskaber.

2. Reklame over for offentligheden er tilladt for lægemidler, som i kraft af deres sammensætning og formål er beregnet til at blive anvendt uden forudgående lægelig diagnosticering, receptudstedelse eller uden lægelig overvågning af behandlingen, men om nødvendigt efter vejledning fra apoteket.

3. Medlemsstaterne kan på deres område forbyde reklame over for offentligheden for tilskudsberettigede lægemidler.

4. Forbuddet i stk. 1 gælder ikke for vaccinationskampagner, der forestås af industrien, og som er godkendt af medlemsstaternes kompetente myndigheder.

5. Forbuddet i stk. 1 gælder, medmindre andet er fastsat i artikel 14 i direktiv 89/552/EØF.

6. Medlemsstaterne forbyder industrien at foretage direkte uddeling af lægemidler til offentligheden i reklameøjemed

Kommissionen forelægger inden udløbet af tre år fra ikrafttrædelsen af direktiv 2004/726/EF, efter samråd med patient- og forbrugerorganisationer, læge- og apotekersammenslutninger, medlemsstaterne og andre berørte parter, Europa-Parlamentet og Rådet en rapport om den aktuelle praksis på informationsområdet, herunder bl.a. via internettet, og om de dermed forbundne risici og fordele for patienterne.

Efter en analyse af ovennævnte data udarbejder Kommissionen i givet fald forslag til en informationsstrategi, der sikrer god, objektiv, pålidelig og reklamefri information om lægemidler og andre behandlinger, og behandler spørgsmålet om det ansvar, der påhviler informationskilden.

1. Med forbehold af artikel 88 skal enhver offentlig reklame for et lægemiddel:

2. Medlemsstaterne kan bestemme, at reklame over for offentligheden for et lægemiddel uanset stk. 1 kan begrænses til lægemidlets navn eller det internationale fællesnavn, såfremt en sådan findes, eller varemærket, når reklamen udelukkende har til formål at fungere som en påmindelse.

1. Enhver reklame for lægemidler, som henvender sig til personer, der er beføjet til at ordinere eller udlevere lægemidler, skal indeholde:

Medlemsstaterne kan desuden kræve, at denne reklame indeholder salgsprisen eller den vejledende pris for de forskellige pakninger og betingelserne for refusion gennem sygesikringen.

2. Medlemsstaterne kan bestemme, at reklame for et lægemiddel, som henvender sig til personer, der er beføjet til at ordinere eller udlevere dette lægemiddel, uanset stk. 1 kan begrænses til lægemidlets navn eller det internationale fællesnavn, såfremt en sådan findes, eller varemærket, når reklamen udelukkende har til formål at fungere som en påmindelse.

1. Alt oplysningsmateriale om et lægemiddel, som i salgsfremmende øjemed sendes til personer, der er beføjet til at ordinere eller udlevere dette lægemiddel, skal mindst indeholde de i artikel 91, stk. 1, nævnte oplysninger, og angive den dato, på hvilken det er udarbejdet eller senest ændret.

2. Alle oplysningerne i det i stk. 1 nævnte materiale skal være nøjagtige, aktuelle, kontrollerbare og tilstrækkeligt udførlige til, at modtageren kan danne sig en personlig mening om lægemidlets terapeutiske værdi.

3. Citater, tabeller og andre illustrationer hentet fra medicinske tidsskrifter eller videnskabelige værker, som benyttes i det i stk. 1 omhandlede oplysningsmateriale, skal gengives loyalt, og den nøjagtige kilde skal oplyses.

1. Lægemiddelkonsulenterne skal have fået en passende uddannelse hos det firma, som de arbejder for, og være i besiddelse af den fornødne faglige viden, således at de kan give så præcise og fyldestgørende oplysninger som muligt om de lægemidler, de foreviser.

2. Under hvert besøg skal lægemiddelkonsulenterne for hvert enkelt af de foreviste lægemidler give den person, hos hvem der aflægges besøg, eller stille til dennes disposition et resumé af produktets egenskaber, som, hvis medlemsstatens lovgivning tillader det, suppleres med de oplysninger om priser og refusionsbetingelser, der er omhandlet i artikel 91, stk. 1.

3. Lægemiddelkonsulenterne skal give den i artikel 98, stk. 1, omhandlede videnskabelige tjeneste alle oplysninger om anvendelsen af de lægemidler, som de søger at fremme salget af, særlig sådanne oplysninger om bivirkninger, som de modtager fra de personer, hos hvem de har aflagt besøg.

1. Ved fremme af salg af lægemidler over for personer, som er beføjet til at ordinere eller udlevere de pågældende lægemidler, er det forbudt at yde, tilbyde eller love disse personer præmier, pekuniære fordele eller fordele i form af naturalier, medmindre de er af ubetydelig værdi og står i forbindelse med udøvelsen af læge- eller apotekergerningen.

2. Repræsentation i forbindelse med salgsfremmende begivenheder for lægemidler skal altid være nøje begrænset til hovedformålet med mødet og må ikke omfatte andre personer end sundhedspersoner.

3. Personer, der er beføjet til at ordinere eller udlevere lægemidler, må ikke anmode om eller modtage nogen af de ydelser, der er forbudt i henhold til stk. 1, eller som strider imod stk. 2.

4. De foranstaltninger eller den handelspraksis, der i medlemsstaterne gælder for priser, fortjenstmargener og rabatter, berøres ikke af stk. 1, 2 og 3.

Bestemmelserne i artikel 94, stk. 1, hindrer ikke direkte eller indirekte repræsentation i forbindelse med arrangementer af rent faglig og videnskabelig karakter; sådan repræsentation skal altid være nøje begrænset til det videnskabelige hovedformål med begivenheden; den må ikke omfatte andre end sundhedspersoner.

1. Gratis prøver til personer, som er beføjet til at ordinere lægemidler, må kun udleveres undtagelsesvis og på følgende betingelser:

2. Medlemsstaterne kan yderligere begrænse uddelingen af prøver af visse lægemidler.

1. Medlemsstaterne drager omsorg for, at der findes egnede og effektive midler til at føre kontrol med reklame for lægemidler. Sådanne midler, som kan være baseret på et system med forudgående kontrol, skal under alle omstændigheder omfatte retsforskrifter, hvorefter personer eller organisationer, der i henhold til national lovgivning har en berettiget interesse i at få nedlagt forbud mod en reklame, som er uforenelig med nærværende afsnit, kan indbringe spørgsmålet for retten med krav om forbud mod den pågældende reklame eller indbringe sagen for et administrativt organ, som har kompetence til enten at træffe afgørelse om klager eller at indlede passende retsforfølgning.

2. Inden for rammerne af de i stk. 1 omhandlede retsforskrifter skal medlemsstaterne tillægge domstolene eller de administrative organer beføjelse til, såfremt de finder, at sådanne foranstaltninger er nødvendige under hensyn til alle berørte interesser og navnlig samfundets interesse:

3. Medlemsstaterne træffer bestemmelse om, at de i stk. 2 omhandlede foranstaltninger kan træffes som led i en fremskyndet procedure, enten med foreløbig virkning eller med endelig virkning.

Det tilkommer hver medlemsstat at afgøre, hvilken af de to muligheder, der er nævnt i første afsnit, den vil vælge.

4. Medlemsstaterne kan med henblik på at fjerne eftervirkningerne af en vildledende reklame, der er påbudt indstillet ved en endelig afgørelse, tillægge domstolene eller de administrative organer beføjelse til:

5. Stk. 1-4 udelukker ikke, at frivillig kontrol med reklamer for lægemidler kan udøves af uafhængige organer, som også kan behandle klager, hvis der for sådanne organer er fastsat en procedure ud over de i stk. 1 omhandlede retslige og administrative procedurer.

1. Indehaveren af markedsføringstilladelsen opretter inden for sin virksomhed en videnskabelig tjeneste, som har til opgave at informere om de lægemidler, som virksomheden markedsfører.

3. Medlemsstaterne må ikke forbyde, at indehaveren af markedsføringstilladelsen i fællesskab med en eller flere virksomheder udpeget af denne gennemfører salgsfremmende aktiviteter for lægemidler

Medlemsstaterne træffer passende foranstaltninger til at sikre, at bestemmelserne i nærværende afsnit gennemføres, og fastlægger navnlig de sanktioner, der skal iværksættes i tilfælde af overtrædelse af de bestemmelser, der vedtages til gennemførelsen af nærværende afsnit.

Reklame for de i artikel 14, stk. 1, omhandlede homøopatiske lægemidler falder ind under bestemmelserne i dette afsnit, bortset fra artikel 87, stk. 1.

Dog må kun de i artikel 69, stk. 1, omhandlede oplysninger anvendes i reklamer for sådanne lægemidler.

Medlemsstaterne træffer alle passende foranstaltninger for at tilskynde læger og andre ansatte i sundhedssektoren til at indberette formodede bivirkninger til den kompetente myndighed.

Medlemsstaterne kan stille særlige krav til læger og andre sundhedspersoner om indberetning af formodede alvorlige eller uventede bivirkninger

For at sikre, at der vedtages passende, harmoniserede afgørelser om lægemidler, der er tilladt i Fællesskabet, under hensyn til oplysninger om bivirkninger ved lægemidlerne ved forskriftsmæssig brug, opretter medlemsstaterne et lægemiddelovervågningssystem. Under dette system skal der indsamles oplysninger, der er nyttige for lægemiddelovervågningen, navnlig om lægemidlers bivirkninger hos mennesker, og der skal foretages en videnskabelig vurdering af sådanne oplysninger.

Medlemsstaterne drager omsorg for, at de relevante oplysninger, der indsamles ved hjælp af dette system, fremsendes til de øvrige medlemsstater og til agenturet. Oplysningerne indføres i databasen omhandlet i artikel 57, stk. 1, andet afsnit, litra l), i forordning (EF) nr. 726/2004 og kan til stadighed konsulteres af alle medlemsstater og skal straks gøres tilgængelige for offentligheden.

I systemet tages der ligeledes hensyn til foreliggende oplysninger om forkert brug og misbrug af lægemidler, hvis sådanne oplysninger kan have betydning for vurderingen af forholdet mellem fordele og risici ved disse.

Forvaltningen af midler afsat til aktiviteter i tilknytning til lægemiddelovervågning, kommunikationsnettenes funktionsmåde og markedsovervågningen kontrolleres til stadighed af de kompetente myndigheder for at sikre deres uafhængighed.

Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal til stadighed have en person, der er tilstrækkelig sagkyndig inden for lægemiddelovervågning, til sin rådighed.

Den sagkyndige person skal være bosiddende i Fællesskabet og er ansvarlig for:

1. Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal føre detaljerede fortegnelser over alle formodede bivirkninger, hvadenten de har vist sig i Fællesskabet eller i et tredjeland.

Disse bivirkninger meddeles normalt elektronisk i form af en fortegnelse i overensstemmelse med den i artikel 106, stk. 1, nævnte vejledning.

2. Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal registrere alle formodede alvorlige bivirkninger, som en sundhedsperson meddeler ham, og straks og senest 15 dage efter modtagelsen af sådanne oplysninger indberette dem til den kompetente myndighed i den medlemsstat, på hvis område de har vist sig.

3. Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal registrere alle andre formodede alvorlige bivirkninger, der opfylder indberetningskriterierne i den i artikel 106, stk. 1, nævnte vejledning, og som han med rimelighed må formodes at have kendskab til, og straks og senest 15 dage efter modtagelsen af disse oplysninger indberette dem til den kompetente myndighed i den medlemsstat, på hvis område de har vist sig.

4. Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal sikre, at alle formodede alvorlige uventede bivirkninger og enhver formodning om overførsler via lægemidler af infektioner, der viser sig på et tredjelands område, straks og senest 15 dage efter modtagelsen af oplysningerne indberettes i overensstemmelse med den i artikel 106, stk. 1, nævnte vejledning til agenturet og de kompetente myndigheder i de medlemsstater, hvor lægemidlet er godkendt.

5. Uanset stk. 2, 3 og 4 skal indehaveren af markedsføringstilladelsen i forbindelse med lægemidler, der falder ind under direktiv 87/22/EØF, eller som har været underkastet procedurerne i artikel 28 og 29 i nærværende direktiv, eller som har været underkastet procedurerne i artikel 32, 33 og 34 i nærværende direktiv, yderligere sikre, at alle formodede alvorlige bivirkninger, som viser sig i Fællesskabet, indberettes, således at oplysninger herom er tilgængelige for referencemedlemsstaten eller en kompetent myndighed, der er udpeget som referencemedlemsstat. Referencemedlemsstaten påtager sig ansvaret for undersøgelse og opfølgning af sådanne bivirkninger.

6. Medmindre der er fastsat andre krav som betingelse for meddelelse af markedsføringstilladelsen eller efterfølgende som anført i den vejledning, der er omhandlet i artikel 106, stk. 1, forelægges fortegnelserne over alle bivirkninger for de kompetente myndigheder i form af periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger, så snart der anmodes herom, eller mindst hver sjette måned efter udstedelsen af tilladelsen, og indtil markedsføringen påbegyndes. Periodisk opdaterede sikkerhedsindberetninger forelægges, så snart der anmodes herom, eller mindst hver sjette måned i de første to år efter den første markedsføring og en gang om året i de følgende to år. Herefter forelægges indberetningerne hvert tredje år, eller så snart der anmodes herom.

Den periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetning skal omfatte en videnskabelig vurdering af forholdet mellem fordele og risici ved lægemidlet.

7. Kommissionen kan ændre stk. 6 på baggrund af de erfaringer, der er opnået under dets anvendelse. En sådan foranstaltning, som har til formål at ændre ikke-væsentlige bestemmelser i dette direktiv, vedtages efter forskriftsproceduren med kontrol i artikel 121, stk. 2a.

8. Efter udstedelse af markedsføringstilladelsen kan indehaveren af denne anmode om ændring af de perioder, der er nævnt i stk. 6, efter den procedure, der er fastsat i Kommissionens forordning (EF) nr. 1084/2003 ( 30 ).

9. Indehaveren af en markedsføringstilladelse må ikke uden forudgående eller samtidig underretning af den kompetente myndighed offentliggøre oplysninger om forhold vedrørende lægemiddelovervågning i forbindelse med det godkendte lægemiddel.

Under alle omstændigheder skal indehaveren af en markedsføringstilladelse sørge for, at sådanne oplysninger fremlægges på en objektiv og ikke vildledende måde.

Medlemsstaterne træffer de nødvendige foranstaltninger for at sikre, at en indehaver af en markedsføringstilladelse, der ikke overholder disse betingelser, pålægges sanktioner, der er effektive, står i rimeligt forhold til overtrædelsen og har afskrækkende virkning.

1. Agenturet opretter i samarbejde med medlemsstaterne og Kommissionen et edb-netværk for at lette udveksling af lægemiddelovervågningsoplysninger vedrørende lægemidler, der markedsføres i Fællesskabet, således at de kompetente myndigheder kan få oplysningerne på samme tid.

2. Ved anvendelse af det i stk. 1 omhandlede netværk sikrer medlemsstaterne, at indberetninger om formodede alvorlige bivirkninger, der har vist sig på deres område, straks og under alle omstændigheder senest 15 dage efter indberetningen stilles til rådighed for agenturet og de andre medlemsstater.

3. Medlemsstaterne sikrer, at indberetninger om formodede alvorlige bivirkninger, der viser sig på deres område, straks og under alle omstændigheder senest 15 dage efter indberetningen stilles til rådighed for indehaveren af markedsføringstilladelsen.

1. For at fremme udvekslingen af oplysninger om lægemiddelovervågning i Fællesskabet udarbejder Kommissionen i samråd med agenturet og medlemsstaterne og de berørte parter en detaljeret vejledning i indsamling, kontrol og udformning af fortegnelser over bivirkninger, herunder tekniske krav til elektronisk udveksling af oplysninger om lægemiddelovervågning efter retningslinjer vedtaget på internationalt plan og offentliggør en henvisning til en internationalt anerkendt medicinsk terminologi.

I overensstemmelse med vejledningen anvender indehavere af markedsføringstilladelser den internationalt anerkendte medicinske terminologi ved fremsendelse af fortegnelser over bivirkninger.

Denne vejledning offentliggøres i bind 9 i Regler vedrørende lægemidler i Det Europæiske Fællesskab, og der tages hensyn til det internationale harmoniseringsarbejde inden for lægemiddelovervågning.

2. Ved fortolkning af definitionerne i artikel 1, nr. 11)-16), og principperne i dette afsnit følger indehaveren af markedsføringstilladelsen og de kompetente myndigheder den vejledning, der er omhandlet i stk. 1.

1. Hvis en medlemsstat som følge af en evaluering af lægemiddelovervågningsdata finder, at en markedsføringstilladelse bør suspenderes, tilbagekaldes eller ændres i overensstemmelse med den i artikel 106, stk. 1, nævnte vejledning, underretter den straks agenturet, de øvrige medlemsstater og indehaveren af markedsføringstilladelsen herom.

2. Hvis det af hensyn til folkesundheden er påkrævet, at der handles hurtigt, kan den pågældende medlemsstat suspendere markedsføringstilladelsen for et lægemiddel, når blot agenturet, Kommissionen og de øvrige medlemsstater underrettes derom senest den følgende hverdag.

Hvis agenturet bliver underrettet i overensstemmelse med stk. 1, med hensyn til suspensioner og tilbagekaldelser, og første afsnit i dette stykke, skal udvalget afgive udtalelse inden for en frist, der fastlægges under hensyn til, hvor meget det pågældende spørgsmål haster. Med hensyn til ændringer kan udvalget på anmodning af en medlemsstat udarbejde en udtalelse.

Kommissionen kan på grundlag af denne udtalelse anmode alle de medlemsstater, i hvilke produktet markedsføres, om straks at træffe midlertidige foranstaltninger.

Afgørelsen om de endelige foranstaltninger vedrørende produktet vedtages efter forvaltningsproceduren i artikel 121, stk. 3.

Kommissionen vedtager alle de ændringer, der måtte være nødvendige for at ajourføre bestemmelserne i artikel 101-107 som følge af den videnskabelige og tekniske udvikling. Disse foranstaltninger, som har til formål at ændre ikke-væsentlige bestemmelser i dette direktiv, vedtages efter forskriftsproceduren med kontrol i artikel 121, stk. 2a.

SÆRLIGE BESTEMMELSER VEDRØRENDE LÆGEMIDLER FREMSTILLET AF BLOD ELLER PLASMA FRA MENNESKER

For tapning og testning af humant blod og plasma finder Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2002/98/EF af 27. januar 2003 om fastsættelse af standarder for kvaliteten og sikkerheden ved tapning, testning, behandling, opbevaring og distribution af humant blod og blodkomponenter og om ændring af direktiv 2001/83/EF ( 31 ) anvendelse.

Medlemsstaterne træffer de nødvendige foranstaltninger for at nå frem til selvforsyning i Fællesskabet med blod og plasma fra mennesker. Med henblik herpå fremmer de frivillig og vederlagsfri afgivelse af blod og plasma og træffer de nødvendige foranstaltninger for at fremme produktionen og anvendelsen af produkter, som er fremstillet på basis af sådant blod eller plasma fra mennesker, der hidrører fra frivillig og vederlagsfri afgivelse af blod eller plasma. De underretter Kommissionen om de trufne foranstaltninger.

1. Den kompetente myndighed i den pågældende medlemsstat sikrer sig ved gentagne, om nødvendigt uanmeldte, inspektionsbesøg og ved i givet fald at anmode et officielt laboratorium for kontrol af lægemidler eller et laboratorium, som er udpeget til dette formål, om at udføre stikprøvekontrol, at forskrifterne vedrørende lægemidler overholdes.

Den kompetente myndighed kan også aflægge uanmeldte inspektionsbesøg i fremstillingsvirksomheder, der fremstiller aktive stoffer, der anvendes som råvarer ved fremstillingen af lægemidler, eller hos indehavere af markedsføringstilladelser, hvis den har en begrundet formodning om, at de i artikel 47 omhandlede krav ikke er overholdt. Sådanne inspektionsbesøg kan ligeledes gennemføres på anmodning af en medlemsstat, Kommissionen eller agenturet.

For at efterprøve om oplysninger, der fremlægges for at opnå en overensstemmelsesattest med hensyn til monografierne i den europæiske farmakopé, kan organet til standardisering af nomenklaturer og standarder for kvalitet som omhandlet i konventionen om udarbejdelse af en europæisk farmakopé ( 32 ) (Det Europæiske Direktorat for Lægemiddelkvalitet) henvende sig til Kommissionen eller agenturet og anmode om et sådant inspektionsbesøg, hvis den pågældende råvare er omfattet af en monografi i den europæiske farmakopé.

Den kompetente myndighed i den berørte medlemsstat kan også aflægge inspektionsbesøg hos en råvarefremstiller efter anmodning fra denne.

Disse inspektionsbesøg foretages af repræsentanter for de kompetente myndigheder, som skal have bemyndigelse til at:

2. Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige bestemmelser for at sikre, at de fremstillingsprocesser, der anvendes ved fremstillingen af immunologiske lægemidler, kontrolleres behørigt, samt at der til stadighed sikres ensartethed mellem partierne.

3. Repræsentanterne for de kompetente myndigheder udarbejder efter hvert af de i stk. 1 omhandlede inspektionsbesøg en rapport om, hvorvidt fremstilleren overholder de i artikel 47 omhandlede principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis eller, i givet fald, de i artikel 101-108 fastsatte krav. Indholdet af rapporten meddeles den af inspektionsbesøget berørte fremstiller eller indehaver af markedsføringstilladelsen.

4. Med forbehold af eventuelle aftaler mellem Fællesskabet og tredjelande kan en medlemsstat, Kommissionen eller agenturet kræve, at en fremstiller i et tredjeland underkaster sig et inspektionsbesøg som omhandlet i stk. 1.

5. Senest 90 dage efter et inspektionsbesøg som omhandlet i stk. 1 udstedes der attest for god fremstillingspraksis til fremstilleren, hvis konklusionen af besøget er, at den pågældende overholder de i fællesskabslovgivningen fastsatte principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis.

Hvis inspektionsbesøget er foretaget i forbindelse med proceduren for certificering af overensstemmelsen med monografierne i den europæiske farmakopé, skal der udstedes en attest.

6. Medlemsstaterne lader de attester, de udsteder for god fremstillingspraksis, indføre i en fællesskabsdatabase, som agenturet administrerer på Fællesskabets vegne.

7. Hvis konklusionen af et inspektionsbesøg som omhandlet i stk. 1 er, at fremstilleren ikke overholder de i fællesskabslovgivningen fastsatte principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis, indføres denne oplysning i det i stk. 6 omhandlede fællesskabsdatabase.

Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige bestemmelser for at sikre, at indehaveren af markedsføringstilladelsen og i givet fald indehaveren af fremstillingstilladelsen godtgør, at der føres kontrol med lægemidlet og/eller med bestanddelene og mellemprodukterne ved fremstillingen efter de i artikel 8, stk. 3, litra h), omhandlede metoder, der lægges til grund for markedsføringstilladelsen.

Med henblik på gennemførelsen af artikel 112 kan medlemsstaterne kræve, at fremstillerne af de immunologiske lægemidler og lægemidler fremstillet på basis af blod eller plasma fra mennesker, skal forelægge en kompetent myndighed kopier af alle de kontrolbeviser, der er underskrevet af den sagkyndige person i overensstemmelse med artikel 51.

1. En medlemsstat kan, såfremt den finder det nødvendigt af hensyn til folkesundheden, kræve, at indehaveren af markedsføringstilladelsen for:

1. inden markedsføringen skal forelægge prøver fra hvert parti af bulkvaren og/eller lægemidlet til afprøvning i ►M4 et officielt lægemiddelkontrollaboratorium eller et laboratorium, der er udpeget af en medlemsstat til dette formål ◄ , medmindre den kompetente myndighed i en anden medlemsstat i forbindelse med et parti, der er fremstillet i denne medlemsstat, tidligere har undersøgt det pågældende parti og erklæret, at den er i overensstemmelse med de godkendte specifikationer. Medlemsstaterne skal sikre, at sådanne afprøvninger er afsluttet senest 60 dage efter modtagelsen af prøverne.

2. De kompetente myndigheder kan, såfremt en medlemsstats lovgivning indeholder bestemmelser herom af hensyn til folkesundheden, kræve, at indehaveren af markedsføringstilladelsen for lægemidler fremstillet på basis af blod eller plasma fra mennesker, inden markedsføringen skal forelægge prøver fra hvert parti af bulkvaren og/eller færdigproduktet til afprøvning i ►M4 et officielt lægemiddelkontrollaboratorium eller et laboratorium, der er udpeget af en medlemsstat til dette formål ◄ , medmindre de kompetente myndigheder i en anden medlemsstat allerede har undersøgt det pågældende parti og erklæret, at det er i overensstemmelse med de godkendte specifikationer. Medlemsstaterne skal sikre, at sådanne afprøvninger er afsluttet senest 60 dage fra prøvernes modtagelse.

Medlemsstaterne træffer alle nødvendige foranstaltninger for at sikre, at de fremstillings- og rensningsprocesser, der anvendes ved fremstilling af lægemidler på basis af blod eller plasma fra mennesker, kontrolleres behørigt, samt at de til stadighed sikrer ensartethed mellem partierne og, i den udstrækning det teknologiske stade tillader det, fravær af specifik viral kontamination. Fremstilleren skal derfor meddele de kompetente myndigheder, hvilken metode der anvendes for at begrænse eller fjerne de sygdomsfremkaldende vira, der kan overføres gennem lægemidler fremstillet på basis af blod eller plasma fra mennesker. Med henblik herpå kan de kompetente myndigheder indgive prøver af bulkvarer og/eller lægemidler til afprøvning i et statsligt laboratorium eller et laboratorium, der er udpeget til dette formål, enten under behandlingen af ansøgningen i henhold til artikel 19 eller efter udstedelse af markedsføringstilladelse.

Medlemsstaternes kompetente myndigheder suspenderer, tilbagekalder, inddrager eller ændrer markedsføringstilladelsen, hvis det vurderes, enten at lægemidlet er skadeligt ved forskriftsmæssig brug, eller at det er uden terapeutisk virkning, eller at forholdet mellem fordele og risici ikke er gunstigt ved den normale brug af lægemidlet, eller at det ikke har den angivne kvantitative og kvalitative sammensætning. Terapeutisk virkning mangler, hvis det vurderes, at der ikke kan opnås terapeutiske resultater med lægemidlet.

Markedsføringstilladelsen suspenderes, tilbagekaldes, inddrages eller ændres ligeledes, hvis de oplysninger, der i henhold til artikel 8 eller artikel 10, 10a, 10b, 10c og 11 er anført i sagens akter, er urigtige eller ikke er blevet ændret i henhold til artikel 23, eller hvis kontrollen i henhold til artikel 112 ikke er blevet gennemført.

1. Med forbehold af de i artikel 116 fastsatte foranstaltninger træffer medlemsstaterne alle hensigtsmæssige bestemmelser for at sikre, at udlevering af et lægemiddel forbydes, og at dette trækkes tilbage fra markedet, hvis det vurderes at:

2. Den kompetente myndighed kan begrænse forbuddet mod udlevering og tilbagekaldelse fra markedet til kun at gælde for hvert særskilt fremstillet parti, mod hvilket der er rejst indsigelse.

1. Den kompetente myndighed suspenderer eller tilbagekalder fremstillingstilladelsen for en kategori af præparater eller for dem alle, når et af de i artikel 41 fastsatte vilkår ikke længere er overholdt.

2. Den kompetente myndighed kan foruden at træffe de i artikel 117 fastsatte foranstaltninger enten suspendere fremstillingen eller indførslen af lægemidler fra tredjelande eller suspendere eller tilbagekalde fremstillingstilladelsen for en kategori af præparater eller for dem alle, dersom de i artikel 42, 46, 51 og 112 fastsatte bestemmelser ikke overholdes.

Kommissionen vedtager de ændringer, der måtte være nødvendige for at tilpasse bilag I efter den videnskabelige og tekniske udvikling. Disse foranstaltninger, som har til formål at ændre ikke-væsentlige bestemmelser i dette direktiv, vedtages efter forskriftsproceduren med kontrol i artikel 121, stk. 2a.

1. Kommissionen bistås af Det Stående Udvalg for Humanmedicinske Lægemidler, i det følgende benævnt »det stående udvalg«, når den tilpasser direktiverne om fjernelse af tekniske hindringer for handelen med lægemidler til den tekniske udvikling.

2. Når der henvises til dette stykke, anvendes i artikel 5 og 7 i afgørelse 1999/468/EF, jf. dennes artikel 8.

Perioden i artikel 5, stk. 6, i afgørelse 1999/468/EF fastsættes til tre måneder.

2a. Når der henvises til dette stykke, anvendes artikel 5a, stk. 1-4, og artikel 7 i afgørelse 1999/468/EF, jf. dennes artikel 8.

3. Når der henvises til dette stykke, anvendes artikel 4 og 7 i afgørelse 1999/468/EF, jf. dennes artikel 8.

Perioden i artikel 4, stk. 3, i afgørelse 1999/468/EF fastsættes til en måned.

1. Medlemsstaterne træffer alle hensigtsmæssige foranstaltninger til sikring af, at de pågældende kompetente myndigheder udveksler relevante oplysninger med henblik på at sikre, at betingelserne for udstedelse af de i artikel 40 og 77 omhandlede tilladelser, af de i artikel 111, stk. 5, omhandlede attester og af markedsføringstilladelser overholdes.

2. Efter begrundet anmodning fremsender medlemsstaterne straks de i artikel 111, stk. 3, nævnte rapporter til de kompetente myndigheder i en anden medlemsstat.

3. Konklusionerne i overensstemmelse med artikel 111, stk. 1, gælder i hele Fællesskabet.

Hvis en medlemsstat undtagelsesvis og af grunde, der vedrører folkesundheden, ikke kan acceptere konklusionerne af et inspektionsbesøg som omhandlet i artikel 111, stk. 1, underretter den straks Kommissionen og agenturet herom. Agenturet underretter de pågældende medlemsstater.

Bliver Kommissionen underrettet om sådanne divergerende opfattelse, kan den i samråd med de berørte medlemsstater anmode den kontrolmyndighed, der foretog det første inspektionsbesøg, om at foretage et nyt; denne myndigheds inspektør kan være ledsaget af to andre inspektører fra medlemsstater, der ikke er part i tvisten.

1. Hver medlemsstat træffer alle hensigtsmæssige forholdsregler for at sikre, at afgørelser om markedsføringstilladelse, om nægtelse eller tilbagekaldelse af markedsføringstilladelse, om annullering af afgørelse om at nægte eller tilbagekalde markedsføringstilladelse, om udleveringsforbud og tilbagetrækning fra markedet samt begrundelserne herfor omgående bringes til agenturets kundskab.

2. Indehaveren af markedsføringstilladelsen er forpligtet til straks at underrette de berørte medlemsstater om alle foranstaltninger, han har truffet til at suspendere salget af eller til at trække lægemidlet tilbage fra markedet, samt angive grunden hertil, hvis denne vedrører lægemidlets effektivitet eller beskyttelse af folkesundheden. Medlemsstaterne sørger for, at disse oplysninger straks bringes til agenturets kendskab.

3. Medlemsstaterne påser, at fyldestgørende oplysninger om foranstaltninger som omhandlet i stk. 1 og 2, og som kan påvirke folkesundheden i tredjelande, straks meddeles Verdenssundhedsorganisationen, med en kopi til agenturet.

4. Kommissionen offentliggør hvert år en fortegnelse over de lægemidler, hvis anvendelse er forbudt i Fællesskabet.

Medlemsstaterne giver gensidigt hinanden de nødvendige oplysninger, især de oplysninger, der omhandles i artikel 122 og 123, for at sikre kvaliteten og uskadeligheden af de homøopatiske lægemidler, der fremstilles og markedsføres i Fællesskabet.

Enhver af de i dette direktiv omhandlede afgørelser, der træffes af medlemsstaternes kompetente myndigheder, skal nøje begrundes.

Afgørelsen skal meddeles ansøgeren med angivelse af klagemuligheder i henhold til gældende ret og klagefrister i forbindelse hermed.

Afgørelser om at udstede eller tilbagekalde en markedsføringstilladelse gøres tilgængelige for offentligheden.

Markedsføringstilladelse kan kun nægtes, suspenderes eller tilbagekaldes af de grunde, som er nævnt i dette direktiv.

Enhver afgørelse om suspension af fremstilling eller indførsel af lægemidler fra tredjelande, udleveringsforbud for og tilbagekaldelse af et lægemiddel fra markedet kan kun træffes med de i artikel 117 og 118 nævnte begrundelser.

1. Hvis der ikke foreligger en markedsføringstilladelse, eller en ansøgning ikke er til behandling for et lægemiddel, der er godkendt i en anden medlemsstat i henhold til dette direktiv, kan en medlemsstat, når det er berettiget af hensyn til folkesundheden, tillade markedsføring af det pågældende lægemiddel.

2. Når en medlemsstat gør brug af denne mulighed, vedtager den de foranstaltninger, der er nødvendige for at opfylde kravene i dette direktiv, navnlig dem, der er omhandlet i afsnit V, VI, VIII, IX og XI.

4. Kommissionen opretter et offentligt tilgængeligt register over de lægemidler, der er godkendt i medfør af stk. 1. Medlemsstaterne underretter Kommissionen om de markedsføringstilladelser til et lægemiddel, der gives eller ophører i medfør af stk. 1, herunder navn eller firmanavn på indehaveren af tilladelsen samt dennes bopæl. Kommissionen foretager de nødvendige ændringer i lægemiddelregistret og gør registret tilgængeligt på Kommissionens websted.

5. Kommissionen forelægger senest 30. april 2008 Rådet og Europa-Parlamentet en rapport om anvendelsen af denne bestemmelse med henblik på at fremsætte de nødvendige ændringsforslag.

For at sikre uafhængighed og gennemsigtighed sørger medlemsstaterne for, at ansatte i de kompetente godkendelsesmyndigheder, rapportører og eksperter, der er beskæftiget med godkendelse og overvågning af lægemidler, ikke har økonomiske eller andre interesser i medicinalindustrien, som kunne indvirke på deres upartiskhed. Disse personer afgiver hvert år en erklæring om deres økonomiske interesser.

Desuden sørger medlemsstaterne for, at den kompetente myndighed gør sin egen og sine udvalgs interne forretningsorden, mødedagsordener og mødereferater ledsaget af de afgørelser, der er truffet, afstemningsresultater og stemmeforklaringer, herunder mindretalsudtalelser, offentligt tilgængelige.

1. Efter anmodning fra fremstilleren, eksportøren eller et importerende tredjelands myndigheder attesterer medlemsstaterne, at en fremstiller af lægemidler er i besiddelse af fremstillingstilladelsen. Ved udstedelsen af sådanne attester skal følgende betingelser overholdes:

2. Hvis fremstilleren ikke er i besiddelse af en markedsføringtilladelse, skal han over for de myndigheder, som skal udstede den i stk. 1 omhandlede attest, afgive en erklæring med forklaring på, hvorfor denne tilladelse ikke foreligger.

Når et lægemiddel skal godkendes i henhold til forordning (EF) nr. 726/2004 og det videnskabelige udvalg i sin udtalelse henviser til anbefalede betingelser eller restriktioner med hensyn til sikker og effektiv anvendelse af lægemidlet i henhold til artikel 9, stk. 4, litra c), i nævnte forordning, træffes der en afgørelse rettet til medlemsstaterne efter proceduren i nærværende direktivs artikel 33 og 34 om gennemførelsen af disse betingelser eller restriktioner.

Medlemsstaterne sikrer, at der etableres hensigtsmæssige ordninger for indsamling af lægemidler, der ikke er anvendt eller hvor fristen for sidste anvendelse er overskredet.

Direktiv 65/65/EØF, 75/318/EØF, 75/319/EØF, 89/342/EØF, 89/343/EØF, 89/381/EØF, 92/25/EØF, 92/26/EØF, 92/27/EØF, 92/28/EØF og 92/73/EØF, som ændret ved de i bilag II, del A, anførte direktiver, ophæves, dog uden at medlemsstaternes forpligtelser med hensyn til de gennemførelsesfrister, der er anført i bilag II, del B, berøres heraf.

Henvisninger til de ophævede direktiver gælder som henvisninger til nærværende direktiv og læses i henhold til den i bilag III anførte sammenligningstabel.

Dette direktiv træder i kraft på tyvendedagen efter offentliggørelsen i De Europæiske Fællesskabers Tidende.

NORMER OG FORSKRIFTER VEDRØRENDE ANALYTISKE, TOKSIKOLOGISK-FARMAKOLOGISKE OG KLINISKE UNDERSØGELSER AF LÆGEMIDLER

Ansøgningen om markedsføringstilladelse skal indeholde en fuldstændig indholdsfortegnelse for modul 1-5.

Det lægemiddel, som ansøgningen vedrører, skal identificeres ved navn og det virksomme stofs/de virksomme stoffers navn, dispenseringsform, indgiftsmåde, styrke og præsentationsmåde, herunder emballage.

Ansøgerens navn og adresse samt navn og adresse på fremstillerne og de steder, der har været involveret i de forskellige fremstillingsstadier (herunder fremstillere af færdigvaren og fremstillerne af det virksomme stof/de virksomme stoffer), og i givet fald navn og adresse på importøren skal anføres.

Ansøgeren skal angive, hvilken type ansøgning der er tale om, og hvilke prøver der eventuelt også vedlægges.

Ud over de administrative data skal der vedlægges kopier af fremstillingstilladelsen, jf. artikel 40, en liste over lande, hvor der er givet tilladelse, kopier af alle resuméer af produktegenskaberne, jf. artikel 11, som godkendt af medlemsstaterne samt en liste over de lande, hvor der er indgivet ansøgning.

Som anført i ansøgningsformularen skal ansøgerne bl.a. anføre nærmere oplysninger om det lægemiddel, der er genstand for ansøgningen, retsgrundlaget for ansøgningen, den påtænkte indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstilleren (fremstillerne), eventuel status som lægemiddel til sjældne sygdomme, den videnskabelige rådgivning og det pædiatriske udviklingsprogram.

Ansøgeren skal fremlægge et forslag til resumé af produktegenskaberne, jf. artikel 11.

Der skal fremlægges et forslag til etikettering af den indre og den ydre emballage samt til indlægssedlen. Forslagene skal opfylde de krav, der er fastsat i afsnit V om etikettering af humanmedicinske lægemidler (artikel 63) og indlægssedlen (artikel 59).

Ansøgeren skal forelægge prøver og/eller modeller af den indre og ydre emballage samt forslag til etiketter og indlægssedler til det pågældende lægemiddel.

1.3.4. Resuméer af produktegenskaber, der allerede er godkendt i medlemsstaterne

Sammen med de administrative data i ansøgningsformularen skal der i påkommende tilfælde indgives kopier af resuméerne af produktegenskaberne, jf. artikel 11 og 21, som godkendt af medlemsstaterne og en liste over de lande, hvor der er indgivet ansøgning.

I henhold til artikel 12, stk. 2, skal eksperter fremlægge rapporter med deres bemærkninger til de dokumenter og oplysninger, som ansøgningerne om markedsføringstilladelse indeholder, specielt vedrørende modul 3, 4 og 5 (kemisk, farmaceutisk og biologisk dokumentation, ikke-klinisk dokumentation og klinisk dokumentation). Eksperterne skal tage stilling til de kritiske punkter vedrørende kvaliteten af lægemidlet og de forsøg, der er gennemført på mennesker og dyr, og de skal desuden fremlægge alle de oplysninger, der er relevante for vurderingen.

Disse krav opfyldes ved, at der forelægges et kvalitetsrelateret generelt resumé, en ikke-klinisk oversigt (data fra undersøgelser udført på dyr) og en klinisk oversigt, som skal indgå i modul 2 i ansøgningen om markedsføringstilladelse. Der skal i modul 1 findes en erklæring underskrevet af eksperterne med kortfattede oplysninger om deres baggrund, uddannelse og erhvervserfaring. Eksperterne skal have passende tekniske eller faglige kvalifikationer. Ekspertens professionelle forbindelse til ansøgeren skal anføres.

De særlige krav for forskellige typer ansøgninger behandles i del II i dette bilag.

Når det er relevant, skal ansøgninger om markedsføringstilladelse indbefatte en vurdering af de mulige risici for miljøet som følge af anvendelsen og/eller bortskaffelsen af lægemidlet og indeholde forslag til mærkning af lægemidlet herom. Der skal i risikovurderingen tages stilling til miljørisici i forbindelse med udsætning i miljøet af lægemidler indeholdende eller bestående af genetisk modificerede organismer som defineret i artikel 2 i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/18/EF om udsætning i miljøet af genetisk modificerede organismer og om ophævelse af Rådets direktiv 90/220/EØF ( 40 ).

Oplysninger vedrørende miljørisikoen skal foreligge som et appendiks til modul 1.

Oplysningerne skal forelægges i overensstemmelse med bestemmelserne i direktiv 2001/18/EF under hensyn til eventuelle vejledninger offentliggjort af Kommissionen i forbindelse med gennemførelsen af nævnte direktiv.

Materialet skal desuden være forsynet med forfatterens daterede underskrift, oplysninger om forfatterens uddannelse og erhvervserfaring og en erklæring om forfatterens forbindelser til ansøgeren.

Formålet med dette modul er at give et resumé af de kemiske, farmaceutiske, biologiske, ikke-kliniske og kliniske data, der er indeholdt i modul 3, 4 og 5 i ansøgningen om markedsføringstilladelse. Modulet skal desuden indeholde de rapporter/oversigter, der er beskrevet i artikel 12 i dette direktiv.

De kritiske punkter skal behandles og analyseres. Der skal forelægges faktuelle resuméer med tabeller. Rapporterne skal indeholde krydshenvisninger til tabeller eller til de oplysninger, der er indeholdt i hoveddokumentationen i modul 3 (kemisk, farmaceutisk og biologisk dokumentation), modul 4 (ikke-klinisk dokumentation) og modul 5 (klinisk dokumentation).

Oplysninger i modul 2 skal forelægges i overensstemmelse med det format, indhold og nummereringssystem, der er beskrevet i Notice to Applicants (Volume 2). Oversigterne og resuméerne skal være i overensstemmelse med de grundlæggende principper og krav, der fremgår af nedenstående:

Modul 2 skal indeholde en indholdsfortegnelse over den videnskabelige dokumentation, der er indgivet i modul 2 til 5.

For det lægemiddel, som der ansøges om markedsføringstilladelse for, skal der forelægges oplysninger om farmakologisk klasse, virkningsmekanisme og foreslået klinisk brug.

Der skal i et kvalitetsrelateret generelt resumé gives en oversigt over oplysningerne vedrørende de kemiske, farmaceutiske og biologiske data.

Der skal lægges særlig vægt på vigtige kritiske parametre og spørgsmål vedrørende kvalitetsaspekter samt gives begrundelser af de tilfælde, hvor de relevante retningslinjer ikke følges. Dette dokument skal være i overensstemmelse med omfanget og disponeringen af de detaljerede data, der er indeholdt i modul 3.

Der kræves en integreret og kritisk bedømmelse af den ikke-kliniske vurdering af lægemidlets virkning på dyr/in vitro. Der skal indgå en drøftelse og begrundelse af afprøvningsstrategien og af eventuelle afvigelser fra de relevante retningslinjer.

Undtagen for biologiske lægemidler skal der indgå en bedømmelse af urenheder og nedbrydningsprodukter, herunder deres potentielle farmakologiske og toksikologiske virkninger. Betydningen af eventuelle forskelle i chiralitet, kemisk form og urenhedsprofil mellem den forbindelse, der anvendes i de ikke-kliniske undersøgelser, og det lægemiddel, der skal markedsføres, skal drøftes.

For biologiske lægemidlers vedkommende skal der foretages en bedømmelse af sammenligneligheden af det materiale, der anvendes i ikke-kliniske undersøgelser og kliniske undersøgelser, og det lægemiddel, der skal markedsføres.

Lægemidlets egenskaber som påvist ved de ikke-kliniske undersøgelser skal beskrives, og resultaternes betydning for lægemidlets sikkerhed i forbindelse med den påtænkte kliniske anvendelse på mennesker skal drøftes.

Den kliniske oversigt skal give en kritisk analyse af de kliniske data, der er indeholdt i det kliniske resumé og modul 5. Den skal indeholde en beskrivelse af strategien for den kliniske udvikling af lægemidlet, herunder udformningen af de kritiske undersøgelser, samt beslutninger vedrørende undersøgelserne og gennemførelsen af dem.

Der skal indgå en kort oversigt over de kliniske resultater, herunder vigtige begrænsninger, og en vurdering af fordele og risici baseret på konklusionerne af de kliniske undersøgelser. Der kræves en fortolkning af, hvordan resultaterne vedrørende virkning og sikkerhed er til støtte for den foreslåede angivelse af dosis og målindikationer, og en vurdering af, hvordan resuméet af produktegenskaberne og andre tiltag optimerer fordelene og giver mulighed for en risikostyring.

Den kliniske oversigt skal indeholde en redegørelse for virkningsmæssige eller sikkerhedsmæssige spørgsmål, der er opstået under udviklingen, og for uløste spørgsmål.

Resultaterne af farmakologiske, farmakokinetiske og toksikologiske forsøg udført på dyr/in vitro skal forelægges sammen med faktuelle resuméer i tekst- og tabelform. Disse skal forelægges i følgende rækkefølge:

Der skal forelægges et detaljeret faktuelt resumé af de kliniske oplysninger om lægemidlet, der er indeholdt i modul 5. Dette resumé skal omfatte resultaterne af alle biofarmaceutiske undersøgelser, af klinisk farmakologiske undersøgelser og af kliniske undersøgelser af virkning og sikkerhed. Der kræves et resumé af de enkelte undersøgelser.

De kliniske oplysninger i resuméform skal forelægges i følgende rækkefølge:

3. MODUL 3: KEMISKE, FARMACEUTISKE OG BIOLOGISKE OPLYSNINGER VEDRØRENDE LÆGEMIDLER INDEHOLDENDE KEMISKE OG/ELLER BIOLOGISKE VIRKSOMME STOFFER

— Datakorpus

—

— Virksomt stof

—

Generelle oplysninger

— Nomenklatur

— Struktur

— Generelle egenskaber

Fremstilling

— Fremstiller(e)

— Beskrivelse af fremstillingsproces og proceskontrol

— Materialekontrol

— Kontrol med kritiske stadier og mellemprodukter

— Procesvalidering og/eller -vurdering

— Udvikling af fremstillingsprocessen

Karakterisering

— Forklaring af strukturen og andre kendetegn

— Urenheder

Kontrol af det virksomme stof

— Specifikation

— Analyseprocedurer

— Validering af analyseprocedurer

— Batchanalyser

— Begrundelse for specifikationen

Referencestandarder eller -materialer

Beholderens lukkemekanisme

Stabilitet

— Resumé og konklusioner vedrørende stabiliteten

— Stabilitetsprotokol og stabilitetsforpligtelse efter godkendelsen

— Stabilitetsdata

— Det færdige lægemiddel

—

Beskrivelse af lægemidlet og lægemidlets sammensætning

Farmaceutisk udvikling

— Lægemidlets bestanddele

—

— Virksomt stof

— Hjælpestoffer

— Lægemiddel

—

— Udvikling af formuleringen

— Overskud

— Fysisk-kemiske og biologiske egenskaber

— Udvikling af fremstillingsprocessen

— Beholderens lukkemekanisme

— Mikrobiologiske egenskaber

— Kompatibilitet

Fremstilling

— Fremstiller(e)

— Batchformel

— Beskrivelse af fremstillingsproces og proceskontrol

— Kontrol af kritiske stadier og mellemprodukter

— Procesvalidering og/eller -vurdering

Kontrol af hjælpestoffer

— Specifikationer

— Analyseprocedurer

— Validering af analyseprocedurer

— Begrundelse for specifikationer

— Hjælpestoffer af human eller animalsk oprindelse

— Nye hjælpestoffer

Kontrol af det færdige lægemiddel

— Specifikation(er)

— Analyseprocedurer

— Validering af analyseprocedurer

— Batchanalyser

— Karakterisering af urenheder

— Begrundelse for specifikation(er)

Referencestandarder eller -materialer

Beholderens lukkemekanisme

Stabilitet

— Resumé og konklusion vedrørende stabiliteten

— Stabilitetsprotokol og stabilitetsforpligtelse efter godkendelsen

— Stabilitetsdata

— Appendikser

—

— Faciliteter og udstyr (kun biologiske lægemidler)

— Sikkerhedsvurdering vedrørende fremmede agenser

— Hjælpestoffer

— Yderligere oplysninger for EU

—

— Procesvalideringsskema for lægemidlet

— Medicinsk udstyr

— Egnethedscertifikat(er)

— Lægemidler indeholdende eller fremstillet under anvendelse af stoffer af animalsk og/eller human oprindelse (TSE-procedure)

Den farmakologiske undersøgelse skal udføres efter to indbyrdes uafhængige principper.

Med hensyn til den farmakodynamiske lægemiddelinteraktion kan der gennemføres forsøg med kombinationer af virksomme stoffer enten ud fra farmakologiske præmisser eller ud fra indikationer for terapeutisk virkning. I første tilfælde skal den farmakodynamiske undersøgelse påvise de interaktioner, som kan gøre kombinationen anbefalelsesværdig til terapeutisk brug. I andet tilfælde, hvor den videnskabelige motivering for kombinationen søges gennem terapeutiske forsøg, skal det undersøges, om stofkombinationens forventede virkninger kan påvises hos dyr, og omfanget af eventuelle bivirkninger skal under alle omstændigheder undersøges.

Ved farmakokinetik forstås undersøgelsen af det virksomme stofs og dets metabolitters skæbne i organismen. Farmakokinetik omfatter undersøgelsen af disse stoffers absorption, fordeling, metabolisme (biotransformation) og udskillelse.

Undersøgelsen af disse forskellige faser kan hovedsagelig udføres ved fysiske, kemiske eller eventuelt biologiske metoder og ved undersøgelse af selve stoffets faktiske farmakodynamiske virkning.

Oplysninger om fordeling og udskillelse skal forelægges i alle de tilfælde, hvor sådanne oplysninger er nødvendige for at fastlægge doseringen til mennesker samt for kemoterapeutika (antibiotika osv.) og stoffer, hvis anvendelse hviler på ikke-farmakodynamiske virkninger (f.eks. en lang række diagnostiske midler).

Der kan også gennemføres in vitro-undersøgelser, der har den fordel, at der anvendes humant materiale til sammenligning med animalsk materiale (f.eks. proteinbinding, metabolisme, interaktion mellem forskellige stoffer).

Det er nødvendigt at foretage en farmakokinetisk undersøgelse af alle farmakologisk virksomme stoffer. I tilfælde af nye kombinationer af allerede kendte stoffer, som er blevet undersøgt efter bestemmelserne i dette direktiv, kan farmakokinetiske undersøgelser undlades, hvis de toksikologiske undersøgelser og terapeutiske forsøg gør dette berettiget.

Det farmakokinetiske program skal udformes sådan, at der kan foretages sammenligninger og ekstrapolering mellem dyr og mennesker.

Der skal forelægges rapporter om biotilgængelighedsundersøgelser, sammenlignende biotilgængelighed, bioækvivalens, in vitro- og in vivo-korrelation og om bioanalyse- og analysemetoder.

Derudover skal der om fornødent foretages en vurdering af biotilgængeligheden for at bestemme bioækvivalensen for lægemidler, der er omhandlet i artikel 10, stk. 1, litra a).

5.2.2. Rapporter vedrørende undersøgelser af farmakokinetik under anvendelse af humant biomateriale

I dette bilag forstås ved humant biomateriale proteiner, celler, væv og beslægtet materiale fra humane kilder, der anvendes in vitro eller ex vivo til bedømmelse af lægemiddelstoffers farmakokinetiske egenskaber.

Der skal i den forbindelse forelægges rapporter vedrørende undersøgelse af plasmaproteinbinding, hepatisk metabolisme og interaktion for det virksomme stof samt undersøgelser, hvor der er anvendt andet humant biomateriale.

5.2.5.1. Rapporter vedrørende kontrollerede kliniske undersøgelser af den angivne indikation

Normalt skal de kliniske undersøgelser udføres som kontrollerede kliniske forsøg, så vidt muligt randomiserede, og alt efter det enkelte tilfælde over for placebo og over for et lægemiddel af anerkendt terapeutisk værdi; enhver anden metode skal begrundes. Behandlingen af kontrolgruppen kan variere og vil også afhænge af etiske hensyn og det terapeutiske område. Det kan således undertiden være mere relevant at sammenligne virkningen af et nyt lægemiddel med virkningen af et eksisterende lægemiddel, hvis terapeutiske værdi er almindelig kendt, end med virkningen af placebo.

Sikkerhedsdataene skal gennemgås under hensyn til de retningslinjer, Kommissionen har offentliggjort, idet der skal tages særlig hensyn til faktorer, der medfører ændringer af dosis eller behov for samtidig medicinering, alvorlige bivirkninger, og faktorer, der resulterer i tilbagetrækning og dødsfald. Patienter eller patientgrupper med forøget risiko skal udpeges, og der skal tages særlig hensyn til potentielt sårbare patienter, som kan være til stede i ringe antal, f.eks. børn, gravide, svagelige ældre, personer med udprægede abnormaliteter med hensyn til metabolisme eller udskillelse osv. Sikkerhedsvurderingens betydning for den mulige anvendelse af lægemidlet skal beskrives.

5.2.5.2. Rapporter vedrørende ikke-kontrollerede kliniske undersøgelser og rapporter vedrørende analyse af data fra mere end én undersøgelse og andre rapporter om kliniske undersøgelser

Hvis lægemidlet allerede er godkendt i tredjelande, skal der gives oplysninger om konstaterede bivirkninger ved det pågældende lægemiddel og lægemidler indeholdende samme virksomme stoffer, om muligt i relation til anvendelseshyppigheden.

Når forsøgsjournaler og patientlister indgives i overensstemmelse med de relevante retningslinjer offentliggjort af agenturet, skal de foreligge i samme rækkefølge som rapporterne vedrørende de kliniske undersøgelser og være indekseret efter undersøgelse.

Nogle lægemidler er karakteriseret ved specifikke aspekter, som er af en sådan art, at de krav, der stilles til dossier'et i forbindelse med ansøgninger om markedsføringstilladelse, jf. dette bilags del I, må tilpasses. For at tage hensyn til disse særlige forhold skal ansøgere fremlægge dossier'et i hensigtsmæssig og tilpasset form.

Hvad angår lægemidler, hvor det virksomme stof/de virksomme stoffer finder »almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område«, jf. artikel 10, stk. 1, litra a), nr. ii), og er effektive og tilstrækkeligt sikre, gælder følgende særlige bestemmelser.

Med hensyn til modul 4 og 5 skal en udførlig videnskabelig bibliografi omfatte ikke-kliniske og kliniske kendetegn.

Følgende særlige regler finder anvendelse for at påvise almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område:

2. ET LÆGEMIDDEL, DER I DET VÆSENTLIGE SVARER TIL ET ALLEREDE GODKENDT LÆGEMIDDEL

Hvad angår disse lægemidler skal der i de ikke-kliniske/kliniske oversigter/resuméer især lægges vægt på følgende:

Når det virksomme stof i et lægemiddel, der i det væsentlige svarer til et allerede godkendt lægemiddel, indeholder samme terapeutiske andel som det oprindeligt godkendte lægemiddel, men i forbindelse med et andet salt/esterkompleks/derivat, skal det godtgøres, at der ikke er sket nogen ændring i andelens farmakokinetik, farmakodynamik og/eller toksicitet, som kan ændre sikkerheds-/effektivitetsprofilen. Er dette ikke tilfældet, anses denne forbindelse for at være et nyt virksomt stof.

Er et lægemiddel bestemt til et andet terapeutisk formål, præsenteres det i en anden dispenseringsform, eller skal det indgives på en anden måde, i andre doser eller med en anden dosering, skal der dog fremlægges resultater af relevante toksikologiske, farmakologiske og/eller kliniske forsøg.

Det kan forekomme, at bestemmelserne i artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii), ikke er tilstrækkelige i forbindelse med biologiske lægemidler. Hvis de oplysninger, der kræves i forbindelse med lægemidler, der i det væsentlige svarer til allerede godkendte lægemidler (generika), ikke gør det muligt at påvise, at to biologiske lægemidler svarer til hinanden, skal der fremlægges supplerende oplysninger, navnlig den toksikologiske og kliniske profil.

Når et biologisk lægemiddel som defineret i del I, punkt 3.2, i dette bilag, som henviser til et oprindeligt lægemiddel, der er blevet tildelt en markedsføringstilladelse i Fællesskabet, fremlægges af en uafhængig ansøger med henblik på en markedsføringstilladelse efter udløbet af databeskyttelsesperioden, skal følgende fremgangsmåde anvendes.

Det fremgår af retningslinjerne som offentliggjort af agenturet, hvilke generelle principper der skal anvendes, idet der tages hensyn til det pågældende biologiske lægemiddels kendetegn. Såfremt det oprindeligt godkendte lægemiddel har mere end en indikation, skal effektiviteten og sikkerheden af det lægemiddel, der påstås at svare til dette, godtgøres eller om nødvendigt påvises særskilt for hver af de påståede indikationer.

Ansøgninger i henhold til artikel 10, stk. 1, litra b), skal vedrøre nye lægemidler fremstillet af mindst to virksomme stoffer, som ikke tidligere er blevet godkendt som en fast kombination af lægemidler.

I forbindelse med disse ansøgninger skal der fremlægges et fuldstændigt dossier (modul 1-5) for den faste kombination af lægemidler. Der skal i givet fald gives oplysninger om fremstillingssteder og om sikkerhedsevalueringen af de fremmede agenser.

Når ansøgeren i henhold til artikel 22 kan påvise, at han ikke er i stand til at fremskaffe fuldstændige oplysninger om effekt og sikkerhed ved normal forskriftsmæssig brug, fordi:

Ved kombinerede ansøgninger om markedsføringstilladelse forstås ansøgninger om markedsføringstilladelser, hvor modul 4 og/eller 5 består af en kombination af rapporter om begrænsede ikke-kliniske og/eller kliniske undersøgelser, udført af ansøgeren, samt af bibliografiske referencer. Alle andre moduler er i overensstemmelse med den struktur, der er beskrevet i dette bilags del I. Den kompetente myndighed afgør ved en konkret bedømmelse, om det format, der foreslås af ansøgeren, kan accepteres.

I denne del fastlægges de særlige krav alt efter arten af bestemte lægemidler.

For lægemidler fremstillet på basis af blod eller plasma fra mennesker, og som en undtagelse fra bestemmelserne i modul 3, kan de krav til ansøgningen, der er nævnt i »Oplysninger om udgangsmaterialer og råvarer«, for så vidt angår udgangsmaterialer fremstillet på basis af blod/plasma erstattes af en Plasma Master File, der er certificeret i overensstemmelse med denne del.

I overensstemmelse med bestemmelserne i artikel 109, ændret ved direktiv 2002/98/EF, der vedrører kravene til donorer og kontrol med donationer, skal Plasma Master File'en indeholde oplysninger om den plasma, der anvendes som udgangsmateriale/råvare, herunder især:

For vacciner til human brug, og som en undtagelse fra bestemmelserne i modul 3 om »virksomt stof/virksomme stoffer«), gælder følgende krav, når der tages udgangspunkt i brugen af Vaccine Antigen Master File-systemet.

Dossier'et i forbindelse med en ansøgning om markedsføringstilladelse til en anden vaccine end influenzavaccine til mennesker skal indeholde en Vaccine Antigen Master File for hvert vaccineantigen, som er et virksomt stof i vaccinen.

Vaccine Antigen Master File'en skal indeholde følgende oplysninger, der er taget fra den relevante del (virksomt stof) af modul 3 om »kvalitetsdata« som beskrevet i dette bilags del I:

Med henblik på dette kapitel skal ansøgninger i henhold til artikel 6, stk. 2, og artikel 9 indeholde et fuldstændigt dossier, herunder følgende specifikke detaljerede oplysninger:

Det erkendes, at toksicitet kan have forbindelse med strålingsdosis. Ved den diagnostiske anvendelse er dette en følge af brugen af det radioaktive lægemiddel; ved den terapeutiske anvendelse er det den tilstræbte virkning. Evalueringen af radioaktive lægemidlers sikkerhed og effekt skal derfor omfatte både krav til lægemidler og krav vedrørende strålingsdosimetri. Organers/vævs udsættelse for stråling skal dokumenteres. Skøn over den absorberede strålingsdosis skal beregnes efter et nærmere angivet, internationalt anerkendt system ved hjælp af en særlig indgiftsmåde.

Resultaterne af de kliniske forsøg skal i givet fald angives i kliniske resuméer eller på anden vis godtgøres.

I det særlige tilfælde, hvor en radioaktiv prækursor alene skal anvendes til radioaktiv mærkning, er hovedformålet at give oplysninger om eventuelle følger af en dårlig radioaktiv mærkningseffekt eller in vivo-adskillelse af det radioaktivt mærkede konjugat, dvs. spørgsmål vedrørende effekten i patienten af frie radionukleider. Det er også nødvendigt at give relevante oplysninger om erhvervsrisici, dvs. om hospitalspersonales og miljøets udsættelse for radioaktiv stråling.

Bestemmelserne i modul 3 finder anvendelse på registrering af radioaktive prækursorer som defineret ovenfor (litra a) til i)).

Med hensyn til toksicitet ved enkelt og gentagen indgift skal resultaterne af de undersøgelser, der er foretaget i overensstemmelse med de principper om god laboratoriepraksis, der er fastsat i Rådets direktiv 87/181/EØF og 88/320/EØF, angives, medmindre det godtgøres, hvorfor disse resultater ikke angives.

Mutagenitetsundersøgelser af radionukleider anses ikke for at være nyttige i dette særlige tilfælde.

Oplysninger om den kemiske toksicitet og den relevante »kolde« nukleids karakter skal angives.

Kliniske oplysninger, der er fremkommet ved kliniske undersøgelser af den pågældende prækursor, anses ikke for relevante hvad angår radioaktive prækursorer, som alene er tænkt anvendt til radioaktiv mærkning.

Der skal imidlertid gives oplysninger om den kliniske anvendelighed af radioaktive prækursorer, når de er forbundet med relevante bæremolekyler.

Dette afsnit indeholder særlige bestemmelser om anvendelse af modul 3 og 4 på homøopatiske lægemidler som defineret i artikel 1, stk. 5.

Bestemmelserne i modul 3 finder med følgende ændringer anvendelse på dokumenter, der indgives i henhold til artikel 15 som led i en forenklet registrering af homøopatiske lægemidler som omhandlet i artikel 14, stk. 1, samt på dokumenter med henblik på godkendelse af andre homøopatiske lægemidler som omhandlet i artikel 16, stk. 1.

Bestemmelserne i modul 4 finder med følgende specifikationer anvendelse på forenklet registrering af homøopatiske lægemidler som omhandlet i artikel 14, stk. 1.

Mangler der oplysninger, skal dette begrundes. F.eks. skal det begrundes, hvorfor der har kunnet påvises et acceptabelt sikkerhedsniveau, selv om der mangler nogle undersøgelser.

I forbindelse med ansøgninger om markedsføringstilladelse til plantelægemidler skal der vedlægges et fuldstændigt dossier med følgende detaljerede oplysninger:

Bestemmelserne i modul 3, herunder overensstemmelse med en monografi (monografier) i den europæiske farmakopé, finder anvendelse på godkendelse af plantelægemidler. Den videnskabelige viden på det tidspunkt, hvor ansøgningen indgives, tages i betragtning.

I dette bilag anvendes »droger og drogetilberedninger« i samme betydning som »herbal drugs and herbal drug preparations« i den europæiske farmakopé.

Hvad angår nomenklaturen for droger anføres: plantens binominale videnskabelige navn (slægt, art, varietet og autor), kemotype (i givet fald), plantedele, en definition af drogen, andre navne (synonymer nævnt i andre farmakopéer) samt laboratoriekode.

Hvad angår nomenklaturen for drogetilberedninger anføres: plantens binomiale videnskabelige navn (slægt, art, varietet og autor), kemotype (i givet fald), plantedele, en definition af drogetilberedningen, forholdet mellem drogen og drogetilberedningen, ekstraktionsopløsningsmiddel/-opløsningsmidler, andre navne (synonymer nævnt i andre farmakopéer) samt laboratoriekode.

Som dokumentation for afsnittet om drogens/drogernes henholdsvis drogetilberedningens/-tilberedningernes struktur anføres: den fysiske form, en beskrivelse af bestanddelene, herunder kendt terapeutisk virkemåde eller markører (molekylformel, relativ molekylvægt, strukturformel, herunder relativ og absolut stereokemi, molekylformel og relativ molekylvægt) samt andre bestanddele.

Afsnittet om fremstilleren af drogen dokumenteres i givet fald ved angivelse af: hver leverandørs, herunder underleverandørs, navn, adresse og ansvarsområde, hvert foreslået sted eller facilitet, der er anvendt i forbindelse med fremstillingen/indsamlingen og afprøvningen af drogen.

Afsnittet om fremstilleren af drogetilberedningen dokumenteres i givet fald ved angivelse af: hver leverandørs, herunder underleverandørs, navn, adresse og ansvarsområde, hvert foreslået fremstillingssted eller facilitet, der er anvendt i forbindelse med fremstillingen og afprøvningen af drogetilberedningen.

Hvad angår beskrivelsen af fremstillingsprocessen og proceskontrollen for drogen gives der hensigtsmæssige oplysninger om planteproduktionen og planteindsamlingen, herunder lægemiddelplantens geografiske oprindelse, dens dyrkning, høst, tørring og lagerforhold.

Hvad angår beskrivelsen af fremstillingsprocessen og proceskontrollen for drogetilberedningen gives der hensigtsmæssige oplysninger om fremstillingsprocessen for drogetilberedningen, herunder en beskrivelse af forarbejdningen, opløsningsmidler og reagenser, rensningsstadier og standardisering.

Hvad angår udviklingen af fremstillingsprocessen gives der en kort beskrivelse af udviklingen af drogen/drogerne eller drogetilberedningen/-tilberedningerne, idet den foreslåede indgiftsmåde og anvendelse tages i betragtning. I givet fald behandles resultaterne af en sammenligning af drogens/drogernes eller drogetilberedningens/-tilberedningernes fytokemiske sammensætning som anført i de bibliografiske data, og af drogen/drogerne eller drogetilberedningen/-tilberedningerne, der findes som virksomt stof/virksomme stoffer i det plantelægemiddel, hvortil der søges om markedsføringstilladelse.

Hvad angår beskrivelsen af drogens struktur og andre kendetegn gives der oplysninger om botaniske, makroskopiske, mikroskopiske, fytokemiske kendetegn og eventuelt om biologisk virkemåde.

Hvad angår beskrivelsen af drogetilberedningens struktur og andre kendetegn gives der oplysninger om fytokemiske og fysisk-kemiske karakterisering og eventuelt om biologisk virkemåde.

Specifikationerne for drogen/drogerne eller drogetilberedningen/-tilberedningerne anføres.

De analyseprocedurer, der er anvendt til afprøvning af drogen/drogerne eller drogetilberedningen/-tilberedningerne anføres.

Hvad angår valideringen af analyseprocedurerne gives der oplysninger om analysevalideringen, herunder forsøgsdata for de analyseprocedurer, der er anvendt til afprøvning af drogen/drogerne eller drogetilberedningen/-tilberedningerne.

Hvad angår batchanalyser, gives en beskrivelse af batchene og af resultaterne af batchanalyserne for drogen/drogerne eller drogetilberedningen/-tilberedningerne, herunder for stoffer optaget i en farmakopé.

Der gives en begrundelse for drogens/drogernes eller drogetilberedningens/-tilberedningernes specifikationer.

Der gives oplysninger om de referencestandarder eller referencematerialer, der er benyttet ved afprøvning af drogen/drogerne eller drogetilberedningen/-tilberedningerne.

Hvis drogen eller drogetilberedningen er omfattet af en monografi, kan ansøgeren anmode om et overensstemmelsescertifikat udstedt af European Directorate for the Quality of Medicines.

Hvad angår udviklingen af formuleringen gives der en kort oversigt over plantelægemidlets udvikling, idet der tages hensyn til den foreslåede indgiftsmåde og anvendelse. Resultaterne af en sammenligning af den fytokemiske sammensætning af de anvendte produkter som anført i de bibliografiske data og i givet fald af det plantelægemiddel, hvortil der søges om markedsføringstilladelse, anføres.

Lægemidler til avanceret terapi er baseret på fremstillingsprocesser, der er koncentreret om forskellige biomolekyler, fremstillet ved genoverførsel, og/eller biologisk avancerede terapeutiske modificerede celler som virksomme stoffer eller dele af virksomme stoffer.

For disse lægemidler skal dossier'et til ansøgningen om en markedsføringstilladelse opfylde de krav til formatet, der er beskrevet i dette bilags del I.

Modul 1-5 finder anvendelse. Ved udsætning i miljøet af genetisk modificerede organismer skal der tages hensyn til disses persistens i recipienten og mulig replikation og/eller ændring af de genetisk modificerede organismer, når de udsættes i miljøet. Oplysningerne om miljørisikoen bør fremgå af bilaget til modul 1.

Ved lægemidler til genterapi forstås i dette bilag et lægemiddel, der er fremkommet ved en række fremstillingsprocesser til overførsel, enten in vivo eller ex vivo, af et profylaktisk, diagnostisk eller terapeutisk gen (dvs. en nukleinsyre) til humane/animalske celler og dens efterfølgende in vivo-ekspression. Genoverførslen omfatter et ekspressionssystem, der er indeholdt i et leveringssystem, som betegnes en vektor, og som kan være af viral eller non-viral oprindelse. Vektoren kan også findes i en celle fra et menneske eller dyr.

Cellerne er tilvejebragt i forvejen og kan bearbejdes som en cellebank (bankindsamling eller -etablering fra primærceller) med begrænset levedygtighed.

For at få det færdige produkt kan der udføres yderligere trin. Det er først og fremmest hensigten, at et sådant lægemiddel anvendes på en række patienter.

Det virksomme stof er en batch færdigpræpareret vektor, der har været opbevaret før dens overførsel til de autologe celler.

Disse produkter fremstilles af celler fra en individuel patient. Cellerne modificeres derpå genetisk ved hjælp af en færdigpræpareret vektor, der indeholder det passende gen, som er blevet præpareret i forvejen, og som udgør det virksomme stof. Præparatet injiceres på ny i patienten og er pr. definition kun beregnet på en enkelt patient. Hele fremstillingsprocessen fra udtagningen af cellerne hos patienten til geninjiceringen i patienten betragtes som én intervention.

c) Indgift af færdigpræparerede vektorer med indsat (profylaktisk, diagnostisk eller terapeutisk) genetisk materiale

For at få det færdige lægemiddel kan der udføres yderligere trin. Det er hensigten, at denne form for lægemidler skal anvendes på flere patienter.

Overførsel af genetisk materiale kan ske ved direkte injektion af den færdigpræparerede vektor i modtagerne.

Som for andre lægemidler kan fremstillingsprocessen opdeles i tre hovedelementer:

Ved lægemidler til somatisk celleterapi forstås i dette bilag anvendelse i mennesker af autologe (stammer fra patienten selv), allogene (stammer fra et andet menneske) eller xenogene (stammer fra dyr) somatiske levende celler, hvis biologiske kendetegn er blevet væsentligt ændret som følge af manipulationen for at få en terapeutisk, diagnostisk eller præventiv effekt ved hjælp af metaboliske, farmakologiske og immunologiske midler. Denne manipulation indbefatter ekspansion eller aktivering af autologe cellepopulationer ex vivo (f.eks. adoptiv immunterapi), anvendelse af allogene og xenogene celler i forbindelse med medicinsk udstyr, der anvendes ex vivo eller in vivo (mikrokapsler, intrinsisk matrice-støttematerialer (»scaffolds«), uanset om de er biologisk nedbrydelige eller ej).

Hele fremstillingsprocessen fra udtagningen af cellerne hos patienten (autolog situation) til geninjiceringen i patienten betragtes som én intervention.

Lægemidler til celleterapi med humane somatiske celler består af et defineret antal (pool) levedygtige celler, som stammer fra fremstillingsprocessen, som starter enten med organer eller væv fra et menneske eller med et klart defineret cellebanksystem, hvor cellepoolen er baseret på kontinuerlige cellelinjer. Ved virksomt stof forstås i dette kapitel seed pool'en af humane celler, og ved det færdige lægemiddel forstås seed pool'en af humane celler, der er formuleret til den tilsigtede medicinske anvendelse.

Udgangsmaterialerne og hvert trin af fremstillingsprocessen, herunder aspekterne af den virale sikkerhed, dokumenteres udførligt.

Den humane kildes kendetegn som f.eks. alder, køn, mikrobiologisk status, eksklusionskriterier og oprindelsesland dokumenteres.

Beskrivelsen af prøveudtagelsen, herunder sted, type, proces, pooling, transport, oplagring og sporbarhed, samt af den kontrol, der er foretaget af prøveudtagelsen, dokumenteres.

De i del I beskrevne relevante krav finder anvendelse på oprettelse af og kontrol med cellebanksystemer. Dette kan især være gældende for allogene eller xenogene celler.

Der skal gives oplysninger om anvendelse af råmaterialer (f.eks. cytokiner, vækstfaktorer, kulturmedier) eller om eventuelle hjælpestoffer og medicinsk hjælpeudstyr, f.eks. udstyr til cellesortering, biokompatible polymerer, matricer, fibre og strenge med hensyn til biokompatibilitet, funktionalitet og risikoen for infektiøse agenser.

a) Oplysninger om fremstillingsprocessen for det virksomme stof/de virksomme stoffer og det færdige produkt

De forskellige trin i fremstillingsprocessen som f.eks. dissociation af organer/væv, udvælgelse af den pågældende cellepopulation, in vitro-cellekultur, celletransformation enten ved hjælp af fysisk-kemiske agenser eller ved genoverførsel skal dokumenteres.

Der skal gives alle relevante oplysninger om karakteriseringen af den pågældende cellepopulation med hensyn til identitet (anvendte arter, cytogenetisk banding, morfologisk analyse), renhed (fremmede mikrobielle agenser og cellulære kontaminanter), styrke (defineret biologisk aktivitet), og egnethed (karyologi og tumorigenisitetsforsøg) for den tilsigtede medicinske anvendelse.

Bortset fra den specifikke metode, hvorpå indgiften finder sted (intravenøs infusion, lokal injektion, transplantationskirurgi), gives der også oplysninger om anvendelsen af eventuelle hjælpemidler i form af medicinsk udstyr (biokompatibel polymermatrice, fibre, strenge) hvad angår biokompatibilitet og holdbarhed.

Der fremlægges et detaljeret flow chart til sporing af produkterne fra donor til det færdige lægemiddel.

3. SÆRLIGE KRAV I FORBINDELSE MED LÆGEMIDLER TIL GENTERAPI OG SOMATISK CELLETERAPI (HUMAN OG XENOGEN) HVAD ANGÅR MODUL 4 OG 5

For lægemidler til genterapi og somatisk celleterapi må det erkendes, at de sædvanlige krav i modul 4 til ikke-kliniske forsøg med lægemidler ikke altid er hensigtsmæssige på grund af de pågældende produkters unikke og forskellige strukturelle og biologiske egenskaber, herunder en høj grad af artsspecificitet, personspecificitet, immunologiske barrierer og forskellige pleiotrope reaktioner.

Den logiske begrundelse for den ikke-kliniske udvikling, og de kriterier, der er anvendt til udvælgelse af de relevante arter og modeller, behandles udførligt i model 2.

Det kan være nødvendigt at identificere eller udvikle nye animalske modeller til støtte for ekstrapoleringen af specifikke konstateringer vedrørende funktionelle endepunkter og toksicitet for produkternes in vivo-effekt på mennesker. Den videnskabelige begrundelse for at anvende disse animalske sygdomsmodeller til støtte for sikkerheden og som bevis for effektkonceptet oplyses.

Effekten af lægemidler til avanceret terapi skal påvises som beskrevet i modul 5, men for nogle produkter og nogle terapeutiske indikationer er det måske ikke muligt at udføre konventionelle kliniske forsøg. Enhver afvigelse fra de gældende retningslinjer begrundes i modul 2.

Den kliniske udvikling af lægemidler til celleterapi fremviser en række særlige træk på grund af de virksomme stoffers komplekse og labile karakter. Supplerende angivelser er påkrævet på grund af spørgsmålet om cellernes levedygtighed, formering, migrering og differentiering (somatisk celleterapi), på grund af de særlige kliniske forhold, hvorunder produkterne anvendes, eller på grund af den særlige virkning via genekspression (somatisk genterapi).

Særlige risici ved sådanne produkter som følge af potentiel kontamination med infektiøse agenser skal behandles i ansøgningen om markedsføringstilladelse for lægemidler til avanceret terapi. Der bør lægges særlig vægt på dels de tidlige udviklingsfaser, herunder valg af donorer, når der er tale om lægemidler til celleterapi, dels på det terapeutiske indgreb som helhed, herunder den korrekte håndtering og indgift af produktet.

Ansøgningens modul 5 bør desuden i givet fald indeholde data om de forholdsregler, der er truffet for at overvåge og kontrollere de levende cellers funktion og udvikling i modtageren, for at forhindre overføring af infektiøse agenser til modtageren og for at begrænse en potentiel risiko for folkesundheden mest muligt.

Humane farmakologiske undersøgelser bør give oplysninger om den forventede virkning, den forventede effekt baseret på begrundede endepunkter, biodistribution, passende dosis, tidsskema og indgiftsmetoder eller anvendelsesmåder, som er ønskelige for undersøgelser af effekten.

Det er muligt, at konventionelle farmakokinetiske undersøgelser ikke er relevante for nogle lægemidler til avanceret terapi. Undertiden er det ikke muligt at gennemføre undersøgelser på sunde frivillige, og det er vanskeligt at fastslå dosis og kinetik ved kliniske forsøg. Det er imidlertid nødvendigt at undersøge produktets distribution og in vivo-opførsel, herunder celleproliferation og langtidsvirkning samt omfang, genproduktets distribution og varigheden af den ønskede genekspression. Der anvendes og udvikles om nødvendigt passende forsøg for at spore celleproduktet eller cellen, som udtrykker det ønskede gen i det menneskelige legeme, og for at kontrollere funktionen af de celler, der er blevet indgivet eller transfekteret.

Vurderingen af effekten og sikkerheden af et lægemiddel til avanceret terapi skal omfatte en omhyggelig beskrivelse og evaluering af den terapeutiske proces som helhed, herunder særlige indgiftsmåder (f.eks. transfektering af celler in vivo, in vitro-manipulation eller anvendelse af interventionelle teknikker), samt forsøg med eventuelle hermed kombinerede terapier (herunder immunsuppresiv, antiviral og cytotoksisk behandling).

Hele processen skal afprøves ved kliniske forsøg og beskrives i produktinformationen.

Sikkerhedsspørgsmål som følge af immunrespons på lægemidlerne eller på de udtrykte proteiner, immunafvisning, immunsuppression og immunisolationsudstyrets sammenbrud, tages i betragtning.

Visse lægemidler til avanceret genterapi og somatisk celleterapi(f.eks. xenogen celleterapi og visse produkter til genoverførsel) kan indeholde replikationskompetente partikler og/eller infektiøse agenser. Det kan være nødvendigt at overvåge patienten for at konstatere, om der eventuelt udvikles infektioner og/eller patologiske følgevirkninger, i præ- og/eller postgodkendelsesfaser. Det kan være nødvendigt at udvide denne overvågning til personer, der er i nær kontakt med patienten, herunder sundhedspersonale.

Risikoen for kontaminering med potentielt overførbare agenser kan ikke helt udelukkes i forbindelse med anvendelsen af visse lægemidler til somatisk celleterapi og visse lægemidler til genoverførsel. Risikoen kan imidlertid formindskes ved passende forholdsregler som beskrevet i modul 3.

De forholdsregler, der indgår i fremstillingsprocessen, skal suppleres med ledsagende afprøvningsmetoder, kvalitetskontrolprocesser og med passende tilsynsmetoder, som skal være beskrevet i modul 5.

Det kan være nødvendigt midlertidigt eller permanent at begrænse anvendelsen af visse lægemidler til avanceret somatisk celleterapi til institutter, som har dokumenteret ekspertise og faciliteter til en korrekt opfølgning af patienternes sikkerhed. En lignende fremgangsmåde kan være relevant for visse lægemidler til genterapi, som er forbundet med en potentiel risiko for replikationskompetente infektiøse agenser.

Aspekterne ved langsigtet kontrol med udviklingen af sene komplikationer tages også i betragtning og behandles i givet fald i ansøgningen.

Ansøgeren skal i givet fald indsende en detaljeret risikostyringsplan, som omfatter kliniske data og laboratoriedata om patienten, epidemiologiske data, som viser sig, og i givet fald arkivdata om vævsprøver fra donoren og modtageren. Der er behov for et sådant system for at sikre, at lægemidlet kan spores, og for at få en hurtig reaktion på mistænkelige mønstre for uønskede hændelser.

Ved xenotransplantation forstås i dette bilag enhver proces, der omfatter transplantation, implantation eller infusion i et menneske af enten levende væv eller organer udtaget af dyr eller humane legemsvæsker, celler, væv eller organer, som har været i ex vivo-kontakt med levende animalske celler, væv eller organer.

Der gives i denne forbindelse detaljerede oplysninger om følgende forhold efter specifikke retningslinjer:

Nærværende direktiv	65/65/EØF	75/318/EØF	75/319/EØF	89/342/EØF	89/343/EØF	89/381/EØF	92/25/EØF	92/26/EØF	92/27/EØF	92/28/EØF	92/73/EØF
art. 1, nr. 1 til 3	art. 1, nr. 1 til 3
art. 1, nr. 4			bilag	art. 1, stk. 1 og 2
art. 1, nr. 5											art. 1
art. 1, nr. 6 til 9					art. 1, stk. 1 og 2
art. 1, nr. 10						art. 1, stk. 1
art. 1, nr. 11 til 16			art. 29b, 1. afs.
art. 1, nr. 17 til 18							art. 1, stk. 2
art. 1, nr. 19								art. 1, stk. 2, 2. sætning
art. 1, nr. 20 til 26									art. 1, stk. 2
art. 1, nr. 27			art. 8, 1. afs.
art. 1, nr. 28			art. 10, stk. 1
art. 2	art. 2, stk. 1
art. 3, nr. 1 og 2	art. 1, nr. 4 og 5 art. 2, stk. 3, 1. led
art. 3, nr. 3 og 4	art. 2, stk. 3, 2. og 3. led
art. 3, nr. 5					art. 1, stk. 1
art. 3, nr. 6						art. 1, stk. 2
art. 4, stk. 1					art. 1, stk. 3
art. 4, stk. 2						art. 1, stk. 3
art. 4, stk. 3	art. 3, 2. afs.
art. 4, stk. 4	art. 6
art. 5	art. 2, stk. 4
art. 6, stk. 1	art. 3, 1. afs.
art. 6, stk. 2					art. 2, 1. sætning
art. 7					art. 2, 2. sætning
art. 8, stk. 1, og 2	art. 4, 1. og 2. afs.
art. 8, stk. 3, a) til e)	art. 4, 3. afs., nr. 1 til 5	art. 1, 1. afs.
art. 8, stk. 3, f) til i)	art. 4, 3. afs., nr. 6 til 8.1
art. 8, stk. 3, j) til l)	art. 4, 3. afs., nr. 9 til 11
art. 9					art. 3
art. 10, stk. 1	art. 4, 3. afs., nr. 8.2
art. 10, stk. 2		art. 1, 2. afs.
art. 11, nr. 1 til 5.3	art. 4a, nr. 1 til 5.3
art. 11, nr. 5.4	art. 4a, nr. 5.4			art. 3
art. 11, nr. 5.5 til 6.4	art. 4a, nr. 5.5 til 6.4
art. 11, nr. 6.5	art. 4a, nr. 6.6
art. 11, nr. 7	art. 4a, nr. 6.5
art. 11, nr. 8 og 9					art. 4
art. 12, stk. 1			art. 1
art. 12, stk. 2 og 3			art. 2
art. 13											art. 6, stk. 1 og 2
art. 14, stk. 1 og 2											art. 7, stk. 1 og 4
art. 14, stk. 3											art. 4, 2. afs.
art. 15											art. 8
art. 16											art. 9
art. 17	art. 7
art. 18	art. 7a
art. 19			art. 4
art. 20			art. 5
art. 21	art. 4b
art. 22	art. 10, stk. 2
art. 23	art. 9a
art. 24	art. 10, stk. 1
art. 25	art. 9
art. 26	art. 5
art. 27			art. 8
art. 28, stk. 1			art. 9, stk. 3
art. 28, stk. 2			art. 9, stk. 1
art. 28, stk. 3			art. 9, stk. 2
art. 28, stk. 4			art. 9, stk. 4
art. 29			art. 10
art. 30			art. 11
art. 31			art. 12
art. 32			art. 13
art. 33			art. 14, stk. 1
art. 34			art. 14, stk. 2 til 4
art. 35			art. 15
art. 36			art. 15a
art. 37			art. 15b
art. 38			art. 15c
art. 39			art. 14, stk. 5
art. 40			art. 16
art. 41			art. 17
art. 42			art. 18
art. 43			art. 20, stk. 1
art. 44			art. 20, stk. 2
art. 45			art. 20, stk. 3
art. 46			art. 19
art. 47			art. 19a
art. 48			art. 21
art. 49			art. 23
art. 50			art. 24
art. 51, stk. 1 og 2			art. 22, stk. 1
art. 51, stk. 3			art. 22, stk. 2
art. 52			art. 25
art. 53											art. 3
art. 54									art. 2, stk. 1
art. 55									art. 3
art. 56									art. 4, stk. 1
art. 57									art. 5, stk. 2
art. 58									art. 6
art. 59									art. 7, stk. 1 og 2
art. 60									art. 5, stk. 1, og art. 9
art. 61									art. 10, stk. 1 til 4
art. 62									art. 2, stk. 2, og art. 7, stk. 3
art. 63, stk. 1									art. 4, stk. 2
art. 63, stk. 2									art. 8
art. 63, stk. 3									art. 10, stk. 5
art. 64									art. 11, stk. 1
art. 65									art. 12
art. 66					art. 5
art. 67					art. 6, stk. 1
art. 68											art. 2, stk. 2
art. 69											art. 7, stk. 2 og 3
art. 70								art. 2
art. 71								art. 3
art. 72								art. 4
art. 73								art. 5, stk. 1
art. 74								art. 5, stk. 2
art. 75								art. 6, stk. 2
art. 76							art. 2
art. 77							art. 3
art. 78							art. 4, stk. 1
art. 79							art. 5
art. 80							art. 6
art. 81							art. 7
art. 82							art. 8
art. 83							art. 9
art. 84							art. 10
art. 85											art. 9
art. 86										art. 1, stk. 3 og 4
art. 87										art. 2
art. 88										art. 3, stk. 1 til 6
art. 89										art. 4
art. 90										art. 5
art. 91										art. 6
art. 92										art. 7
art. 93										art. 8
art. 94										art. 9
art. 95										art. 10
art. 96										art. 11
art. 97, stk. 1 til 4										art. 12, stk. 1 og 2
art. 97, stk. 5										art. 12, stk. 4
art. 98										art. 13
art. 99										art. 14
art. 100											art. 6, stk. 3
art. 101			art. 29e
art. 102			art. 29a
art. 103			art. 29c
art. 104			art. 29d
art. 105			art. 29f
art. 106, stk. 1			art. 29g
art. 106, stk. 2			art. 29b, 2. afs.
art. 107			art. 29h
art. 108			art. 29i
art. 109						art. 3, nr. 1, 2 og 3
art. 110						art. 3, nr. 4
art. 111, stk. 1			art. 26, 1. og 2. afs.
art. 111, stk. 2				art. 4, stk. 1
art. 111, stk. 3			art. 26, 3. afs.
art. 112	art. 8		art. 27
art. 113				art. 4, stk. 2		art. 4, stk. 2
art. 114, stk. 1				art. 4, stk. 3
art. 114, stk. 2						art. 4, stk. 3
art. 115						art. 4, stk. 1
art. 116	art. 11
art. 117			art. 28
art. 118			art. 29
art. 119											art. 4, 1. afs.
art. 120		art. 2a, 1. afs.
art. 121		art. 2b	art. 37a
art. 122			art. 30
art. 123			art. 33
art. 124											art. 5
art. 125	art. 12		art. 31				art. 4, stk. 2		art. 11, stk. 2	art. 12, stk. 3
art. 126, 1. afs.	art. 21
art. 126, 2. afs.			art. 32
art. 127			art. 28a
art. 128	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—
art. 129	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—
art. 130	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—
Bilag I		Bilag
Bilag II	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—
Bilag III	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—

( 2 ) Europa-Parlamentets udtalelse af 3. juli 2001 (endnu ikke offentliggjort i EFT) og Rådets afgørelse af 27. september 2001.

( 3 ) EFT 22 af 9.2.1965, s. 369/65. Senest ændret ved direktiv 93/39/EØF (EFT L 214 af 24.8.1993, s. 22).

( 4 ) EFT L 147 af 9.6.1975, s. 1. Direktivet er senest ændret ved Kommissionens direktiv 1999/83/EF (EFT L 243 af 15.9.1999, s. 9).

( 5 ) EFT L 147 af 9.6.1975, s. 13. Direktivet er senest ændret ved Kommissionens direktiv 2000/38/EF (EFT L 139 af 10.6.2000, s. 28).

( 14 ) EFT L 214 af 24.8.1993, s. 1. Forordningen er ændret ved Kommissionens forordning (EF) nr. 649/98 (EFT L 88 af 24.3.1998, s. 7).

( 15 ) EFT L 265 af 5.10.1984, s. 1. Direktivet er ophævet med virkning fra 13.5.2000 ved direktiv 97/43/Euratom (EFT L 180 af 9.7.1997, s. 22).

( 16 ) EFT L 246 af 17.9.1980, s. 1. Direktivet er senest ændret ved direktiv 84/467/EØF (EFT L 265 af 5.10.1984, s. 4), ophævet med virkning fra 13.5.2000 ved direktiv 96/29/EF (EFT L 314 af 4.12.1996, s. 20).

( 17 ) EFT L 250 af 19.9.1984, s. 17. Direktivet er ændret ved direktiv 97/55/EF (EFT L 290 af 23.10.1997, s. 18).

( 18 ) EFT L 298 af 17.10.1989, s. 23. Direktivet er ændret ved direktiv 97/36/EF (EFT L 202 af 30.7.1997, s. 60).

( 23 ) EUT L 136 af 30.4.2004, s. 1. Ændret ved forordning (EF) nr. 1901/2006 (EUT L 378 af 27.12.2006, s. 1).

( 25 ) EFT L 210 af 7.8.1985, s. 29. Senest ændret ved Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 1999/34/EF (EFT L 141 af 4.6.1999, s. 20).

( 33 ) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.

INDHOLDSFORTEGNELSE
	Indledning og generelle principper
	Del I: Krav til standardansøgninger om markedsføringstilladelse
	1.
	1.1.
	1.2.
	1.3.
	1.3.1.
	1.3.2.
	1.3.3.
	1.3.4.
	1.4.
	1.5.
	1.6.
	2.
	2.1.
	2.2.
	2.3.
	2.4.
	2.5.
	2.6.
	2.7.
	3.
	3.1.
	3.2.
	3.2.1.
	3.2.1.1.
	3.2.1.2.
	3.2.1.3.
	3.2.1.4.
	3.2.1.5.
	3.2.1.6.
	3.2.1.7.
	3.2.2.
	3.2.2.1.
	3.2.2.2.
	3.2.2.3.
	3.2.2.4.
	3.2.2.5.
	3.2.2.6.
	3.2.2.7.
	3.2.2.8.
	4.
	4.1.
	4.2.
	4.2.1.
	4.2.2.
	4.2.3.
	5.
	5.1.
	5.2.
	5.2.1.
	5.2.2.
	5.2.3.
	5.2.4.
	5.2.5.
	5.2.5.1.
	5.2.5.2.
	5.2.6.
	5.2.7.
	Del II: Særlige ansøgninger om markedsføringstilladelse og krav i forbindelse hermed
	1.
	2.
	3.
	4.
	5.
	6.
	7.
	Del III: Særlige lægemidler
	1.
	1.1.
	1.2.
	2.
	2.1.
	2.2.
	3.
	4.
	5.
	Del IV: Lægemidler til avanceret terapi
	1.
	1.1.
	1.2.
	2.
	3.
	3.1.
	3.2.
	3.2.1.
	3.2.2.
	4.

Direktiv	Gennemførelsesfrist
Direktiv 65/65/EØF	31. december 1966
Direktiv 66/454/EØF	—
Direktiv 75/318/EØF	21. november 1976
Direktiv 75/319/EØF	21. november 1976
Direktiv 78/420/EØF	—
Direktiv 83/570/EØF	31. oktober 1985
Direktiv 87/19/EØF	1. juli 1987
Direktiv 87/21/EØF	1. juli 1987 1. januar 1992 (1)
Direktiv 89/341/EØF	1. januar 1992
Direktiv 89/342/EØF	1. januar 1992
Direktiv 89/343/EØF	1. januar 1992
Direktiv 89/381/EØF	1. januar 1992
Direktiv 91/507/EØF	1. januar 1992 (2) 1. januar 1995 (3)
Direktiv 92/25/EØF	1. januar 1993
Direktiv 92/26/EØF	1. januar 1993
Direktiv 92/27/EØF	1. januar 1993
Direktiv 92/28/EØF	1. januar 1993
Direktiv 92/73/EØF	31. december 1993
Direktiv 93/39/EØF	1. januar 1994 (4) 1. Januar 1998 (5)
Direktiv 1999/82/EF	1. januar 2000
Direktiv 1999/83/EF	1. marts 2000
Direktiv 2000/38/EF	5. december 2001
(1) Gennemførelsesfristen gælder for Grækenland, Spanien og Portugal. (2) Undtaget afdeling A, nr. 3.3. i bilagets del 2. (3) Gennemførelsesfristen gælder for afdeling A, nr. 3.3. i bilagets del 2. (4) Undtaget hvad angår artikel 1, nr. 6. (5) Gennemførelsesfristen gælder for artikel 1, nr. 7.

		Tidende
		No	page	date
►M1	Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2002/98/EF af 27. januar 2003	L 33	30	8.2.2003
►M2	Kommissionens direktiv 2003/63/EF EØS-relevant tekst af 25. juni 2003	L 159	46	27.6.2003
►M3	Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2004/24/EF af 31. marts 2004	L 136	85	30.4.2004
►M4	Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2004/27/EF af 31. marts 2004	L 136	34	30.4.2004
►M5	Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1901/2006 af 12. december 2006	L 378	1	27.12.2006
►M6	Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1394/2007 af 13. november 2007	L 324	121	10.12.2007
►M7	Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2008/29/EF af 11. marts 2008	L 81	51	20.3.2008